Menindaklanjuti kisah sukses di subbab 4.2, saya mencobakan teknik yang sama untuk hasil simulasi dinamika molekul MMP9 dengan asam kafeat sebagai ligannya (subbab 3.3). Langkah pertama adalah membuat folder baru “analisis” di folder “D:\tmp_PD2021_mmp9\cac_15ns” dan mengatur supaya folder “D:\tmp_PD2021_mmp9\cac_15ns\analisis”
dijadikan working directory. Berkas-berkas berformat sim luaran dari simulasi dinamika molekul pada subbab 3.3 dikopikan ke working directory, mulai dari 4h3x-cac00000.sim hingga 4h3x-cac01500.sim, serta 4h3x-cac_water.sce. Berkas md_convert_4h3x-10b.mcr dikopikan dari folder ‘D:\tmp_PD2021_mmp9\10b_15ns\analisis” dan dinamai ulang menjadi md_convert_4h3x-cac.mcr (Boks 10 pada Lampiran).
Cukup dilakukan satu perubahan kecil pada baris ke-1, yaitu “10b”
diganti menjadi “cac”. Berkas macro md_convert_4h3x-cac.mcr kemudian dijalankan menggunakan GUI YASARA-Structure dengan cara seperti disampaikan pada subbab sebelumnya.
Hasil dari menjalankan paragraf di atas, serupa dengan subbab 4.2, adalah sejumlah 151 berkas pdb, dimulai dari 4h3x-cac00000.pdb hingga 4h3x-cac00150.pdb. Berkas-berkas sim dan 4h3x-10b_water.sce dihapuskan dari folder “D:\tmp_PD2021_mmp9\cac_15ns\analisis”
untuk menghemat ruang penyimpanan. Keseluruhan berkas pdb kompleks protein-ligan ini dikompresi menjadi berkas 4h3x-cac.zip dan diunggah ke repositori https://github.com/enade-istyastono/secangkirkopi.
Setelah berkas-berkas pdb sudah siap, maka langkah selanjutnya mengulang subbab 4.2. di jendela Debian yang baru, dengan menjalankan perintah-perintah berikut:
Baris Perintah
1 mkdir cac.md2plif 2 cd cac.md2plif/
3 ls
/mnt/d/tmp_PD2021_mmp9/cac_15ns/analisis/*.pdb | sed "s/\// /g" | awk '{print $6}' | sed
"s/.pdb//g" > pdb.lst
4 grep -Ev bind ~/4h3x/plantsconfig >
template.plantsconfig
5 grep -Ev residue ~/4h3x/config.hippos >
config.hippos
6 echo "residue_number 121 143" >> config.hippos 7 echo "residue_name HIS226 TYR248" >>
config.hippos
8 for i in $(cat pdb.lst)
> Do
> mkdir $i
> cd $i
> cp
/mnt/d/tmp_PD2021_mmp9/cac_15ns/analisis/$i.pdb .
> ~/programs/SPORES_64bit --mode splitpdb $i.pdb
> cp protein.mol2 tmp.mol2
> ~/programs/SPORES_64bit --mode complete tmp.mol2 protein.mol2
> rm tmp.mol2
Baris Perintah
> ~/programs/SPORES_64bit --mode complete ligand_UNL1_0.mol2 ligand.mol2
> ~/programs/PLANTS1.2_64bit --mode bind ligand.mol2 5 protein.mol2
> cat ../template.plantsconfig bindingsite.def >
plantsconfig
> ~/programs/PLANTS1.2_64bit --mode rescore plantsconfig
> cp ../config.hippos .
> conda activate hippos
> hippos config.hippos
> conda deactivate
> rm $i.pdb *.mol2 bindingsite.def plantsconfig
> cd ..
> done
9 for i in $(cat pdb.lst)
> do
> cat $i/plif_nobb.txt
> done > all.nobb.plif.txt
10 awk '{ print $3 }' all.nobb.plif.txt | awk '{
gsub(/m*/, ","); print "tmp"$0"tmp"}' | sed
"s/tmp,//g" | sed "s/,tmp//g" >
all.nobb.plif.csv 11 cp all.nobb.plif.csv
/mnt/d/tmp_PD2021_mmp9/cac_15ns/analisis/
Sampai di sini sudah cukup sumber data hasil analisis untuk dipresentasikan dalam bentuk yang lebih human readable.
Berkas all.nobb.plif.csv sudah dikopikan ke direktori kerja
“D:\tmp_PD2021_mmp9\cac_15ns\analisis” dan siap dianalisis dan diolah menggunakan Microsoft Excel. Olahan berupa tabel menggunakan Microsoft Excel ditampilkan sebagai gambar pada Gambar 4.6.
Gambar 4.6 memiliki kemiripan profil dengan Gambar 4.5. Hal ini semakin menegaskan indikasi bahwa sandwich aromatic interaction dengan His226 dan Tyr248 memegang peranan penting dalam aktivitas CC27 dan asam kafeat sebagai inhibitor MMP9. Hal khusus yang menarik pada Gambar 4.6 adalah hasil analisis pada snapshot di ns ke-9,6. Semua interaksi bitstring menunjukkan nilai “0”, yang artinya tidak ada interaksi. Jika saya berhenti di ns ke-9,6 ini, maka saya akan mempertanyakan indikasi tentang sandwich aromatic interaction ini.
Namun ternyata profil sandwich aromatic interaction dengan His226 dan Tyr248 hadir lagi dan bertahan sampai ns ke-15. Film animasi hasil simulasi dinamika molekul ini mmp9-cac.mp4, yang diproses seperti disampaikan pada subbab 4.2, diunggah ke repositori https://github.com/enade-istyastono/secangkirkopi.
Gambar 4.6. Olahan data interaksi bitstring asam kafeat dengan MMP9 hasil analisis berbantuan PyPLIF HIPPOS
Saya menemukan satu hal yang menarik saat mengamati film animasi baik mmp9-cc27.mp4 dan mmp9-cac.mp4 yaitu peran Glu227.
Pada simulasi dinamika molekul MMP9 dengan CC27 nampak bahwa Glu227 tidak membentuk ikatan ion-metal dengan Zn karena tertutup oleh CC27, namun Glu227 tetap menjaga jarak pada jarak yang jamak ditemukan pada ikatan ionik dengan Zn. Di lain pihak, Glu227 konsisten membentuk ikatan metal-ion pada simulasi dinamika molekul MMP9 dengan asam kafeat. Gugus asam karboksilat pada asam kafeat berperilaku seperti Glu227 di MMP9-CC27, yaitu tetap menjaga jarak pada jarak yang jamak ditemukan pada ikatan ionik dengan Zn. Diduga sandwich aromatic interaction dengan His226 dan Tyr248 lebih dominan sehingga gugus aromatik asam kafeat sedikit lebih tertarik
Tyr248 dan menjauhi Zn. Hal ini memberi ruang pada Glu227 untuk mendekat pada Zn. Patut dicatat Glu227 tidak dikondisikan dengan restraint sementara triad histidine dan ligan dikondisikan dengan restraint saat simulasi dinamika molekul (lihat Bab 3).
Rangkuman Bab 4
PyPLIF HIPPOS yang dirilis setahun yang lalu, tepatnya pada bulan Agustus 2020 membuka peluang dilakukan analisis interaksi protein-ligan pada hasil simulasi dinamika molekul. Pada Bab 4 ini, hasil simulasi dinamika molekul yang dipaparkan pada Bab 3 dianalis dengan skrip shell berkekuatan PyPLIF HIPPOS,30 SPORES66 dan PLANTS.35 Analisis ini mampu mengidentifikasi sandwich aromatic interaction dengan His226 dan Tyr248 sebagai pemegang peranan penting dalam aktivitas CC27 dan asam kafeat sebagai inhibitor MMP9.
Pada simulasi dinamika molekul MMP9 dengan asam kafeat nampak bahwa sandwich aromatic interaction ini dominan dan berperan penting dalam pergerakan atau perubahan pose ligan dalam kantung ikatan selama simulasi dinamika molekul.
67
BAB 5
Potensi Asam Kafeat
dalam Penatalaksanaan Diabetes
aya melanjutkan Bab 5 ini setelah lebih dari setengah bulan menyelesaikan Bab 4. Salah satu alasannya adalah sekitar setengah bulan yang lalu, tepatnya pada tanggal 10 Agustus 2021 saya memperoleh surel keputusan editor pada hasil penelitian simulasi dinamika molekul dengan protein dipeptidil peptidase IV (DPP4) dan ligan ABT-341 dari PDB (2I78.pdb) dengan metode serupa dengan yang dipaparkan di Bab 3. Keputusan dari pengelola Jurnal Farmasi Galenika, yang merupakan sebuah jurnal nasional dengan akreditasi SINTA S3 ini adalah bahwa artikel tersebut diterima untuk diterbitkan.
Hal ini membuat saya berpikir ulang mengenai bagaimana Bab 5 ini akan saya tuliskan.
Pada mulanya saya berencana menutup buku ini dengan menuliskan cukup detail rencana-rencana yang akan dilakukan oleh grup riset saya dengan hasil penelitian bertargetkan MMP9 yang sudah dipaparkan di Bab 3 dan Bab 4 buku ini. Intinya adalah memanfaatkan hasil-hasil simulasi dinamika molekul yang dipaparkan tersebut untuk mengembangkan protokol PVBS dengan kemampuan prediksi yang dapat dihandalkan. Protokol tersebut kemudian akan digunakan untuk menemukan senyawa bahan alam sebagai inhibitor MMP9 dan berpotensi dikembangkan sebagai obat penyembuh luka pada penderita diabetes. Rencana menulis cukup detail hal tersebut saya tangguhkan dan akan saya paparkan pada buku selanjutnya setelah penelitian itu sudah dilakukan. Studi literatur yang kemudian dieksplorasi di buku ini
S
sudah berhasil “menemukan” asam kafeat, bahkan sebelum protokol PVBS dikembangkan. Asam kafeat juga merupakan inhibitor poten DPP4,67,68 target valid untuk obat-obat terapi DMT2, seperti Vildagliptin, Sitagliptin, Linagliptin, Saxagliptin, Gemigliptin, and Teneligliptin.69
Eksplorasi kadar asam kafeat pada secangkir kopi menjadi urgen.
Standardisasi ekstrak kopi, baik biji kopi maupun ampas kopi terkait kadar asam kafeat di dalamnya juga menjadi prioritas. Dual aktivitas asam kafeat sebagai inhibitor DPP4 dan MMP9 membuka peluang biji kopi dan ampas kopi untuk memegang peran penting dalam tata laksana diabetes, baik buat terapi diabetes maupun penyembuhan luka diabetes.
Bahkan jika mungkin, saya berpikir perlu untuk dilakukan investigasi peran asam kafeat untuk pencegahan DMT2.41 Pertanyaan berikut mungkin akan sangat baik bila ada jawabnya: Bagaimanakah konsumsi kopi yang tepat untuk mengurangi risiko berkembangnya DMT2? Saat ini pola konsumsi kopi saya adalah secangkir kopi robusta tubruk di pagi hari dan kadang-kadang tambah satu cangkir lagi siang hari.
Semoga pola ini bukan pola yang keliru.
Rangkuman Bab 5
Asam kafeat pada kopi maupun ampas kopi berpeluang untuk dilibatkan pada tata laksana diabetes. Hal ini terkait aktivitasnya sebagai inhibitor DPP4 dan MMP9. Pengembangan ekstrak kopi maupun ekstrak ampas kopi yang distandardisasi dengan kadar asam kafeat perlu segera dilakukan.
69
Referensi
1. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Rang and Dale’s Pharmacology - 7th Ed.; 2012.
2. Istyastono EP, de Graaf C, de Esch IJP, Leurs R. Molecular determinants of selective agonist and antagonist binding to the histamine H4 receptor. Curr Top Med Chem. 2011; 11(6):
661-679.
3. Hariono M, Yuliani SH, Istyastono EP, Riswanto FDO, Adhipandito CF. Matrix metalloproteinase 9 (MMP9) in wound healing of diabetic foot ulcer: Molecular target and structure-based drug design. Wound Med. 2018; 22(September 2018): 1-13.
4. Cramp S, Dyke HJ, Higgs C, et al. Identification and hit-to-lead exploration of a novel series of histamine H4 receptor inverse agonists. Bioorg Med Chem Lett. 2010; 20(8): 2516-2519. http:
//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20299215
5. Istyastono EP, Kooistra AJ, Vischer H, et al. Structure-Based Virtual Screening for Fragment-Like Ligands of the G Protein-Coupled Histamine H4 Receptor. Med Chem Commun. 2015;
6(6): 1003-1017.
6. Luo M, Wang X, Roth B, Golbraikh A, Tropsha A. Application of Quantitative Structure–Activity Relationship Models of 5-HT1A Receptor Binding to Virtual Screening Identifies Novel and Potent 5-HT1A Ligands. J Chem Inf Model. 2014; 54(2):
634–647.
7. Xiang Y, Hou Z, Zhang Z. Pharmacophore and QSAR studies to design novel histone deacetylase 2 inhibitors. Chem Biol Drug Des. 2012; 79(5): 760-770.
8. Burley SK, Bhikadiya C, Bi C, et al. RCSB Protein Data Bank:
Powerful new tools for exploring 3D structures of biological macromolecules for basic and applied research and education in fundamental biology, biomedicine, biotechnology, bioengineering and energy sciences. Nucleic Acids Res. 2021; 49(1): D437-D451 9. Salon JA, Lodowski DT, Palczewski K. The Significance of G Protein-Coupled Receptor. Pharmacol Rev. 2011; 63(4): 901-937.
10. Kooistra AJ, Mordalski S, Pándy-Szekeres G, et al. GPCRdb in 2021: Integrating GPCR sequence, structure and function. Nucleic Acids Res. 2021; 49(D1): D335-D343.
11. Istyastono EP, Nijmeijer S, Lim HD, et al. Molecular Determinants of Ligand Binding Modes in the Histamine H4 Receptor: Linking Ligand-Based Three-Dimensional Quantitative Structure−Activity Relationship (3D-QSAR) Models to in Silico Guided Receptor Mutagenesis Studies. J Med Chem. 2011;
54(23): 8136-8147.
12. Hollingsworth SA, Dror RO. Molecular Dynamics Simulation for All. Neuron. 2018; 99(6): 1129-1143.
13. Liu K, Watanabe E, Kokubo H. Exploring the stability of ligand binding modes to proteins by molecular dynamics simulations. J Comput Aided Mol Des. 2017; 31(2): 201-211.
14. Mysinger MM, Carchia M, Irwin JJ, Shoichet BK. Directory of Useful Decoys, Enhanced (DUD-E): Better Ligands and Decoys for Better Benchmarking. J Med Chem. 2012; 55(14): 6582-6594.
15. Verheij MHP, de Graaf C, de Kloe GE, et al. Fragment library screening reveals remarkable similarities between the G protein-coupled receptor histamine H4 and the ion channel serotonin 5-HT3A. Bioorg Med Chem Lett. 2011; 21(18): 5460-5464
16. Bento AP, Gaulton A, Hersey A, et al. The ChEMBL bioactivity database: An update. Nucl Acids Res. 2014; 42(D1): 1083-1090.
17. Irwin JJ, Shoichet BK. ZINC - A free database of commercially available compounds for virtual screening. J Chem Inf Model.
2005; 45(1): 177-182.
18. Irwin JJ, Sterling T, Mysinger MM, Bolstad ES, Coleman RG.
ZINC: A Free Tool to Discover Chemistry for Biology. J Chem Inf Model. 2012; 52(7): 1757–1768.
19. Riswanto FDO, Hariono M, Yuliani SH, Istyastono EP.
Computer-aided design of chalcone derivatives as lead compounds targeting acetylcholinesterase. Indones J Pharm. 2017; 28(2):
100-111.
20. Prasasty VD, Istyastono EP. Structure-based design and molecular dynamics simulations of pentapeptide AEYTR as a potential acetylcholinesterase inhibitor. Indones J Chem. 2020;
20(4): 953-959.
21. Istyastono EP, Prasasty VD. Computer-Aided Discovery of Pentapeptide AEYTR as a Potent Acetylcholinesterase Inhibitor.
Indones J Chem. 2021; 21(1): 243-350.
22. Foti MC. Use and Abuse of the DPPH• Radical. J Agric Food Chem. 2015; 63(40): 8765-8776.
23. Riswanto FDO, Hariono M, Susanto GN, Budiasmoro IYK, Istyastono EP. Water Quality Assessment of Gajah Wong River Based on Inhibition of Acetylcholinesterase Activity. J People Environ. 2018; 24(2): 89.
24. Riswanto FDO, Rawa MSA, Murugaiyah V, et al. Anti-cholinesterase Activity of Chalcone Derivatives: Synthesis, In Vitro Assay and Molecular Docking Study. Med Chem. 2021;
17(5): 442-452.
25. Sterling T, Irwin JJ. ZINC 15 - Ligand Discovery for Everyone.
J Chem Inf Model. 2015; 55(11): 2324-2337.
26. Prasasty V, Radifar M, Istyastono E. Natural Peptides in Drug Discovery Targeting Acetylcholinesterase. Molecules. 2018;
23(9): 2344.
27. Prasasty VD, Istyastono EP. Data of small peptides in SMILES and three-dimensional formats for virtual screening campaigns.
Data Brief. 2019; 27(2019): 104607.
28. Radifar M, Yuniarti N, Istyastono EP. PyPLIF: Python-based Protein-Ligand Interaction Fingerprinting. Bioinformation.
2013; 9(6): 325-328.
29. Marcou G, Rognan D. Optimizing fragment and scaffold docking by use of molecular interaction fingerprints. J Chem Inf Model.
2007; 47(1): 195-207.
30. Istyastono EP, Radifar M, Yuniarti N, Prasasty VD, Mungkasi S.
PyPLIF HIPPOS: A Molecular Interaction Fingerprinting Tool for Docking Results of AutoDock Vina and PLANTS. J Chem Inf Model. 2020; 60(8): 3697-3702.
31. Istyastono EP, Yuniarti N, Prasasty VD, Mungkasi S. PyPLIF HIPPOS-Assisted Prediction of Molecular Determinants of Ligand Binding to Receptors. Molecules. 2021; 26(2542): 1-12.
32. Arief I, Pranowo HD, Mudasir M, Wijaya K. QSAR-Based Design of The More Potent Betulinic Acid Derivatives as HIV Maturation Inhibitor. Chiang Mai Univ J Nat Sci. 2021; 20(1): 1-11.
33. Lim HD, Istyastono EP, van de Stolpe A, et al. Clobenpropit analogs as dual activity ligands for the histamine H3 and H4 receptors: synthesis, pharmacological evaluation, and cross-target QSAR studies. Bioorg Med Chem. 2009; 17(11): 3987-3994.
34. Smits RA, Adami M, Istyastono EP, et al. Synthesis and QSAR of Quinazoline Sulfonamides As Highly Potent Human Histamine H4 Receptor Inverse Agonists. J Med Chem. 2010; 53(6).
35. Korb O, Stützle T, Exner TE. Empirical scoring functions for advanced protein-ligand docking with PLANTS. J Chem Inf Model. 2009; 49(1): 84-96.
36. Istyastono EP, Yuniarti N, Hariono M, Yuliani SH, Riswanto FDO. Binary quantitative structure-activity relationship analysis in retrospective structure based virtual screening campaigns targeting estrogen receptor alpha. Asian J Pharm Clin Res. 2017;
10(12): 206-211.
37. Cannon EO, Amini A, Bender A, et al. Support vector inductive logic programming outperforms the naive Bayes classifier and inductive logic programming for the classification of bioactive chemical compounds. J Comput Aided Mol Des. 2007; 21(5):
269-280.
38. Krieger E, Vriend G. New ways to boost molecular dynamics simulations. J Comput Chem. 2015; 36(13): 996-1007.
39. Wei F, Tanokura M. Organic Compounds in Green Coffee Beans.
Elsevier Inc.; 2015.
40. Petracco M. Our everyday cup of coffee: The chemistry behind its magic. J Chem Educ. 2005; 82(8): 1161-1167.
41. Carlström M, Larsson SC. Coffee consumption and reduced risk of developing type 2 diabetes: A systematic review with meta-analysis. Nutr Rev. 2018; 76(6): 395-417.
42. Nardini M, Cirillo E, Natella F, Scaccini C. Absorption of phenolic acids in humans after coffee consumption. J Agric Food Chem. 2002; 50(20): 5735-5741.
43. Thompson PB. The agricultural ethics of biofuels: The food vs.
fuel debate. Agriculture. 2012; 2(4): 339-358.
44. Gani MR, Istyastono EP. Determination of caffeic acid concentration in ethanolic extract of spent coffee grounds. Indones J Chem. (accepted to be published; https://jurnal.ugm.ac.id/ijc/article/view/61462 diakses 9 September 2021).
45. Guariguata L, Whiting DR, Hambleton I, Beagley J, Linnenkamp U, Shaw JE. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035. Diabetes Res Clin Pr. 2014; 103(2):
137-149. doi:10.1016/j.diabres.2013.11.002
46. Zheng Y, Ley SH, Hu FB. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14(2): 88-98.
47. Harbuwono DS, Tahapary DL, Edi Tarigan TJ, Yunir E. New proposed cut-off of waist circumference for central obesity as risk factor for diabetes mellitus: Evidence from the Indonesian Basic National Health Survey. PLoS One. 2020; 15(11):
e0242417.
48. Park W-H, Kim S-H, Kim C-H. A new matrix metalloproteinase-9 inhibitor 3,4-dihydroxycinnamic acid (caffeic acid) from methanol extract of Euonymus alatus: Isolation and structure determination. Toxicology. 2005; 207(3): 383-390.
49. Jones JI, Nguyen TT, Peng Z, Chang M. Targeting MMP-9 in Diabetic Foot Ulcers. Pharmaceuticals. 2019; 12(2): 79.
50. Wicaksono RG, Hariono M, Istyastono EP. Molecular dynamics studies of full human matrix metalloproteinase 9 liganded with N-hydroxy-2-[(4-phenylphenyl)sulfonyl-propan-2-yloxyamino]acetamide. J Pharm Sci Community. 2020; 17(1):
1-7.
51. Istyastono EP. Studi Dinamika Molekul Stabilisasi Metaloproteinase Matriks 9 oleh Asam Kafeat. J Farm Galen (Galenika J Pharmacy). 2020; 6(2): 280-285.
52. Christensen J, Shastri VP. Matrix-metalloproteinase-9 is cleaved and activated by Cathepsin K. BMC Res Notes. 2015; 8(322): 1-8.
53. Mondal S, Adhikari N, Banerjee S, Amin SA, Jha T. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and its inhibitors in cancer: A minireview. Eur J Med Chem. 2020; 194: 112260.
54. Hariono M, Rollando R, Yoga I, et al. Bioguided fractionation of local plants against matrix metalloproteinase9 and its cytotoxicity against breast cancer cell models: In silico and in vitro study (part II). Molecules. 2021; 26(5): 1464.
55. Hariono M, Nuwarda RF, Yusuf M, et al. Arylamide as potential selective inhibitor for matrix metalloproteinase 9 (MMP9):
Design, synthesis, biological evaluation, and molecular modeling. J Chem Inf Model. 2020; 60(1): 349-359.
56. Antoni C, Vera L, Devel L, et al. Crystallization of bi-functional ligand protein complexes. J Struct Biol. 2013; 182(3): 246-254.
57. Lill MA, Danielson ML. Computer-aided drug design platform using PyMOL. J Comput Aided Mol Des. 2011; 25(1): 13-19.
58. Sargsyan K, Grauffel C, Lim C. How Molecular Size Impacts RMSD Applications in Molecular Dynamics Simulations. J Chem Theory Comput. 2017; 13(4): 1518-1524.
59. Neudert G, Klebe G. fconv: Format conversion, manipulation and feature computation of molecular data. Bioinformatics. 2011;
27(7): 1021-1022.
60. Korb O, Stützle T, Exner TE. An ant colony optimization approach to flexible protein–ligand docking. Proc IEEE Swarm Intell Symp. 2007; 1(2): 115-134.
61. Trott O, Olson AJ. AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem. 2010; 31(2):
455-461.
62. Morris GM, Huey R, Lindstrom W, et al. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. 2009; 30(16): 2785-2791.
63. Istyastono EP. Rancangan Obat Dan Penapisan Virtual Berbasis Struktur. Sanata Dharma University Press; 2018.
64. Krieger E, Koraimann G, Vriend G. Increasing the precision of comparative models with YASARA NOVA - A self-parameterizing force field. Proteins. 2002; 47(3): 393-402.
65. van Gunsteren WF, Bakowies D, Baron R, et al. Biomolecular modeling: Goals, problems, perspectives. Angew Chem Int Ed Engl. 2006; 45(25): 4064-4092.
66. ten Brink T, Exner TE. Influence of protonation, tautomeric, and stereoisomeric states on protein-ligand docking results. J Chem Inf Model. 2009; 49(6): 1535-1546.
67. Li N, Wang LJ, Jiang B, et al. Recent progress of the development of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Eur J Med Chem. 2018; 151(10 May 2018):
145-157.
68. Fan J, Johnson MH, Lila MA, Yousef G, De Mejia EG. Berry and citrus phenolic compounds inhibit dipeptidyl peptidase IV:
Implications in diabetes management. Evid Based Complement Altern Med. 2013; 2013(479505): 1-13.
69. Agrawal P, Gautam A, Pursnani N, Maheshwari PK. Teneligliptin, an economic and effective DPP-4 inhibitor for the management of type-2 diabetes mellitus: A comparative study. J Assoc Physicians India. 2018; 66(August): 67-69.
77
LAMPIRAN
Skrip-skrip Singkat dan Berkas-berkas Macro YASARA yang Dikembangkan
dan Digunakan di Buku Ini
(Catatan: Berkas-berkas skrip dan macro di buku ini dapat diakses juga secara daring di https://github.com/enade-istyastono/secangkirkopi)
Boks 1: Gambar3.2-3.pml