BAB II TINJAUAN PUSTAKA
C. Analisis Pedigree
Pembuatan silsilah keluarga sangat penting dalam genetika kedokteran. Dengan silsilah keluarga yang lengkap, apalagi terdapat kelainan yang terdeteksi dalam beberapa generasi dan dalam tiap generasi yang mempunyai jumlah anggota yang besar, maka dapat diungkap dengan lebih mudah cara pewarisan penyakit tertentu. Tetapi saat ini jumlah anak sangat kecil dan jarak pada penyakit genetik yang telah diketahui pewarisannya, maka cara pewarisan yang telah diketahui dapat digunakan sebagai patokan (16).
Simbol-simbol yang digunakan dalam membuat silsilah keluarga adalah sebagai berikut (15):
Perkawinan dan anak-anaknya
Hubungan ilegal
Perkawinan keluarga
Kembar dizigot
Kembar monozigot
Zigositas tak jelas
Jumlah anak
Subjek sakit
dikonsultasikan
heterozigot untuk gen autosom
heterozigot X linked lahir mati abortus 3 4 5 ? ? O
telah meninggal
Gambar 2.1 Simbol-simbol dalam pedigree Aberasi Kromosom
Aberasi kromosom artinya jumlah dan atau bentuk kromosom yang abnormal, kelainan ini dapat dilihat dengan mikroskop cahaya. Faktor-faktor yang mengindikasikan bahwa seseorang mempunyai aberasi kromosom yang familial adalah adanya riwayat infertilitas, keguguran berulang, melahirkan bayi mati dengan malformasi atau bayi lahir hidup dengan malformasi ganda yang tidak mengikuti pola pewarisan Mendel. Kelainan jumlah kromosom yang paling banyak dimasyarakat adalah Sindrom Down yang mempunyi kromosom 47 dengan kelebihan 1 kromosom 21. Sindrom Down trisomi 21 termasuk penyakit genetik tetapi biasanya tidak diwariskan, diduga kelainan ini akibat usia ibu yang tua sehingga kualitas sel telur menjadi kurang baik dan mengalami gangguan pembelahan. Pada amniosentesis risiko untuk jenis trisomi lainnya 1 %. Risiko rekurensi mempunyai bayi sindrom down meningkat. Bila terdapat sindrom Down yang dilahirkan oleh ibu muda maka harus dilakukan pemeriksaan kariotip anak. bila kariotip anak menunjukkan trisomi 21 translokasi maka kariotip orangtua (Ibu dan bapak) harus diperiksa karena sindrom Down translokasi sering akibat pewarisan oleh orang tuanya yang membawa translokasi seimbang. Kemungkinan translokasi seimbang pada orang tua penderita sindrom Down adalah translokasi normal yang pembawa translokasi seimbang antara kromosom 21 dab 21 maka risiko 100% mempunyai anak dengan sindrom Down.
Sebagian besar aberasi kromosom akibat mutasi spontan (sporadik). Dalam konseling genetika konselor harus sangat hati-hati terhadap kasus-kasuk sindrom Down, mengingat umumnya kasus-kasus ini bukan karena pewarisan dan rekurensinya sangat kecil. Konseling suportif bgi ibu-ibu muda dengan riwayat pernah melahirkan bayi sindrom Down harus benar-benar dipertimbangkan dan berdasarkan investigasi agar dapat mengambil keputusan hamil lagi.
Aberasi kromosom diwariskan paling banyak adalah translokasi seimbang (balanced/reciprocal translocation) dan inversi, kelainan struktur kromosom tidak seimbang (unbalanced structural abnormalities) umumnya translokasi seimbang (carrier balanced translocation) Oleh karena itu dalam kasus-kasus aberasi kromosom pada malformasi kongenital harus dilakukan pemeriksaan kromosom orang tuanya. Sangat sulit untuk menilai risiko reproduksi pada seseorang dengan translokasi seimbang, kromosom dapat hidup tergantung pada besar kecilnya segment yang tidak seimbang. Bila sepasang suami isteri melahirkan bayi lahir hidup dengan malformasi kongenital mempunyai risiko reproduksi yang lebih tinggi dibanding dengan keguguran dan infertilitas. Pada individu dengan translokasi resiprokal mempunyai predisposisi untuk mempunyai keturunan dengan 45 atau 47 kromosom, menunjukkan angka keguguran yang tinggi dan pada wanita carrier risiko mendapat keturunan dengan dengan kromosom tak seimbng 7-10% sedang pada laki-laki carrier risiko rendah.
Gangguan Gen Tunggal
Sesuai dengn hukum Mendel ada 3 pola penurunan yaitu secara autosomal dominan dan resesif (kelainannya pada autosom, bukan pada kromosom penenda
kelamin) dan pewarisan melalui kromosom X (kromosom kelamin penanda kelamin) atau yang melalui jalur ibu yang biasa disebut pewarisan X terangkai (X-linked).
Didalam satu haploid genom manusia (23 kromosom) didapatkan 30.000-50.000 gen dan didalamsatu kromosom didapatkan 2.000 gen. Satu kromosom besarnya lebih kurang 85 megabase (Mb), bila aberasi kromosom <4Mb (4 juta basa/bp) tidak dapat dilihat dibawah mikroskop cahaya. Oleh karena itu kelainan gen tunggal ini tidak dapat dilihat dengan mikroskop cahaya (pemeriksaan sitogenetika) karena gen sangat kecil sekali (10-15Kb). Utasi gen biasanya hanya beberapa basa saja bahkan bisa hanya satu basa.
a. Autosomal resesif
Bila pasangan suami isteri keduanya heterozigot pembawa gen abnorml, pasangan ini biasanya tidak menderita sakit tetapi aakan menimbulkan penyakit pada anaknya yang homozigot (keduanya autosomnya sebagai pembawa gen abnormal). Pada gangguan autosomal resesif keadaan homozigot (penderita) biasanya hanya terdapat pada satu keluarga dalam satu generasi. Laki-laki dan perempuan mempunyai kesempatan yang sama untuk menjadi penderita. Penyakit ini banyak berhubungan dengan perkawinan keluarga (consanguity).
Perkawinan keluarga (sanak, kadang) dekat biasanya disebut perkawinan kosanguin, perkawinan darah, atau inbreeding, dan perkawinan demikian mempunyai arti yang sangat penting dalam genetika kedokteran. Akibat buruk dari perkawinan keluarga adalah lebih mudah bertemunya sifat jelek resesif (terutama ressif autosom), sehingga akan manifes kelainannya (menampakkan
fenotip). Untuk penyakit resesif autosom, individu heterozigot tampak normal, sehingga calon mempelai tidak akan mengetahui bahwa ia sendiri atau pasangannya membawa gen jelek, sehingga mereka tidak bisa memilih pasangan bebas gen jelek tadi. Sebaliknya pada penyakit dominan, maka individu akan dipilih sebagai calon pasangan dalam perkawinan keluarga. Dengan demikian nasib penyandang penyakit dominan di mata keluarga dan orang lain dalam hal ini sebagai pasangan adalah sama. Keadaan demikian juga dialami oleh pria dengan penyakit resesif terangkai-X, karena pria hemizigot juga manifes penyakitnya.
Kelainan gen tunggal autosomal resesif yaitu penyakit darah thalassemia dan albinisme. Konselor menjelaskan risiko terjadinya penyakit pada keturunannya dapat diibaratkan dengan membalik 2 koin bergambar kepala dan ekor, kemungkinan yang terjadi koin-koin tersebut hanya satu kali dapat menampakkan 2 gambar yang sama kepala dan kepala atau ekor dan ekor (homozigot normal maupun homozigot sebagai pembawa gen), yang berarti risiko terjadinya homozigot penderita dan homozigot normal adalah 1 : 4. Kemungkinan menampakkan 2 gambar yang berbeda kepala dan ekor (heterozigot) dapat terjadi 2 kali berarti risiko terjadinya heterozigot 1 : 2.
Secara konvensional kemungkinan (probability) ditandai dengan fraksi proporsi 1, jadi kemungkinan 0 berarti hasilnya tidak akan pernah diteliti, sedangkan 1 berarti hasilnya akan selalu damati pada 1 dalam 4 kesempatan. Ketika mengkalkulasi risiko penurunan autosomal resesif prinsip dasar adalah menegakkan kemungkinan, bila ayah dan ibu carrier maka produk dari kemungkinan (risiko akan menderit sakit) dikalikan ¼ dan anak yang sehat ¾, dari
3 anak yang tampak sehat 2 adalah carrier maka kemungkinan menjadi carrier adalah 2/3.
b. Autosomal dominan
Karakteristik penurunan kelainan gen tunggal autosomal dominan adalah individu heterozigot akan menderita sakit, salah satu orangtuanya pasti menderita sakit, keturunan yang fenotipnya normal pasti tidak membawa mutasi gen. Penghitungan risiko pada aurosomal dominan sangat mudah, anak dari penderita mempunyai risiko ½ tanpa melihat jenis kelamin baik pada laiki-laki maupun perempuan.
c. X terangkai (X-linked)
Penyakit keturunan yang diwariskan lewat jalur ibu maka risiko pewarisan pada anak laiki-laki 50% dan risiko pembawa gen abnormal pada anak perempuan juga 50%. Penurunan secara X terangkai digolongkan dengan resesif dan dominan. Wanita penderita resesif tidak akan menderita sakit, sedang pada yang dominan wanita pembawa sifat jug dapat menderita sakit dibanding dengan wanita heterozigot. Contoh penyakit yang diwariskan secara X terangkai resesif adalah sindrom Fragile-X. Khusus pada fragile X, ada pendapat wanita pembawa sifat juga sebagai penderit dan laki-laki (non-transmitting males/NTM) yang tampak sehat ternyata sebagai pembawa gen abnormal.
Pewarisan Mitokondria/Sitoplasmik
DNA mitokondria berada pada sitoplasma semua sel. Penurunan secara mitondrial disebut juga matrilineal inheritance akan selalu dibawa lewat jalur ibu karena pada proses konsepsi hanya wanita yang akan membawa DNA
mitokondria. DNA mitokondria spermatozoa terletak pada ekornya yan gakan dilepas ketika terjadi konsepsi (penembusan spermatozoa ke zona pellusida). Pedigree pada penyakit mitokondrial sangat mirip dengan pedigree dari X-linked dominan karena wanita pembawa mutasi dari wanita akan diwariskan kepada semua keturunannya sehingga laki-laki dan wanita mempunyai kesempatan yang sama untuk menjadi penderita. Wanita penderita akan selalu mewariskan penyakit ini kepada anak-anaknya, tetapi laki-laki tidak akan menurunkan penyakit ini. Penderita laki-laki tidak akan mewariskan gen yang mutasi kepada keturunannya. Problem pada konseling dari penyakit ini bahwa ada individu yang membawa gen yang bermutasi tetapi asimtomatik. Rekurensi pada penyakit ini mitokondrial ini juga sulit di kontrol. Penyakit mitokondrial juga ada yang terjadi secara spontan atau sporadik, bukan karena transmisi dari garis ibu.
Kelainan Multifaktorial
Pewarisan multifaktorial atau poligenik yaitu menunjukkan suatu efek kombinasi antara jumlah banyak gen dan interaksi dengan lingkungan seperti pada kasus celah bibir yang diduga akibat mutasi gen karena pengaruh lingkungan (logam berat). Bayi baru lahir dengan kelainan pada saluran sistem saraf (neural tube defect) seperti spian bifida, encephalocele dan anencepaphaly, yang diakibatkan oleh kekurangan asam folat baik itu secara genetik ibu tidak dapat mengolah asam folat maupun akibat faktor lingkungan (makanannya kurang
mengandung asam folat). Risik pada kasus multifaktorial sulit ditentukan, lebih dekt hubungan keluarganya lebih tinggi risikonya.