Bidang Pengembangan Penelitian - Manfaat Penelitian

BAB I PENDAHULUAN

1.5. Manfaat Penelitian

1.5.2. Bidang Pengembangan Penelitian

Penelitian ini diharapkan menjadi bahan pertimbangan pada penelitian lanjutan mengenai prosedur dan panduan terapi pemberian regimen kemoterapi capecitabin.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Kanker Kolorektal

Kanker kolorektal merupakan neoplasma yang berasal dari permukaan luminal usus besar. Lokasi termasuk kolon desenden (40% hingga 42%), rektosigmoid dan rektum (30% hingga 33%), sekum dan kolon asenden (25%

hingga 30%), dan kolon transversal (10% hingga 13%) (Ferri, 2018).

Dari data yang dikeluarkan oleh International Agency for research on Cancer pada tahun 2019, berdasarkan GLOBOCAN 2018 terjadi peningkatan sebanyak 18,08 juta kasus baru kanker di dunia dengan 1,85 juta atau 10,2%

didiagnosis sebagai kanker kolorektal. Secara epidemiologis kejadian kanker kolorektal di dunia mencapai urutan ketiga, dimana jumlah pasien laki-laki sedikit lebih banyak daripada perempuan, dengan perbandingan insidensi 23,6 per 100.000 orang untuk laki-laki dan 16,3 per 100.000 orang untuk perempuan. (Globocan, 2018).

Di Indonesia, pada tahun 2006 karsinoma kolorektal menduduki urutan ketiga dengan jumlah kasus 1,8/100.000 penduduk. Di RSUP Haji Adam Malik pada tahun 2019 didapati prevalensi karsinoma kolorektal sebanyak 137 kasus, dengan insidensi kanker kolorektal paling banyak dijumpai pada jenis kelamin laki-laki yaitu 26 orang (63,4%), sedangkan pada perempuan yaitu 37 orang (36,6%), kelompok usia paling banyak dijumpai pada usia 30 - 39 tahun, 50 - 59 tahun, dan 60 - 69 tahun, dan hasil tumor marker yang paling banyak terdeteksi adalah Carcinoembryonic Antigen (CEA) sebanyak 39 kasus (95,1%) (pulungan, 2019).

2.2. Etiologi

Etiologi kanker kolorektal hingga saat ini masih belum diketahui, Penelitian saat ini menunjukkan bahwa faktor genetik memiliki korelasi terbesar untuk kanker kolorektal. Mutasi dari gen Adenomatous Polyposis Coli (APC) adalah penyebab familial adenomatosa poliposis (FAP), yang mempengaruhi individu membawa resiko hampir 100% mengembangkan kanker kolorektal pada usia 40 tahun. Walau demikian faktor resiko yang dapat meningkatkan resiko kanker kolorektal adalah (Siregar, 2013):

a. Diet tinggi lemak, rendah serat b. Usia lebih dari 50 tahun

c. Riwayat keluarga satu tingkat generasi dengan riwayat kanker kolorektal d. Familial polyposis coli, Gardner syndome dan turcot syndrome

e. Penyakit juvenile polyposis syndrome, Peutz-Jeghers syndrome dan Muir Syndrome

f. Adanya kanker kolorektal herediter nonpolyposis g. Inflamatory bowel disase

h. Kolitis ulseratif i. Crohn disease

2.3. Patofisologi

Terdapat 2 model perjalanan perkembangan kanker kolorektal yaitu Loss of heterozygocity (LOH) dan Replication Error (RER). Model LOH mencakup mutasi tumor gen supresor meliputi gen APC, Deleted in Colon Cancer (DCC) dan p53 serta aktifasi onkogen yaitu K-ras. Model ini contohmya adalah

perkembangan polip adenoma menjadi karsinoma. Sementara model RER karena adanya mutasi gen hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2. Model terakhir ini contohnya adalah perkembangan Hereditary Non-Polyposis Colorectal (HNPCC).

Pada bentuk sporadik, 80% berkembang lewat model LOH dan 20% berkembang lewat model RER.

1. LOH (Loss Of Heterozygocity)

Tumor yang berasal dari LOH terjadi pada kolon distal dan berprognosis lebih buruk. Kanker kolon dan rectum terutama (95%) adenokarsinoma (muncul dari lapisan epitel usus) dimulai sebagai polip jinak tetapi dapat menjadi ganas dan menyusup serta merusak jaringan normal serta meluas ke dalam struktur sekitarnya. Sel kanker dapat terlepas dari tumor primer dan menyebar ke dalam tubuh yang lain dan paling sering ke hati (Alteri, 2013).

Awal proses dari kejadian Kanker kolorektal yang melibatkan mutasi somatik terjadi pada gen Adenomatous Polyposis Coli (APC). Gen APC merupakan gen supresi tumor. Kelainan APC yang sporadik maupun yang familial seperti Familial Adenomatous Polyposis coli (FAP). Gen APC mengatur kematian sel dan mutasi pada gen ini menyebabkan gangguan proliferasi.

Inaktivasi APC sendiri tidak menghasilkan karsinoma. Akan tetapi, mutasi ini menyebabkan akumulasi kerusakan genetik yang menghasilkan keganasan.

Tambahan mutasi pada jalur ini ialah aktivasi onkogen K-ras yang biasanya terjadi pada adenoma kolon yang berukuran besar dan hilangnya gen supresi tumor Deleted in Colon Cancer (DCC) dan p53 (Alteri, 2013).

Gambar 2.1. Perubahan Genetik dan Gambaran Klinis Adenokarsinoma Kolorektal

2. RER (Replication Error)

Jalur RER berhubungan dengan instabilitasi mikrosatelit. Tumor dengan instabilitas mikrosatelit memiliki karakteristik yang berbeda dari jalur LOH. Tumor ini lebih banyak terdapat pada bagian kanan dan memiliki prognosis yang lebih baik. HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) adalah tumor akibat dari instabilitas mikrosatelit. Kanker kolorektal sporadis biasanya muncul pada usia lebih muda (±40 tahun), risiko mendapat tumor sinkronous lebih tinggi (18% vs 6%), letak tumor sebelah kanan (60% - 80% vs 25%) dan lebih sering tumor mucinous (35% vs 20%), HNPCC di bagi dalam 2 varian yaitu: Syndroma lynch I dan II.

2.4. Klasifikasi

1. Secara makroskopik terdapat tiga tipe karsinoma kolon dan rektum, yaitu (Robbins, et al., 2014):

a. Tipe polipoid atau vegetatif yang tumbuh menonjol kedalam lumen usus, berbentuk kembang kol dan ditemukan terutama di daerah sekum dan kolon asenden.

b. Tipe skirus mengakibatkan penyempitan sehingga terjadi stenosis dan gejala obstruksi, terutama ditemukan di daerah kolon desenden, sigmoid dan rektum.

c. Tipe Ulseratif adalah bentuk lesi yang dapat sirkuler atau berbentuk oval dengan tepi menonjol dan dasar nekrotik. Tipe ini dapat mengenai lebih dari satu kuadran lingkaran usus dan cenderung infiltratif dalam mukosa sehingga dapat menyebabkan perforasi usus.

2. Secara histopatologi kanker kolorektal berdasarkan klasifikasi World Health Organization adalah :

a. Mucinous adenocarcinoma b. Signet ring cell adenocarcinoma c. Adenoskuamous carcinoma d. Squamous carcinoma e. Choriocarcionma f. Medullary carcinoma

Secara keseluruhan, didapatkan suatu pola hubungan antara tipe histopatologis, derajat differensiasi dan stadium dari kanker kolorektal.

Adenocarcinoma sering ditemukan dengan derajat differensiasi sedang dan belum

bermetastase pada saat terdiagnosa, signet ring cell carcinoma banyak ditemukan dengan derajat differensiasi buruk dan telah bermetastase jauh pada saat terdiagnosa, sedangkan pada karsinoid tumor dan sarcoma yang sering dengan derajat differensiasi buruk dan belum bermetastase pada saat terdiagnosa, sedangkan small cell carcinoma tidak memiliki derajat differensiasi dan sering sudah bermetastase jauh pada saat terdiagnosa (Stewart, et al., 2013).

2.5. Gejala Klinis

Menurut American Cancer Society (2017) beberapa gejala klinis kanker kolorektal, yaitu:

1. Pendarahan dari rektum   2. Darah pada tinja  

3. Kotoran hitam atau gelap  

4. Perubahan kebiasaan buang air besar atau bentuk tinja (misalnya, ukuran lebih kecil dari biasanya)

5. Kram atau ketidaknyamanan di perut bagian bawah   6. Dorongan untuk buang air besar ketika usus kosong

7. Konstipasi atau diare yang berlangsung lebih dari beberapa hari

8. Nafsu makan menurun dan penurunan berat badan yang tidak disengaja

Tanda dan gejala lainnya dari kanker kolorektal dapat berhubungan dengan lokasi tumor. Insiden tumor pada kolon kanan meningkat, meskipun umumnya masih terjadi di rektum dan kolon sigmoid. Pertumbuhan tumor secara tipikal tidak terdeteksi, menimbulkan beberapa gejala. Pada saat timbul gejala, penyakit

mungkin sudah menyebar ke dalam lapisan lebih dalam dari jaringan usus dan organ-organ yang berdekatan (Alteri, 2013). Keluhan utama kanker kolorektal yang berhubungan dengan lokasi tumor dapat dilihat pada tabel 2.1 (IKABDI, 2014).

Tabel 2.1. Gejala Kanker Kolorektal (IKABDI, 2014) 

2.6. Staging Tumor

Prognosis dan angka kelangsungan hidup 5 tahun penderita kanker kolorektal berhubungan dengan pembagian stadium klinis, stadium Dukes, dan metode klasifikasi TNM dengan T adalah untuk menentukan dalamnya penetrasi tumor ke dinding kolon, N untuk menilai keterlibatan kelenjar getah bening regional dan M untuk metastasis jauh. Semua variabel ini digabung sehingga dapat ditentukan sistem staging. Tetapi tidak ada hubungan antara stadium klinis dengan sistem Dukes. Mobilitas tumor merupakan faktor preoperasi yang paling penting yang berhubungan dengan reseksi kuratif (Akil, 2017).

Gambar 2.2. Stadium Kanker Kolorektal

Tabel 2.2. Staging Kanker Kolorektal dengan Klasifikasi TNM (IKABDI, 2014)

Stadium T N M Duke’s MAC

0 Tis N0 M0 - -

I T1/ T2 N0 M0 A A

IIA T3 N0 M0 B B1

IIB T4a N0 M0 B B2

IIC T4b N0 M0 B B3

IIIA T1-T2 N1/N1c/N2a M0 C C1

IIIB T3-T4a N1/N1c M0 C C2

T2-T3 N2a M0 C C1/C2

T1-T2 N2b M0 C C1

IIIC T4a N2a M0 C C2

T3-T4a N2b M0 C C2

T4b N1-N2 M0 C C3

IVA tiap T tiap N M1a - -

IVB tiap T tiap N M1b - -

Tabel 2.3. Klasifikasi Karsinoma Kolon dan Rektum menurut Dukes

Metastase pada karsinoma kolorektal dapat terjadi dengan cara:

1. Ekstensi langsung

Dapat terjadi secara transversal atau longitudinal / radial. Pada transversal lesi mengenai seluruh lingkaran lumen usus. Penyebaran intramural secara longitudinal bisa ke arah proksimal atau distal. Penyebaran longitudinal ke arah distal telah mendapat perhatian besar dari para peneliti dalam upaya menentukan seberapa jauh usus harus di reseksi untuk menghindari tertinggalnya sel-sel kanker di sebelah distal lesi primer. (Sabiston, 2006).

2. Metastase limfogen

Pola penyebaran lokal yang lain adalah invasi perineural. Penyebaran dapat mencapai jarak sejauh 10 cm dari lokasi tumor primer. Pada mulanya disimpulkan bahwa metastase limfonodi terjadi hanya setelah penyebaran sel-sel tumor menembus dinding usus dan menginfiltrasi jaringan di sekitarnya.

(Sabiston, 2006).

3. Metastase hematogen

Sel-sel kanker dapat menyebar melalui pembuluh darah ke organ-organ lain. Pada keganasan kolorektal organ yang paling sering terkena adalah hepar, melalui aliran vena porta. Organ berikutnya yang sering terkena adalah paru, melalui aliran vena kava. Metastase tulang ke sakrum, pelvis dan vertebra terjadi melalui pleksus venosus vertebralis. (Sabiston, 2006).

4. Implantasi

Terjadi dimana sel-sel tumor lepas dari tumor primer menempel pada permukaan struktur lain. Modus kejadiannya dapat berupa terlepasnya sel-sel intraluminer, dari permukaan serosa ke rongga peritoneum atau akibat manipulasi pembedahan sel-sel tumor menempel pada luka operasi atau organ lain. (Sabiston, 2006).

2.7. Diagnosis

Diagnosis kanker kolorektal ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, colok dubur, pemeriksaan laboratorium, kolonoskopi dan rektosigmoidoskopi atau foto kolon dengan kontras ganda. Pemeriksaan ini sebaiknya dilakukan setiap 3 tahun untuk usia diatas 45 tahun. Diagnosis pasti ditegakkan berdasarkan pemeriksaan Patologi Anatomi (Biopsi). Pemeriksaan tambahan seperti pemeriksaan urologi, hepar dan paru dilakukan untuk melihat metastasis kanker kolorektal (Cappell, 2005).

1. Anamnesis dan pemeriksaan fisik

Pada kanker kolorektal biasanya pasien akan datang ketika memiliki keluhan dan memperlihatkan gejala seperti perubahan bowell habit,

ketidaknyamanan pada perut, mudah lelah dan penurunan berat badan. Kemudian dilakukan pemeriksaan colok dubur/ Digital Rectal Examination (DRE) untuk menilai keutuhan sfingter ani, ukuran, fiksasi, ulserasi serta memperkirakan perluasan tumor ke kelenjar limfe pada rektum 1/3 tengah dan distal. Tumor dapat diraba dengan colok dubur pada 90% kasus (Cappell, 2005).

2. Laboratorium

Umumnya pemeriksaan laboratorium pada pasien adenoma kolon memberikan hasil normal. Perdarahan intermiten dan polip yang besar dapat dideteksi melalui darah samar feses atau anemia defisiensi Fe. Pemeriksaan fungsi hati dan ginjal, biasanya memberikan hasil normal, kecuali bila sudah metastasis ke hati. Pemeriksaan tumor marker seperti Carsino-Embrionic Antigen (CEA) dan Carbohydrat Antigen 19-9 (CA 19- 9) juga membantu menegakkan diagnosa.

(Bailey et al, 2013). National Comprehensive Cancer Network (NCCN) merekomendasikan pemeriksaan CEA adalah 4-6 minggu setelah pembedahan dengan pemeriksaan lanjutan setiap 3 bulan untuk 2 tahun pertama dan setiap 6 bulan untuk 5 tahun berikutnya (IKABDI, 2014).

Carcinoembryonic antigen (CEA)

Penanda tumor yang paling banyak digunakan untuk keganasan kolorektal ialah Carcinoembryonic antigen (CEA) merupakan suatu oncofetal antigen, secara normal diproduksi pada masa perkembangan fetus dan berhenti sebelum janin lahir. Antigen ini juga diproduksi oleh epitel tumor pada usus besar yang masuk ke dalam peredaran darah. CEA merupakan suatu Glycosyl Phosphatidyl Inositol (GPI) – cell surface yang berperan dalam adhesi sel. CEA digunakan sebagai marker serologi untuk memonitor status kanker kolorektal dan untuk

mendeteksi rekurensi dini dan metastase ke hati. CEA dapat terdeteksi di berbagai cairan tubuh, urin dan feses (Raehaan, et al 2014).

Peningkatan serum CEA tidak spesifik berhubungan dengan kanker kolorektal. Kadar CEA tinggi pada 75% pasien dengan kanker usus besar. CEA tidak dapat digunakan sebagai prosedur screening tetapi akurat sebagai diagnosis kanker kolorektal yang rekuren. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) merekomendasikan pemeriksaan CEA adalah 4-6 minggu setelah pembedahan dengan pemeriksaan lanjutan setiap 3 bulan untuk 2 tahun pertama dan setiap 6 bulan untuk 5 tahun berikutnya (IKABDI, 2014).

The American Society of Clinical Oncology Tumor Marker Expert Panel merekomendasikan pemeriksaan pemeriksaan postoperative CEA setiap 3 bulan untuk stage II dan III selama 3 tahun. Pemeriksaan postoperative CEA penting dilakukan karena sebagai factor prognostik independent terhadap disease-free survival (DFS) kanker kolorektal. Pada angka relevansi CEA sebesar 5 ng/ml, sensitivitas CEA adalah 37% untuk mendiagnosis kanker kolorektal sebesar 37%

untuk pasien dengan Dukes stage B, 66,6% untuk pasien dengan stage C, dan 75%

untuk pasien stage D. Spesifitas CEA untuk kanker kolorektal pada angka 5 ng/ml adalah 76,98% dan pada angka 10 ng/ml sebesar 86% (American Cancer Society, 2017).

Faktor yang mempengaruhi konsentrasi CEA pada pasien dengan Kanker Kolorektal, yaitu: (NCCN Guideline, 2018)

 Stadium tumor

Seperti penanda tumor pada umumnya, konsentrasi dan proporsi pasien dengan peningkatan nilai CEA cenderung meningkat, dengan meningkatnya

stadium penyakit. Dengan demikian, dalam satu studi awal proporsi pasien dengan peningkatan konsentrasi CEA (> 2,5 mg / L) adalah sebagai berikut:

Dukes A, 28%, Dukes' B, 45%, Dukes 'C, 75 %, dan Dukes 'D, 84%.

Menggunakan titik cutoff dari 5 mg / L, pasien dengan nilai peningkatan adalah 3%, 25%, 45%, dan 65% untuk pasien dengan Dukes 'A, B, C, D dan penyakit masing-masing.

 Histopatologi tumor

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa kanker kolorektal well differentiated menghasilkan lebih CEA per gram protein total dari pada spesimen poor differentiated. (Setianingrum, 2014). Hal ini yang menjelaskan mengapa pasien kanker kolorektal dengan stadium lanjut (stadium 3 atau 4) tidak mengalami peningkatan kadar CEA yang berarti (Gunawan, 2016; Buchari, 2018).

 Keterlibatan Hepar

Hati adalah tempat utama untuk metabolisme CEA. Awalnya, penyerapan terjadi pada sel Kupffer, yang memodifikasi CEA dengan menghapus residu asam sialat. Asialo CEA kemudian diendositosis oleh sel parenkim hati yang selanjutnya terdegradasi.

Penyakit hati jinak tertentu mengganggu fungsi hati dan pembersihan CEA. Akibatnya, CEA dapat ditingkatkan dalam serum dari pasien dengan penyakit hati nonmalignant.

 Lokasi tumor dalam usus besar

Pasien dengan tumor pada sisi kiri usus besar umumnya memiliki insiden yang lebih tinggi dari peningkatan konsentrasi CEA dibandingkan dengan keganasan di sisi kanan dari usus besar.

 Ada atau tidak adanya obstruksi usus

Sugar baker menunjukkan bahwa obstruksi usus mengakibatkan konsentrasi CEA tinggi pada pasien dengan keganasan kolorektal.

Gambar 2.3. Faktor yang Mempengaruhi Konsentrasi CEA

3. Endoskopi

Pemeriksaan endoskopi akan didapati sekitar 70-75% kanker kolorektal terletak di dalam jarak 25% atau berjarak 15 cm dari anal verge berdasarkan United Kingdom Coordinating Committe on Cancer Research (UKCCR) atau 12 cm dari anal verge berdasarkan National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dari tepi anus, dapat dibantu dengan pemeriksaan sigmoidoskopi. Kolonoskopi merupakan cara pemeriksaan mukosa kolon yang sangat akurat dan dapat sekaligus melakukan biopsi pada lesi yang mencurigakan (Pemeriksaan kolon yang lengkap dapat mencapai >95% pasien). Pada biopsi dokter akan menyingkirkan bagian kecil dari jaringan dengan alat khusus yang dilewati melalui scope. Kolonoskopi mempunyai sensitivitas (95%) dan spesifisitas (99%) paling tinggi dibandingkan modalitas yang lain untuk mendeteksi polip adenomatous (Bailey et al, 2013).

4. CT Scan dan MRI

CT dan MRI sulit untuk membedakan lesi jinak dan ganas,  kelebihan utama pemeriksaan ini adalah menunjukkan situasi terkenanya jaringan sekitar, ada tidaknya metastasis kelenjar limfe atau organ jauh, sehingga membantu dalam penentuan stadium klinis dan perkiraan operasi. Pemeriksaan ini juga peka dalam menemukan massa dalam kavum pelvis, berguna dalam diagnosis rekurensi pasca operasi karsinoma rektal.

2.8. Tata Laksana

Penatalaksanaan kanker kolorektal bersifat multidisiplin. Pilihan dan rekomendasi terapi bergantung beberapa faktor, seperti stadium kanker, histopatologi, efek samping, kondisi dan pilihan pasien. Terapi bedah merupakan modalitas utama untuk kanker stadium dini dengan tujuan kuratif. Radioterapi merupakan salah satu modalitas utama kanker rektum. Radiasi dapat diberikan pra bedah, pasca bedah atau pada kasus-kasus yang tidak dapat dilakukan pembedahan.

Radioterapi paska bedah hanya diberikan pada keganasan rektosigmoid Duke’s B, C dan D. Kemoterapi pada kanker kolorektal dapat dilakukan sebagai terapi adjuvan, neoadjuvan atau paliatif (IKABDI, 2014).

Tabel 2.4. Rangkuman Penatalaksaan Kanker Kolon (IKABDI, 2014)

Stadium Terapi

Stadium 0 (TisN0M0)  Eksisi lokal atau polipektomi sederhana

 Reseksi en-bloc segemental untuk lesi yang tidak memenuhi syarat enbloc  

Stadium I (T1-2N0M0)  wide surgical resection dengan anastomosis tanpa kemoterapi adjuvan

Stadium II 

(T3N0M0, T4a-bN0M0)

 Wide surgical resection dengan anastomosis

 Terapi adjuvan setalah pembedahan pada pasien dengan resiko tinggi  

Stadium III 

(T apapun, N apapun M0)

 Wide surgical resection dengan anastomosis

 Terapi adjuvan setelah pembedahan   Stadium IV

(T apapun, N apapun, M1)

 Reseksi tumor primer pada kasus kanker kolorektal dengan metastasis yang dapat direseksi

 Kemoterapi sistemik pada kasus kanker kolorektal dengan metastasis yang tidak dapat direseksi dan tanpa gejala.  

Tabel 2.5. Rangkuman Penatalaksanaan Kanker Rektum (IKABDI, 2014)

Kemoterapi

Kemoterapi adjuvan adalah kemoterapi yang diberikan sebagai terapi tambahan atau mengikuti terapi primer, yang bertujuan mengeliminasi residu

rekurensi pada pasien. Kemoterapi adjuvan pada kanker kolorektal direkomendasikan untuk stadium III dan stadium II risiko tinggi, yaitu KGB <12 buah, tumor berdiferensiasi buruk, invasi vaskular / limfatik / perineural, tumor dengan obstruksi / perforasi, dan tumor dengan T4 (Annals of Oncology Advance, 2012).

Pada pasien stadium III risiko rendah, pilihan terapi adjuvannya adalah Capecitabine – Oxaliplatin 3 bulan atau FOLFOX 3 – 6 bulan. Sedangkan pada stadium II risiko tinggi, pilihannya adalah FOLFOX 6 bulan atau Capecitabine – Oxaliplatin 6 bulan. Pada keadaan kontra indikasi oxaliplatin, pilihan terapi pada stadium III adalah regimen tunggal capecitabine atau 5FU/Leukoverin. Terjadi peningkatan Disease Free Survival yang signifikan pada pasien kanker kolorektal stadium III yang mendapat terapi kemoterapi adjuvan dibandingkan dengan terapi bedah saja (NCCN Guideline, 2018).

Capecitabine

Capecitabine adalah suatu fluoropyrimidine carbamate oral, pertama kali didesain untuk menghantarkan FU ke sel tumor secara predominan. Dalam 2 buah randomized trial oleh Van Cutsem et al serta Hoff et al tahun 2001 menunjukan efikasi dan toksisitas dari capecitabine sebagai terapi lini pertama pada pasien Kanker kolorektal sudah dievalusi. Percobaan itu menunjukan bahwa capecitabine mempunyai efikasi yang sama dengan 5FU/LV. Hand and foot syndrome banyak dilaporkan pada penggunaan capecitabine walaupun dengan kondisi dosis yang sudah diturunkan. Berdasarkan data ini, capecitabine disetujui oleh US Food and Drug sebagai terapi lini pertama untuk pasien kanker kolorektal tahun 2002 (Venook, 2005).

5-FU tidak dapat diberikan secara oral oleh karena variasi yang signifikan pada bioavailabilitasnya. Hasil dari fluoropirimidin karbamat yang menirukan konsentrasi serum seperti Capetabine apabila dikonsumsi per oral memiliki bioavabilitas hampir 100%. Capecitabine direkomendasikan untuk dikonsumsi bersama makanan karena efikasi dan keamanannya berdasarkan pada penelitian ketika diberikan dalam 30 menit setelah makan Dosis standar 1250 mg / m²/ hari pada hari 1–14 setiap 3 minggu selama 24 minggu (8 siklus), konsentrasi puncak plasma akan dicapai pada 1,5 – 2 jam setelah pemberian. Capecitabine diekskresikan melalui urin. 84% dalam 24 jam pertama dan 96% dalam 7 hari berikutnya. Absorbsi obat melalui traktus gastrointestinal dan dikonversi menjadi 5-FU dalam tahapan reaksi enzimatik, yaitu:

1. Karboksilesterase hepar mengubah capecitabine menjadi fluorocytidine (5′-DFCR) yang kemudian akan diubah menjadi 5′-deoxy-5-fluorouridine (5′-DFUR) oleh cytidine deaminase, yang pada prinsipnya terdapat konsentrasi tinggi pada hepar, plasma dan jaringan tumor. Walaupun dua tahapan pertama berlangsung di hepar, konversi akhir dari 5′-DFUR menjadi 5-FU terjadi pada jaringan neoplasma oleh karena timidin fosforilase yang mempunyai konsentrasi tinggi pada jaringan neoplsama. Sebagai tambahan, beberapa penelitian menunjukkan bahwa timidin fosforilase mengalami upregulasi pada jaringan tumor setelah terapi dengan radioterapi atau agen sitotoksik lainnya selain 5-FU, menyajikan penjelasan yang memungkinkan terhadap cara kerja obat, termasuk sinergitas dalam terapi kombinasi (Bradford, et al,. 2011).

2. Fluorouracil (FU) dikatabolisme dihati menjadi dua metabolit aktif dengan menggunakan folat sebagai kofaktor, yaitu 5-fluoro-2-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) dan 5-fluorouridine triphosphate (FUTP). FdUMP menghambat sintesis DNA dengan cara mengurangi produksi normal timidin, sedangkan FUTP menghambat sintesis RNA dan protein dengan cara bersaing dengan uridin trifosfat. Kemudian menjadi metabolit tidak aktif yaitu α-fluoro-β-alanine (FBAL) oleh dihydropyrimidine dehydrogenase yang kesemuanya ini tidak memiliki aktivitas antiproliferatif (IKABDI, 2014).

Gambar 2.4. Perubahan Enzimatik Capecitabine menjadi 5FU

Capecitabine mempunyai efek pada nilai laboratorium, paling sering terjadi adalah peningkatan total bilirubin. Namun Disfungsi hati ringan sampai sedang tidak memiliki pengaruh klinis yang signifikan terhadap farmakokinetik capecitabine dan metabolitnya. Efek samping yang lebih sering timbul adalah sindrom palmar plantar erythrodysesthesia atau hand-foot syndrome. Manifestasi sindrom ini adalah sensasi baal pada tangan dan kaki, hiperpigmentasi, yang berkembang menjadi nyeri saat memegang benda atau berjalan. Telapak tangan

dan kaki menjadi bengkak dan kemerahan, dan mungkin disertai dengan deskuamasi (IKABDI, 2014).

Fakta bahwa capecitabine pada umumnya ditoleransi dengan baik membuatnya cocok untuk dikombinasikan dengan sitotoksik lainnya (terutama oxaliplatin). Namun Capecitabine tidak memiliki efek dengan pemberian bersama leucovorin. Uji coba fase III sedang berlangsung di Prancis, AS, dan Australia.

Ada beberapa saran bahwa toksisitas mungkin berbeda pada satu daerah dengan yang lain, dan keahlian diperlukan dalam manajemennya. Kebutuhan untuk pengurangan dosis mungkin lebih besar dengan capecitabine dibandingkan dengan infusional 5-FU (IKABDI, 2014).

Respon kanker kolorektal berdasarkan tumor marker Carcinoembryonic antigen (CEA) setelah mendapatkan terapi Capecitabine

Pada analisa multivariat terhadap efikasi dan toleransi pemberian capecitabine dengan menggunakan penanda tumor yang penting, yaitu CEA.

Capecitabine menujukkan respon yang bermakna yaitu 18,9% (Van custem, 2001). Median follow up 6,9 tahun, disimpulkan survival selama 5 tahun untuk capecitabine 60,8%, periode kekambuhan penyakit selama 5 tahun 63,2% dan Survival Secara keseluruhan 71,4% (Twelves, 2005).

Pembagian respon tumor menurut WHO yaitu (Labianca, 2010) (Gangmi, 2011):

1. Complete respon

Tumor menghilang pada daerah yang terkena, nilai CEA dibawah dari batas normal (<3,0 ng/mL)

2. Parsial respon

Penurunan nilai CEA paling tidak 30% dari nilai CEA awal

3. Progresive disease

Terdapat lesi baru atau meningkat 25% dari besar awal dan peningkatan CEA paling tidak 20% dari nilai CEA normal

4. Stable disease adalah tidak terdapat perubahan setelah tatalaksana tumor Pada penggunaan kemoterapi dengan kandungan 5-FU biasanya akan didapatkan peningkatan CEA sebesar 15-20% (CEA flare) setelah pemberian kemoterapi, hal tersebut menunjukkan respon yang baik terhadap kemoterapi.

Beberapa teori dikaitkan dengan CEA flare tersebut, yaitu : peningkatan ini oleh karena lisisnya tumor, atau merupakan efek sekunder akibat toksisitas pada hepar.

Dalam dokumen TESIS OLEH: ANGGI SAKTINA SARI BATUBARA (Halaman 21-0)