PERBEDAAN KADAR CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN SEBELUM DAN SESUDAH KEMOTERAPI ADJUVAN CAPECITABINE
PADA PASIEN PASCA OPERASI KANKER KOLOREKTAL DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN TAHUN 2019
TESIS
OLEH:
ANGGI SAKTINA SARI BATUBARA 177041009
PROGRAM STUDI MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU BEDAH
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2021
PERBEDAAN KADAR CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN SEBELUM DAN SESUDAH KEMOTERAPI ADJUVAN CAPECITABINE
PADA PASIEN PASCA OPERASI KANKER KOLOREKTAL DI RSUP H ADAM MALIK MEDAN TAHUN 2019
TESIS
Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik (M.Ked (Surg.)) pada Program Studi Ilmu Bedah
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
OLEH:
ANGGI SAKTINA SARI BATUBARA 177041009
PROGRAM STUDI MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU BEDAH
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN 2021
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar.
Nama : dr. Anggi Saktina Sari Batubara
NIM : 177041009
Penulis,
dr. Anggi Saktina Sari Batubara NIM : 167041025
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Sebagai sivitas akademik Universitas Sumatera Utara, Saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama : Anggi Saktina Sari Batubara
NIM : 177041009
Program Studi : Magister Kedokteran Klinik
Konsentrasi : Ilmu Bedah
Jenis Karya : Tesis
Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-ekslusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas tesis saya yang berjudul: “Perbedaan Kadar Carcinoembryonic Antigen Sebelum dan Sesudah Kemoterapi Adjuvan Capecitabine Pada Pasien Pasca Operasi Kanker Kolorektal Di RSUP H.
Adam Malik Medan Tahun 2019” beserta perangkat yang ada (jika diperlukan).
Dengan Hak Bebas Royalti Non-ekslusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/ formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.
Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di : Medan Pada Tanggal : Yang Menyatakan,
dr. Anggi Saktina Sari Batubara
PERBEDAAN KADAR CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN SEBELUM DAN SESUDAH KEMOTERAPI ADJUVAN CAPECITABINE
PADA PASIEN PASCA OPERASI KANKER KOLOREKTAL DI RSUP H ADAM MALIK MEDAN TAHUN 2019
ABSTRAK
Latar belakang: Rekomendasi American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2006 menyatakan bahwa Carcinoembryonic Antigen (CEA) diperiksa sebelum operasi untuk membantu dalam penentuan stadium atau perencanaan tindakan serta dalam menilai respons terhadap kemoterapi adjuvan. Kemoterapi pada kanker kolorektal dapat dilakukan sebagai terapi adjuvan, neoadjuvan, atau paliatif. Salah satu jenis kemoterapi pada pasien kanker kolorektal adalah capecitabine. Capecitabine merupakan jenis kemoterapi adjuvan dengan sediaan oral yang memiliki keunggulan dalam hal fleksibilitas penggunaan, tidak invasif, dan lebih murah.
Tujuan: Tujuan penelitian ini adalah untuk melihat perbedaan kadar CEA sebelum dan sesudah kemoterapi capecitabine serta untuk mengetahui efektivitas capecitabine pada pasien kanker kolorektal pasca operasi di RSUP H Adam Malik Medan Tahun 2019.
Metode: Penelitian ini merupakan penelitian analitik eksperimental, dengan cara pengambilan sampel penelitian mulai bulan Januari hingga Desember 2019 pada pasien kanker kolorektal yang telah menjalani operasi definitif dan menjalani kemoterapi minimal 8 siklus.
Hasil: Terjadi penurunan kadar CEA setelah kemoterapi yaitu 4,95 (0,5-786) ng / ml dibandingkan sebelum kemoterapi, 5,7 (0,5- 876,9) ng / ml dengan p = 0,001.
Terdapat efektifitas dan respon lengkap dari pemberian kemoterapi adjuvan capecitabine setelah 8 siklus pada pasien kanker kolorektal yaitu 17 sampel (29,3%).
Kesimpulan: Terdapat perbedaan kadar CEA sebelum dan sesudah kemoterapi dengan capecitabine pada pasien kanker kolorektal.
Kata kunci: Antigen karsinoembrionik, kanker kolorektal, capecitabine, perbedaan terapeutik
DIFFERENCES OF CARCINOEMBRYONIC ANTIGENS LEVELS BEFORE AND AFTER ADJUVANT CAPECITABINE CHEMOTHERAPY IN
POST-COLORECTAL CANCER OPERATIONS IN RSUP H. ADAM MALIK MEDAN IN 2019
ABSTRACT
Background: The 2006 American Society of Clinical Oncology (ASCO) recommendation states that Carcinoembryonic Antigen (CEA) is checked before surgery to aid in staging or planning of action as well as in assessing the response to adjuvant chemotherapy. Chemotherapy in colorectal cancer can be performed as adjuvant, neoadjuvant, or palliative therapy. One type of chemotherapy in colorectal cancer patients is capecitabine. Capecitabine is a type of adjuvant chemotherapy with oral preparations that has advantages in terms of flexibility of use, is not invasive, and is less costly.
Objectives: The purpose of this study was to see differences in CEA levels before and after capecitabine chemotherapy and to determine the effectiveness of capecitabine in postoperative colorectal cancer patients at RSUP H Adam Malik Medan in 2019.
Methods: This research is an experimental analytical study, by taking research samples starting from January to December 2019 in colorectal cancer patients who have undergone definitive surgery and underwent chemotherapy for at least 8 cycles.
Results: There was a decrease in CEA levels after chemotherapy, namely 4.95 (0.5- 786) ng/ml compared to before chemotherapy, 5.7 (0.5- 876.9) ng/ml with p=0.001. There are complete effectiveness and response from the administration of capecitabine adjuvant chemotherapy after 8 cycles in colorectal cancer patients, namely 17 samples (29.3%).
Conclusion: There are differences in CEA levels between before and after chemotherapy with capecitabine in colorectal cancer patients.
Keywords: Carcinoembryonic Antigen, colorectal cancer, capecitabine, therapeutic differences
KATA PENGANTAR
Puji syukur yang tidak terhingga senantiasa penulis panjatkan ke hadirat Tuhan yang Maha Esa yang telah memberikan rahmat dan karunia-Nya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulis sangat menyadari bahwa tanpa bantuan semua pihak, tesis ini tidak mungkin dapat penulis selesaikan. Oleh karena itu, perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada semua pihak yang telah membantu dalampenyelesaian tesis ini, baik secara langsung maupun tidak langsung. Rasa hormat,penghargaan dan ucapan terima kasih sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada :
1. Yth. Prof. Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K) sebagai Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Pendidikan di Program Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Ilmu Bedah.
2. Yth. Dr. dr. Rodiah Rahmawaty Lubis, M.Ked(Oph), Sp.M(K) sebagai Ketua Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Pendidikan di Program Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Ilmu Bedah.
3. Yth. Dr. dr. Rhiza Z. Tala, M.Ked(OG), Sp.OG (K) sebagai Sekretaris Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Pendidikan di Program Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi Ilmu Bedah.
4. Kedua orang tua, Ayahanda Drs. H. Ibrahim Sakty Batubara, MAP dan Ibunda Hj. Wimaslina Khairani Lubis, terima kasih yang sedalam-dalamnya dan setulus-tulusnya, yang telah membesarkan dan mendidik penulis sejak kecil dengan penuh kesabaran, kasih sayang dan perhatian, dengan diiringi doa dan dorongan yang tiada hentinya sepanjang waktu, memberikan contoh yang sangat dalam menghargai dan menjalani kehidupan.
5. Kepada Bapak Rektor Universitas Sumatera Utara dan Bapak Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara atas kesempatan yang telah diberikan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Bedah di lingkungan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
6. Ketua Departemen Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dr. Adi Muradi Muhar, Sp.B-KBD dan Sekretaris Departemen dr.
Doddy Prabisma, Sp.BTKV, Ketua Program Studi Ilmu Bedah, dr. Edwin Saleh Siregar, Sp.B-KBD dan Sekretaris Program Studi Ilmu Bedah dr. Dedy Hermansyah, Sp.B(K)Onk, dan Seksi Ilmiah Program Studi Imu Bedah dr.Utama Abdi Tarigan, Sp.BP-RE yang telah bersedia menerima, mendidik dan membimbing penulis dengan penuh kesabaran selama penulis menjalani pendidikan.
7. Pembimbing tesis saya Dr. dr. Adi Muradi, Sp.B-KBD dan dr. Budi Irwan, Sp.B-KBD, yang telah membimbing, mendidik, mengkoreksi dan senantiasa memberikan dorongan serta motivasi yang tiada henti-hentinya dengan bijaksana dan tulus sehingga saya dapat menyelesaikan penelitian ini.
8. Prof. Aznan Lelo, Ph.D., Sp.FK, yang telah membimbing, membantu dan meluangkan waktu dalam membimbing statistik dari tulisan tugas akhir ini.
9. Rasa hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya penulis sampaikan kepada seluruh guru-guru ilmu bedah saya yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu di lingkungan RSUP H. Adam Malik Medan, RSU Pirngadi Medan, RSU Universitas Sumatera Utara Medan, dan di semua tempat yang telah mengajarkan keterampilan bedah pada diri saya tanpa pamrih memberikan bimbingan, koreksi dan saran kepada penulis selama mengikuti program pendidikan ini.
10. Para senior, dan semua rekan seperjuangan peserta Program Studi Ilmu Bedah Medan yang bersama-sama menjalani suka duka selama pendidikan.
Terima kasihku buat kalian semua di sepanjang waktu kebersamaan kita.
11. Para pegawai dilingkungan Departemen Ilmu Bedah FK USU, dan para tenaga kesehatan yang berbaur berbagi pekerjaan pelayanan Bedah di RSUP H Adam Malik Medan, RSU Pirngad Medani, RSU Universitas Sumatera Utara Medan, dan di semua tempat yang pernah bersama penulis selama penulis menimba ilmu.
Mohon maaf penulis pada semua orang, atas kesalahan ucapan dan perbuatan yang telah terjadi. Akhirnya hanya Allah SWT yang dapat membalas segala kebaikan. Semoga ilmu yang penulis peroleh selama pendidikan Ilmu Bedah ini daat memberikan manfaat bagi kita semua.
Medan, Maret 2020 Penulis,
Anggi Saktina Sari Batubara
DAFTAR ISI
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS... i
LEMBAR PENGESAHAN ... ii
SURAT KETERANGAN... iv
HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI TESIS ... v
ABSTRAK ... vi
ABSTRACT ... vii
KATA PENGANTAR ... viii
DAFTAR ISI ... xi
DAFTAR TABEL... xiii
DAFTAR GAMBAR ... xiv
DAFTAR LAMPIRAN ... xv
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1. Latar Belakang ... 1
1.2. Rumusan Masalah ... 3
1.3. Hipotesis Penelitian ... 3
1.4. Tujuan Penelitian ... 3
1.5. Manfaat Penelitian ... 3
1.5.1. Bidang Pelayanan Masyarakat ... 4
1.5.2. Bidang Pengembangan Penelitian ... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 5
2.1. Kanker Kolorektal... 5
2.2. Etiologi... 6
2.3. Patofisologi ... 6
2.4. Klasifikasi ... 9
2.5. Gejala Klinis ... 10
2.6. Staging Tumor ... 11
2.7. Diagnosis ... 14
2.8. Tata Laksana ... 19
BAB III METODOLOGI PENELITIAN ... 26
3.1. Desain Penelitian ... 26
3.2. Tempat dan Waktu ... 26
3.3. Populasi dan Sampel ... 26
3.3.1. Populasi ... 26
3.3.2. Sampel... 26
3.4. Besar Sampel dan Teknik Pengambilan Sampel ... 27
3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 27
3.5.1. Kriteria Inklusi ... 27
3.5.2. Kriteria Eksklusi ... 28
3.6. Cara Kerja ... 28
3.6.1. Alokasi Subjek ... 28
3.6.2. Tahap Persiapan ... 28
3.6.3. Tahap Pelaksanaan ... 28
3.6.4. Tahap Akhir Penelitian ... 28
3.7. Identifikasi Variabel ... 28
3.7.1. Variabel Bebas ... 28
3.7.2. Variabel Tergantung ... 28
3.8. Definisi Operasional ... 29
3.8.1. Kerangka Konsep ... 30
3.8.2. Kerangka Teori ... 30
3.8.3. Alur Penelitian ... 31
3.9. Rencana Pengolahan Data dan Analisis... 32
BAB IV HASIL PENELITIAN... 33
4.1. Karakteristik Subjek ... 33
4.2. Perbedaan Kadar Carcinoembryonic antigen (CEA) ... 36
4.3. Perbedaan Kadar CEA dan Respon Terapi Capecitabine .... 37
BAB V PEMBAHASAN ... 38
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ... 40
6.1. Simpulan ... 40
6.2. Saran ... 40
DAFTAR PUSTAKA ... 41
DAFTAR TABEL
No. Judul Halaman
Tabel 2.1. Gejala Kanker Kolorektal ... 11
Tabel 2.2. Staging kanker kolorektal dengan klasifikasi TNM ... 12
Tabel 2.3. Klasifikasi Karsinoma Kolon dan Rektum menurut Dukes ... 13
Tabel 2.4. Rangkuman Penatalaksaan Kanker Kolon ... 20
Tabel 2.5. Rangkuman Penatalaksanaan Kanker Rectum ... 20
Tabel 4.1. Karaktersitik Subjek Penelitian ... 34
Tabel 4.2. Perbedaan Kadar CEA Sebelum dan Sesudah Kemoterapi ... 36
Tabel 4.3. Perbedaan Kadar CEA Sebelum dengan Sesudah Kemoterapi .. 37
DAFTAR GAMBAR
No. Judul Halaman
Gambar 2.1. Perubahan Genetik dan Gambaran Klinis Adenokarsinoma
Kolorektal ... 8
Gambar 2.2. Stadium Kanker Kolorektal ... 12
Gambar 2.3. Faktor yang mempengaruhi konsentrasi CEA ... 18
Gambar 2.4. Perubahan enzimatik Capecitabine menjadi 5FU ... 23
Gambar 3.1. Kerangka Konsep ... 30
Gambar 3.2. Kerangka Teori ... 30
Gambar 3.3. Alur Penelitian ... 31
DAFTAR SINGKATAN
5′-DFCR = 5′-deoxy-5-fluorocytidine 5′-DFUR = 5′-deoxy-5-fluorouridine APC = Adenomatous Polyposis Coli
ASCO = American Society of Clinical Oncology CA 19- 9 = Carbohydrat Antigen 19-9
CEA = Carcinoembryonic Antigen DCC = Deleted in Colon Cancer DFS = Disease-Free Survival DNA = Deoxyribonucleic Acid DRE = Digital Rectal Examination
ESMO = European Society of Medical Oncology FAP = Familial Adenomatosa Poliposis FBAL = α-fluoro-β-alanine
FdUMP = 5-fluoro-2-deoxyuridine monophosphate FU = Fluorouracil
FUTP = 5-fluorouridine triphosphate GPI = Glycosyl Phosphatidyl Inositol HNPCC = Hereditary Non-Polyposis Colorectal LOH = Loss of heterozygocity
NCCN = National Comprehensive Cancer Network RER = Replication Error
UKCCR = United Kingdom Coordinating Committe on Cancer Research WHO = World Health Organization
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Menurut American Cancer Society, kanker kolorektal adalah kanker yang dimulai di usus besar atau rektum. Kanker ini juga bisa dinamakan kanker usus besar atau kanker rektum, tergantung dari mana kanker berasal. Kanker usus besar dan kanker rektum sering dikelompokkan bersama karena keduanya memiliki banyak ciri yang sama. (American Cancer Society, 2017). World Health Organization (WHO) memperkirakan akan terjadi peningkatan sebesar 77% kasus baru kanker kolorektal dan 80% kematian akibat kanker kolorektal pada tahun 2030 (sari, et al. 2019).
Deteksi dini pada stadium awal lesi dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas keganasan ini. Kolonoskopi masih menjadi alat deteksi yang signifikan pada kanker kolorektal. Selain itu, untuk membantu diagnosis diperlukan pemantuan petanda atau marker yang tidak invasif untuk mendeteksi kanker kolorektal lebih awal. Rekomendasi American Society of Clinical Oncology (ASCO) tahun 2006 menyatakan bahwa Carcinoembryonic Antigen (CEA) diperiksa sebelum operasi untuk membantu dalam penentuan stadium atau rencana tindakan juga dalam menilai respon dari kemoterapi adjuvan. (Wang et al, 2015). Dari penelitian yang dilakukan di RSUP. H. Adam Malik tahun 2015 – 2017 oleh Pulungan didapati hasil tumor marker yang paling banyak terdeteksi adalah Carcinoembryonic Antigen (CEA) sebanyak 39 kasus (95,1%) pada pasien kanker kolorektal (Pulungan, 2019).
2
Penatalaksanaan kanker kolorektal bersifat multidisiplin. Pilihan dan rekomendasi terapi tergantung pada beberapa faktor. Terapi bedah merupakan modalitas utama untuk kanker stadium dini dengan tujuan kuratif. Kemoterapi pada kanker kolorektal dapat dilakukan sebagai terapi adjuvan, neoadjuvan atau paliatif.
Salah satu jenis kemoterapi pada pasien kanker kolorektal adalah capecitabine (IKABDI, 2014).
Capecitabine secara cepat diserap pada saluran cerna, dan secara cepat dimetabolisme menjadi 5-FU. 5-FU merupakan anti metabolit yang merusak sintesis DNA dan RNA, menyebabkan kematian sel. Capecitabine, secara rasional di rancang dengan tujuan sebagai efek yang sama dengan 5-FU pada sel tumor.
Capecitabine secara spesifik bekerja pada sel tumor, dan mengurangi paparan 5-FU secara sistemik, meskipun meningkatkan dosis kedalam sel tumor karena memiliki konsentrasi yang lebih tinggi pada sel kanker. (Van custem, 2001)
Capecitabine sebagai salah satu jenis kemoterapi adjuvan dengan sediaan oral memiliki kelebihan dalam hal fleksibilitas penggunaan, tidak invasif, dan biaya yang lebih sedikit (Chionh et al., 2017). Pasien tidak memerlukan fasilitas rawatan untuk pemberian kemoterapi sehingga pasien merasa lebih nyaman karena dapat menjalankan kemoterapi dirumah dan tidak menutup kemungkinan menjalankan aktivitas sehari-hari, sehingga dapat meningkatkan kualitas hidup. (Fumio, 2002).
Belum adanya penelitian di RSUP H Adam Malik Medan yang menilai perbedaan kadar CEA sebagai parameter efektivitas dan respon capecitabin sebelum dan sesudah pemberian kemoterapi adjuvan capecitabin pada pasien pasca operasi kanker kolorektal sehingga melatarbelakangi dilakukannya penelitian tersebut.
3
1.2. Rumusan Masalah
Bagaimana perbedaan kadar CEA sebelum dan sesudah kemoterapi capecitabine pada pasien post operasi kanker kolorektal di RSUP H. Adam Malik Medan tahun 2019?
1.3. Hipotesis Penelitian
H1 : Didapatkan perbedaan kadar CEA yang menunjukkan respon dari pemberian kemoterapi adjuvan capecitabin pada pasien pasca operasi kanker kolorektal di RSUP H Adam Malik Medan tahun 2019.
1.4. Tujuan Penelitian
Melihat perbedaan kadar CEA sebelum dan sesudah kemoterapi capecitabin dan menentukan efektivitas capecitabine pada pasien pasca operasi kanker kolorektal di RSUP H Adam Malik Medan tahun 2019.
1.5. Manfaat Penelitian
Dengan membandingkan perbedaan kadar CEA sebelum dan sesudah kemoterapi adjuvan capecitabin pada pasien pasca operasi kanker kolorektal di RSUP H Adam Malik Medan, maka dapat diketahui efektivitas pemberian kemoterapi dan angka keberhasilan pengobatan pada pasien kanker kolorektal sehingga dapat menentukan angka keberhasilan pada tiap-tiap stadium.
4
1.5.1. Bidang Pelayanan Masyarakat
Sebagai tambahan edukasi mengenai keberhasilan pengobatan kanker kolorektal sehingga meningkatkan kepatuhan pasien untuk menyelesaikan pengobatan.
1.5.2. Bidang Pengembangan Penelitian
Penelitian ini diharapkan menjadi bahan pertimbangan pada penelitian lanjutan mengenai prosedur dan panduan terapi pemberian regimen kemoterapi capecitabin.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Kanker Kolorektal
Kanker kolorektal merupakan neoplasma yang berasal dari permukaan luminal usus besar. Lokasi termasuk kolon desenden (40% hingga 42%), rektosigmoid dan rektum (30% hingga 33%), sekum dan kolon asenden (25%
hingga 30%), dan kolon transversal (10% hingga 13%) (Ferri, 2018).
Dari data yang dikeluarkan oleh International Agency for research on Cancer pada tahun 2019, berdasarkan GLOBOCAN 2018 terjadi peningkatan sebanyak 18,08 juta kasus baru kanker di dunia dengan 1,85 juta atau 10,2%
didiagnosis sebagai kanker kolorektal. Secara epidemiologis kejadian kanker kolorektal di dunia mencapai urutan ketiga, dimana jumlah pasien laki-laki sedikit lebih banyak daripada perempuan, dengan perbandingan insidensi 23,6 per 100.000 orang untuk laki-laki dan 16,3 per 100.000 orang untuk perempuan. (Globocan, 2018).
Di Indonesia, pada tahun 2006 karsinoma kolorektal menduduki urutan ketiga dengan jumlah kasus 1,8/100.000 penduduk. Di RSUP Haji Adam Malik pada tahun 2019 didapati prevalensi karsinoma kolorektal sebanyak 137 kasus, dengan insidensi kanker kolorektal paling banyak dijumpai pada jenis kelamin laki- laki yaitu 26 orang (63,4%), sedangkan pada perempuan yaitu 37 orang (36,6%), kelompok usia paling banyak dijumpai pada usia 30 - 39 tahun, 50 - 59 tahun, dan 60 - 69 tahun, dan hasil tumor marker yang paling banyak terdeteksi adalah Carcinoembryonic Antigen (CEA) sebanyak 39 kasus (95,1%) (pulungan, 2019).
6
2.2. Etiologi
Etiologi kanker kolorektal hingga saat ini masih belum diketahui, Penelitian saat ini menunjukkan bahwa faktor genetik memiliki korelasi terbesar untuk kanker kolorektal. Mutasi dari gen Adenomatous Polyposis Coli (APC) adalah penyebab familial adenomatosa poliposis (FAP), yang mempengaruhi individu membawa resiko hampir 100% mengembangkan kanker kolorektal pada usia 40 tahun. Walau demikian faktor resiko yang dapat meningkatkan resiko kanker kolorektal adalah (Siregar, 2013):
a. Diet tinggi lemak, rendah serat b. Usia lebih dari 50 tahun
c. Riwayat keluarga satu tingkat generasi dengan riwayat kanker kolorektal d. Familial polyposis coli, Gardner syndome dan turcot syndrome
e. Penyakit juvenile polyposis syndrome, Peutz-Jeghers syndrome dan Muir Syndrome
f. Adanya kanker kolorektal herediter nonpolyposis g. Inflamatory bowel disase
h. Kolitis ulseratif i. Crohn disease
2.3. Patofisologi
Terdapat 2 model perjalanan perkembangan kanker kolorektal yaitu Loss of heterozygocity (LOH) dan Replication Error (RER). Model LOH mencakup mutasi tumor gen supresor meliputi gen APC, Deleted in Colon Cancer (DCC) dan p53 serta aktifasi onkogen yaitu K-ras. Model ini contohmya adalah
7
perkembangan polip adenoma menjadi karsinoma. Sementara model RER karena adanya mutasi gen hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2. Model terakhir ini contohnya adalah perkembangan Hereditary Non-Polyposis Colorectal (HNPCC).
Pada bentuk sporadik, 80% berkembang lewat model LOH dan 20% berkembang lewat model RER.
1. LOH (Loss Of Heterozygocity)
Tumor yang berasal dari LOH terjadi pada kolon distal dan berprognosis lebih buruk. Kanker kolon dan rectum terutama (95%) adenokarsinoma (muncul dari lapisan epitel usus) dimulai sebagai polip jinak tetapi dapat menjadi ganas dan menyusup serta merusak jaringan normal serta meluas ke dalam struktur sekitarnya. Sel kanker dapat terlepas dari tumor primer dan menyebar ke dalam tubuh yang lain dan paling sering ke hati (Alteri, 2013).
Awal proses dari kejadian Kanker kolorektal yang melibatkan mutasi somatik terjadi pada gen Adenomatous Polyposis Coli (APC). Gen APC merupakan gen supresi tumor. Kelainan APC yang sporadik maupun yang familial seperti Familial Adenomatous Polyposis coli (FAP). Gen APC mengatur kematian sel dan mutasi pada gen ini menyebabkan gangguan proliferasi.
Inaktivasi APC sendiri tidak menghasilkan karsinoma. Akan tetapi, mutasi ini menyebabkan akumulasi kerusakan genetik yang menghasilkan keganasan.
Tambahan mutasi pada jalur ini ialah aktivasi onkogen K-ras yang biasanya terjadi pada adenoma kolon yang berukuran besar dan hilangnya gen supresi tumor Deleted in Colon Cancer (DCC) dan p53 (Alteri, 2013).
8
Gambar 2.1. Perubahan Genetik dan Gambaran Klinis Adenokarsinoma Kolorektal
2. RER (Replication Error)
Jalur RER berhubungan dengan instabilitasi mikrosatelit. Tumor dengan instabilitas mikrosatelit memiliki karakteristik yang berbeda dari jalur LOH. Tumor ini lebih banyak terdapat pada bagian kanan dan memiliki prognosis yang lebih baik. HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) adalah tumor akibat dari instabilitas mikrosatelit. Kanker kolorektal sporadis biasanya muncul pada usia lebih muda (±40 tahun), risiko mendapat tumor sinkronous lebih tinggi (18% vs 6%), letak tumor sebelah kanan (60% - 80% vs 25%) dan lebih sering tumor mucinous (35% vs 20%), HNPCC di bagi dalam 2 varian yaitu: Syndroma lynch I dan II.
9
2.4. Klasifikasi
1. Secara makroskopik terdapat tiga tipe karsinoma kolon dan rektum, yaitu (Robbins, et al., 2014):
a. Tipe polipoid atau vegetatif yang tumbuh menonjol kedalam lumen usus, berbentuk kembang kol dan ditemukan terutama di daerah sekum dan kolon asenden.
b. Tipe skirus mengakibatkan penyempitan sehingga terjadi stenosis dan gejala obstruksi, terutama ditemukan di daerah kolon desenden, sigmoid dan rektum.
c. Tipe Ulseratif adalah bentuk lesi yang dapat sirkuler atau berbentuk oval dengan tepi menonjol dan dasar nekrotik. Tipe ini dapat mengenai lebih dari satu kuadran lingkaran usus dan cenderung infiltratif dalam mukosa sehingga dapat menyebabkan perforasi usus.
2. Secara histopatologi kanker kolorektal berdasarkan klasifikasi World Health Organization adalah :
a. Mucinous adenocarcinoma b. Signet ring cell adenocarcinoma c. Adenoskuamous carcinoma d. Squamous carcinoma e. Choriocarcionma f. Medullary carcinoma
Secara keseluruhan, didapatkan suatu pola hubungan antara tipe histopatologis, derajat differensiasi dan stadium dari kanker kolorektal.
Adenocarcinoma sering ditemukan dengan derajat differensiasi sedang dan belum
10
bermetastase pada saat terdiagnosa, signet ring cell carcinoma banyak ditemukan dengan derajat differensiasi buruk dan telah bermetastase jauh pada saat terdiagnosa, sedangkan pada karsinoid tumor dan sarcoma yang sering dengan derajat differensiasi buruk dan belum bermetastase pada saat terdiagnosa, sedangkan small cell carcinoma tidak memiliki derajat differensiasi dan sering sudah bermetastase jauh pada saat terdiagnosa (Stewart, et al., 2013).
2.5. Gejala Klinis
Menurut American Cancer Society (2017) beberapa gejala klinis kanker kolorektal, yaitu:
1. Pendarahan dari rektum 2. Darah pada tinja
3. Kotoran hitam atau gelap
4. Perubahan kebiasaan buang air besar atau bentuk tinja (misalnya, ukuran lebih kecil dari biasanya)
5. Kram atau ketidaknyamanan di perut bagian bawah 6. Dorongan untuk buang air besar ketika usus kosong
7. Konstipasi atau diare yang berlangsung lebih dari beberapa hari
8. Nafsu makan menurun dan penurunan berat badan yang tidak disengaja
Tanda dan gejala lainnya dari kanker kolorektal dapat berhubungan dengan lokasi tumor. Insiden tumor pada kolon kanan meningkat, meskipun umumnya masih terjadi di rektum dan kolon sigmoid. Pertumbuhan tumor secara tipikal tidak terdeteksi, menimbulkan beberapa gejala. Pada saat timbul gejala, penyakit
11
mungkin sudah menyebar ke dalam lapisan lebih dalam dari jaringan usus dan organ-organ yang berdekatan (Alteri, 2013). Keluhan utama kanker kolorektal yang berhubungan dengan lokasi tumor dapat dilihat pada tabel 2.1 (IKABDI, 2014).
Tabel 2.1. Gejala Kanker Kolorektal (IKABDI, 2014)
2.6. Staging Tumor
Prognosis dan angka kelangsungan hidup 5 tahun penderita kanker kolorektal berhubungan dengan pembagian stadium klinis, stadium Dukes, dan metode klasifikasi TNM dengan T adalah untuk menentukan dalamnya penetrasi tumor ke dinding kolon, N untuk menilai keterlibatan kelenjar getah bening regional dan M untuk metastasis jauh. Semua variabel ini digabung sehingga dapat ditentukan sistem staging. Tetapi tidak ada hubungan antara stadium klinis dengan sistem Dukes. Mobilitas tumor merupakan faktor preoperasi yang paling penting yang berhubungan dengan reseksi kuratif (Akil, 2017).
12
Gambar 2.2. Stadium Kanker Kolorektal
Tabel 2.2. Staging Kanker Kolorektal dengan Klasifikasi TNM (IKABDI, 2014)
Stadium T N M Duke’s MAC
0 Tis N0 M0 - -
I T1/ T2 N0 M0 A A
IIA T3 N0 M0 B B1
IIB T4a N0 M0 B B2
IIC T4b N0 M0 B B3
IIIA T1-T2 N1/N1c/N2a M0 C C1
IIIB T3-T4a N1/N1c M0 C C2
T2-T3 N2a M0 C C1/C2
T1-T2 N2b M0 C C1
IIIC T4a N2a M0 C C2
T3-T4a N2b M0 C C2
T4b N1-N2 M0 C C3
IVA tiap T tiap N M1a - -
IVB tiap T tiap N M1b - -
13
Tabel 2.3. Klasifikasi Karsinoma Kolon dan Rektum menurut Dukes
Metastase pada karsinoma kolorektal dapat terjadi dengan cara:
1. Ekstensi langsung
Dapat terjadi secara transversal atau longitudinal / radial. Pada transversal lesi mengenai seluruh lingkaran lumen usus. Penyebaran intramural secara longitudinal bisa ke arah proksimal atau distal. Penyebaran longitudinal ke arah distal telah mendapat perhatian besar dari para peneliti dalam upaya menentukan seberapa jauh usus harus di reseksi untuk menghindari tertinggalnya sel-sel kanker di sebelah distal lesi primer. (Sabiston, 2006).
2. Metastase limfogen
Pola penyebaran lokal yang lain adalah invasi perineural. Penyebaran dapat mencapai jarak sejauh 10 cm dari lokasi tumor primer. Pada mulanya disimpulkan bahwa metastase limfonodi terjadi hanya setelah penyebaran sel-sel tumor menembus dinding usus dan menginfiltrasi jaringan di sekitarnya.
(Sabiston, 2006).
14
3. Metastase hematogen
Sel-sel kanker dapat menyebar melalui pembuluh darah ke organ-organ lain. Pada keganasan kolorektal organ yang paling sering terkena adalah hepar, melalui aliran vena porta. Organ berikutnya yang sering terkena adalah paru, melalui aliran vena kava. Metastase tulang ke sakrum, pelvis dan vertebra terjadi melalui pleksus venosus vertebralis. (Sabiston, 2006).
4. Implantasi
Terjadi dimana sel-sel tumor lepas dari tumor primer menempel pada permukaan struktur lain. Modus kejadiannya dapat berupa terlepasnya sel-sel intraluminer, dari permukaan serosa ke rongga peritoneum atau akibat manipulasi pembedahan sel-sel tumor menempel pada luka operasi atau organ lain. (Sabiston, 2006).
2.7. Diagnosis
Diagnosis kanker kolorektal ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, colok dubur, pemeriksaan laboratorium, kolonoskopi dan rektosigmoidoskopi atau foto kolon dengan kontras ganda. Pemeriksaan ini sebaiknya dilakukan setiap 3 tahun untuk usia diatas 45 tahun. Diagnosis pasti ditegakkan berdasarkan pemeriksaan Patologi Anatomi (Biopsi). Pemeriksaan tambahan seperti pemeriksaan urologi, hepar dan paru dilakukan untuk melihat metastasis kanker kolorektal (Cappell, 2005).
1. Anamnesis dan pemeriksaan fisik
Pada kanker kolorektal biasanya pasien akan datang ketika memiliki keluhan dan memperlihatkan gejala seperti perubahan bowell habit,
15
ketidaknyamanan pada perut, mudah lelah dan penurunan berat badan. Kemudian dilakukan pemeriksaan colok dubur/ Digital Rectal Examination (DRE) untuk menilai keutuhan sfingter ani, ukuran, fiksasi, ulserasi serta memperkirakan perluasan tumor ke kelenjar limfe pada rektum 1/3 tengah dan distal. Tumor dapat diraba dengan colok dubur pada 90% kasus (Cappell, 2005).
2. Laboratorium
Umumnya pemeriksaan laboratorium pada pasien adenoma kolon memberikan hasil normal. Perdarahan intermiten dan polip yang besar dapat dideteksi melalui darah samar feses atau anemia defisiensi Fe. Pemeriksaan fungsi hati dan ginjal, biasanya memberikan hasil normal, kecuali bila sudah metastasis ke hati. Pemeriksaan tumor marker seperti Carsino-Embrionic Antigen (CEA) dan Carbohydrat Antigen 19-9 (CA 19- 9) juga membantu menegakkan diagnosa.
(Bailey et al, 2013). National Comprehensive Cancer Network (NCCN) merekomendasikan pemeriksaan CEA adalah 4-6 minggu setelah pembedahan dengan pemeriksaan lanjutan setiap 3 bulan untuk 2 tahun pertama dan setiap 6 bulan untuk 5 tahun berikutnya (IKABDI, 2014).
Carcinoembryonic antigen (CEA)
Penanda tumor yang paling banyak digunakan untuk keganasan kolorektal ialah Carcinoembryonic antigen (CEA) merupakan suatu oncofetal antigen, secara normal diproduksi pada masa perkembangan fetus dan berhenti sebelum janin lahir. Antigen ini juga diproduksi oleh epitel tumor pada usus besar yang masuk ke dalam peredaran darah. CEA merupakan suatu Glycosyl Phosphatidyl Inositol (GPI) – cell surface yang berperan dalam adhesi sel. CEA digunakan sebagai marker serologi untuk memonitor status kanker kolorektal dan untuk
16
mendeteksi rekurensi dini dan metastase ke hati. CEA dapat terdeteksi di berbagai cairan tubuh, urin dan feses (Raehaan, et al 2014).
Peningkatan serum CEA tidak spesifik berhubungan dengan kanker kolorektal. Kadar CEA tinggi pada 75% pasien dengan kanker usus besar. CEA tidak dapat digunakan sebagai prosedur screening tetapi akurat sebagai diagnosis kanker kolorektal yang rekuren. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) merekomendasikan pemeriksaan CEA adalah 4-6 minggu setelah pembedahan dengan pemeriksaan lanjutan setiap 3 bulan untuk 2 tahun pertama dan setiap 6 bulan untuk 5 tahun berikutnya (IKABDI, 2014).
The American Society of Clinical Oncology Tumor Marker Expert Panel merekomendasikan pemeriksaan pemeriksaan postoperative CEA setiap 3 bulan untuk stage II dan III selama 3 tahun. Pemeriksaan postoperative CEA penting dilakukan karena sebagai factor prognostik independent terhadap disease-free survival (DFS) kanker kolorektal. Pada angka relevansi CEA sebesar 5 ng/ml, sensitivitas CEA adalah 37% untuk mendiagnosis kanker kolorektal sebesar 37%
untuk pasien dengan Dukes stage B, 66,6% untuk pasien dengan stage C, dan 75%
untuk pasien stage D. Spesifitas CEA untuk kanker kolorektal pada angka 5 ng/ml adalah 76,98% dan pada angka 10 ng/ml sebesar 86% (American Cancer Society, 2017).
Faktor yang mempengaruhi konsentrasi CEA pada pasien dengan Kanker Kolorektal, yaitu: (NCCN Guideline, 2018)
Stadium tumor
Seperti penanda tumor pada umumnya, konsentrasi dan proporsi pasien dengan peningkatan nilai CEA cenderung meningkat, dengan meningkatnya
17
stadium penyakit. Dengan demikian, dalam satu studi awal proporsi pasien dengan peningkatan konsentrasi CEA (> 2,5 mg / L) adalah sebagai berikut:
Dukes A, 28%, Dukes' B, 45%, Dukes 'C, 75 %, dan Dukes 'D, 84%.
Menggunakan titik cutoff dari 5 mg / L, pasien dengan nilai peningkatan adalah 3%, 25%, 45%, dan 65% untuk pasien dengan Dukes 'A, B, C, D dan penyakit masing-masing.
Histopatologi tumor
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa kanker kolorektal well differentiated menghasilkan lebih CEA per gram protein total dari pada spesimen poor differentiated. (Setianingrum, 2014). Hal ini yang menjelaskan mengapa pasien kanker kolorektal dengan stadium lanjut (stadium 3 atau 4) tidak mengalami peningkatan kadar CEA yang berarti (Gunawan, 2016; Buchari, 2018).
Keterlibatan Hepar
Hati adalah tempat utama untuk metabolisme CEA. Awalnya, penyerapan terjadi pada sel Kupffer, yang memodifikasi CEA dengan menghapus residu asam sialat. Asialo CEA kemudian diendositosis oleh sel parenkim hati yang selanjutnya terdegradasi.
Penyakit hati jinak tertentu mengganggu fungsi hati dan pembersihan CEA. Akibatnya, CEA dapat ditingkatkan dalam serum dari pasien dengan penyakit hati nonmalignant.
Lokasi tumor dalam usus besar
Pasien dengan tumor pada sisi kiri usus besar umumnya memiliki insiden yang lebih tinggi dari peningkatan konsentrasi CEA dibandingkan dengan keganasan di sisi kanan dari usus besar.
18
Ada atau tidak adanya obstruksi usus
Sugar baker menunjukkan bahwa obstruksi usus mengakibatkan konsentrasi CEA tinggi pada pasien dengan keganasan kolorektal.
Gambar 2.3. Faktor yang Mempengaruhi Konsentrasi CEA
3. Endoskopi
Pemeriksaan endoskopi akan didapati sekitar 70-75% kanker kolorektal terletak di dalam jarak 25% atau berjarak 15 cm dari anal verge berdasarkan United Kingdom Coordinating Committe on Cancer Research (UKCCR) atau 12 cm dari anal verge berdasarkan National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dari tepi anus, dapat dibantu dengan pemeriksaan sigmoidoskopi. Kolonoskopi merupakan cara pemeriksaan mukosa kolon yang sangat akurat dan dapat sekaligus melakukan biopsi pada lesi yang mencurigakan (Pemeriksaan kolon yang lengkap dapat mencapai >95% pasien). Pada biopsi dokter akan menyingkirkan bagian kecil dari jaringan dengan alat khusus yang dilewati melalui scope. Kolonoskopi mempunyai sensitivitas (95%) dan spesifisitas (99%) paling tinggi dibandingkan modalitas yang lain untuk mendeteksi polip adenomatous (Bailey et al, 2013).
19
4. CT Scan dan MRI
CT dan MRI sulit untuk membedakan lesi jinak dan ganas, kelebihan utama pemeriksaan ini adalah menunjukkan situasi terkenanya jaringan sekitar, ada tidaknya metastasis kelenjar limfe atau organ jauh, sehingga membantu dalam penentuan stadium klinis dan perkiraan operasi. Pemeriksaan ini juga peka dalam menemukan massa dalam kavum pelvis, berguna dalam diagnosis rekurensi pasca operasi karsinoma rektal.
2.8. Tata Laksana
Penatalaksanaan kanker kolorektal bersifat multidisiplin. Pilihan dan rekomendasi terapi bergantung beberapa faktor, seperti stadium kanker, histopatologi, efek samping, kondisi dan pilihan pasien. Terapi bedah merupakan modalitas utama untuk kanker stadium dini dengan tujuan kuratif. Radioterapi merupakan salah satu modalitas utama kanker rektum. Radiasi dapat diberikan pra bedah, pasca bedah atau pada kasus-kasus yang tidak dapat dilakukan pembedahan.
Radioterapi paska bedah hanya diberikan pada keganasan rektosigmoid Duke’s B, C dan D. Kemoterapi pada kanker kolorektal dapat dilakukan sebagai terapi adjuvan, neoadjuvan atau paliatif (IKABDI, 2014).
20
Tabel 2.4. Rangkuman Penatalaksaan Kanker Kolon (IKABDI, 2014)
Stadium Terapi
Stadium 0 (TisN0M0) Eksisi lokal atau polipektomi sederhana
Reseksi en-bloc segemental untuk lesi yang tidak memenuhi syarat enbloc
Stadium I (T1-2N0M0) wide surgical resection dengan anastomosis tanpa kemoterapi adjuvan
Stadium II
(T3N0M0, T4a-bN0M0)
Wide surgical resection dengan anastomosis
Terapi adjuvan setalah pembedahan pada pasien dengan resiko tinggi
Stadium III
(T apapun, N apapun M0)
Wide surgical resection dengan anastomosis
Terapi adjuvan setelah pembedahan Stadium IV
(T apapun, N apapun, M1)
Reseksi tumor primer pada kasus kanker kolorektal dengan metastasis yang dapat direseksi
Kemoterapi sistemik pada kasus kanker kolorektal dengan metastasis yang tidak dapat direseksi dan tanpa gejala.
Tabel 2.5. Rangkuman Penatalaksanaan Kanker Rektum (IKABDI, 2014)
Kemoterapi
Kemoterapi adjuvan adalah kemoterapi yang diberikan sebagai terapi tambahan atau mengikuti terapi primer, yang bertujuan mengeliminasi residu
21
rekurensi pada pasien. Kemoterapi adjuvan pada kanker kolorektal direkomendasikan untuk stadium III dan stadium II risiko tinggi, yaitu KGB <12 buah, tumor berdiferensiasi buruk, invasi vaskular / limfatik / perineural, tumor dengan obstruksi / perforasi, dan tumor dengan T4 (Annals of Oncology Advance, 2012).
Pada pasien stadium III risiko rendah, pilihan terapi adjuvannya adalah Capecitabine – Oxaliplatin 3 bulan atau FOLFOX 3 – 6 bulan. Sedangkan pada stadium II risiko tinggi, pilihannya adalah FOLFOX 6 bulan atau Capecitabine – Oxaliplatin 6 bulan. Pada keadaan kontra indikasi oxaliplatin, pilihan terapi pada stadium III adalah regimen tunggal capecitabine atau 5FU/Leukoverin. Terjadi peningkatan Disease Free Survival yang signifikan pada pasien kanker kolorektal stadium III yang mendapat terapi kemoterapi adjuvan dibandingkan dengan terapi bedah saja (NCCN Guideline, 2018).
Capecitabine
Capecitabine adalah suatu fluoropyrimidine carbamate oral, pertama kali didesain untuk menghantarkan FU ke sel tumor secara predominan. Dalam 2 buah randomized trial oleh Van Cutsem et al serta Hoff et al tahun 2001 menunjukan efikasi dan toksisitas dari capecitabine sebagai terapi lini pertama pada pasien Kanker kolorektal sudah dievalusi. Percobaan itu menunjukan bahwa capecitabine mempunyai efikasi yang sama dengan 5FU/LV. Hand and foot syndrome banyak dilaporkan pada penggunaan capecitabine walaupun dengan kondisi dosis yang sudah diturunkan. Berdasarkan data ini, capecitabine disetujui oleh US Food and Drug sebagai terapi lini pertama untuk pasien kanker kolorektal tahun 2002 (Venook, 2005).
22
5-FU tidak dapat diberikan secara oral oleh karena variasi yang signifikan pada bioavailabilitasnya. Hasil dari fluoropirimidin karbamat yang menirukan konsentrasi serum seperti Capetabine apabila dikonsumsi per oral memiliki bioavabilitas hampir 100%. Capecitabine direkomendasikan untuk dikonsumsi bersama makanan karena efikasi dan keamanannya berdasarkan pada penelitian ketika diberikan dalam 30 menit setelah makan Dosis standar 1250 mg / m2 / hari pada hari 1–14 setiap 3 minggu selama 24 minggu (8 siklus), konsentrasi puncak plasma akan dicapai pada 1,5 – 2 jam setelah pemberian. Capecitabine diekskresikan melalui urin. 84% dalam 24 jam pertama dan 96% dalam 7 hari berikutnya. Absorbsi obat melalui traktus gastrointestinal dan dikonversi menjadi 5-FU dalam tahapan reaksi enzimatik, yaitu:
1. Karboksilesterase hepar mengubah capecitabine menjadi 5′-deoxy-5- fluorocytidine (5′-DFCR) yang kemudian akan diubah menjadi 5′-deoxy-5- fluorouridine (5′-DFUR) oleh cytidine deaminase, yang pada prinsipnya terdapat konsentrasi tinggi pada hepar, plasma dan jaringan tumor. Walaupun dua tahapan pertama berlangsung di hepar, konversi akhir dari 5′-DFUR menjadi 5-FU terjadi pada jaringan neoplasma oleh karena timidin fosforilase yang mempunyai konsentrasi tinggi pada jaringan neoplsama. Sebagai tambahan, beberapa penelitian menunjukkan bahwa timidin fosforilase mengalami upregulasi pada jaringan tumor setelah terapi dengan radioterapi atau agen sitotoksik lainnya selain 5-FU, menyajikan penjelasan yang memungkinkan terhadap cara kerja obat, termasuk sinergitas dalam terapi kombinasi (Bradford, et al,. 2011).
23
2. Fluorouracil (FU) dikatabolisme dihati menjadi dua metabolit aktif dengan menggunakan folat sebagai kofaktor, yaitu 5-fluoro-2-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) dan 5-fluorouridine triphosphate (FUTP). FdUMP menghambat sintesis DNA dengan cara mengurangi produksi normal timidin, sedangkan FUTP menghambat sintesis RNA dan protein dengan cara bersaing dengan uridin trifosfat. Kemudian menjadi metabolit tidak aktif yaitu α-fluoro-β-alanine (FBAL) oleh dihydropyrimidine dehydrogenase yang kesemuanya ini tidak memiliki aktivitas antiproliferatif (IKABDI, 2014).
Gambar 2.4. Perubahan Enzimatik Capecitabine menjadi 5FU
Capecitabine mempunyai efek pada nilai laboratorium, paling sering terjadi adalah peningkatan total bilirubin. Namun Disfungsi hati ringan sampai sedang tidak memiliki pengaruh klinis yang signifikan terhadap farmakokinetik capecitabine dan metabolitnya. Efek samping yang lebih sering timbul adalah sindrom palmar plantar erythrodysesthesia atau hand-foot syndrome. Manifestasi sindrom ini adalah sensasi baal pada tangan dan kaki, hiperpigmentasi, yang berkembang menjadi nyeri saat memegang benda atau berjalan. Telapak tangan
24
dan kaki menjadi bengkak dan kemerahan, dan mungkin disertai dengan deskuamasi (IKABDI, 2014).
Fakta bahwa capecitabine pada umumnya ditoleransi dengan baik membuatnya cocok untuk dikombinasikan dengan sitotoksik lainnya (terutama oxaliplatin). Namun Capecitabine tidak memiliki efek dengan pemberian bersama leucovorin. Uji coba fase III sedang berlangsung di Prancis, AS, dan Australia.
Ada beberapa saran bahwa toksisitas mungkin berbeda pada satu daerah dengan yang lain, dan keahlian diperlukan dalam manajemennya. Kebutuhan untuk pengurangan dosis mungkin lebih besar dengan capecitabine dibandingkan dengan infusional 5-FU (IKABDI, 2014).
Respon kanker kolorektal berdasarkan tumor marker Carcinoembryonic antigen (CEA) setelah mendapatkan terapi Capecitabine
Pada analisa multivariat terhadap efikasi dan toleransi pemberian capecitabine dengan menggunakan penanda tumor yang penting, yaitu CEA.
Capecitabine menujukkan respon yang bermakna yaitu 18,9% (Van custem, 2001). Median follow up 6,9 tahun, disimpulkan survival selama 5 tahun untuk capecitabine 60,8%, periode kekambuhan penyakit selama 5 tahun 63,2% dan Survival Secara keseluruhan 71,4% (Twelves, 2005).
Pembagian respon tumor menurut WHO yaitu (Labianca, 2010) (Gangmi, 2011):
1. Complete respon
Tumor menghilang pada daerah yang terkena, nilai CEA dibawah dari batas normal (<3,0 ng/mL)
2. Parsial respon
Penurunan nilai CEA paling tidak 30% dari nilai CEA awal
25
3. Progresive disease
Terdapat lesi baru atau meningkat 25% dari besar awal dan peningkatan CEA paling tidak 20% dari nilai CEA normal
4. Stable disease adalah tidak terdapat perubahan setelah tatalaksana tumor Pada penggunaan kemoterapi dengan kandungan 5-FU biasanya akan didapatkan peningkatan CEA sebesar 15-20% (CEA flare) setelah pemberian kemoterapi, hal tersebut menunjukkan respon yang baik terhadap kemoterapi.
Beberapa teori dikaitkan dengan CEA flare tersebut, yaitu : peningkatan ini oleh karena lisisnya tumor, atau merupakan efek sekunder akibat toksisitas pada hepar.
Setelah terjadi CEA flare, biasanya akan didapatkan penurunan kadar CEA ataupun kadar CEA tetap pada batas normal yang menunjukkan perbaikan dalam hal periode bebas penyakit, rata-rata harapan hidup dan tidak adanya rekurensi (Strimpakos, et al,. 2009).
BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
3.1. Desain Penelitian
Penelitian yang dilakukan merupakan penelitian analitik eksperimental
3.2. Tempat dan Waktu
Pengambilan data dilakukan dari rekam medik pasien yang pernah berobat di Poliklinik Bedah Digestif RSUP Haji Adam Malik Medan dengan diagnosa Kanker Kolorektal. Data pasien Kanker Kolorektal di ambil dari rentang waktu Januari 2019 s.d. Desember 2019.
3.3. Populasi dan Sampel 3.3.1. Populasi
Populasi adalah seluruh penderita Kanker Kolorektal pada tahun 2019 yang telah dilakukan operasi definitif.
3.3.2. Sampel
Sampel penelitian adalah seluruh pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan telah mempunyai data registrasi dengan diagnosis kanker kolorektal di Divisi Bedah Digestif RSUP Haji Adam Malik Medan mulai Januari 2019 s.d. Desember 2019.
27
3.4. Besar Sampel dan Teknik Pengambilan Sampel Penentuan besar sampel:
Dimana
n : Besar sampel
P1 : Proporsi efek standar (dari pustaka) : 0,5
P2 : Proporsi efek yang diteliti : 0,75 Perbedaan yang dianggap berarti 25%, dengan:
Z1-a/2 : Nilai distribusi normal baku (tabel Z) pada a: 0,05 : 1,96 Z1-b
: Nilai distribusi normal baku (tabel Z) pada b: 0,2 : 0,842 P : (P1 + P2)/2
Maka besar sample yang diambil adalah sebanyak 58 sample.
3.5. Kriteria Inklusi dan Eksklusi 3.5.1. Kriteria Inklusi
1. Pasien Kanker Kolorektal di stadium II dan III 2. Telah dilakukan Operasi definitf
3. Mempunyai gambaran histopatologi Adenocarcinoma 4. Mendapatkan adjuvan kemoterapi capecitabine 8 siklus 5. Telah dilakukan pemeriksaan CEA
28
3.5.2. Kriteria Eksklusi
1. Pasien yang memiliki riwayat Synchronous Tumor 2. Pasien dengan riwayat keganasan lain
3. Pasien dengan gangguan fungsi hepar
3.6. Cara Kerja 3.6.1. Alokasi Subjek
Pemilihan subjek ditetapkan melalui rumus besar sampel dan kriteria inklusi pada penelitian ini.
3.6.2. Tahap Persiapan
Melakukan pengambilan sampel dengan menilai kriteria inklusi.
3.6.3. Tahap Pelaksanaan
Melakukan pengumpulan data 3.6.4. Tahap Akhir Penelitian
1. Melakukan pengolahan dan analisis data hasil penelitian.
2. Melakukan penyusunan dan penggandaan laporan.
3.7. Identifikasi Variabel 3.7.1. Variabel Bebas
Kanker Kolorektal dan post operasi + Kemoterapi capecitabin 3.7.2. Variabel Tergantung
Kadar Carcinoembryonic antigen (CEA)
29
3.8. Definisi Operasional
Kanker Kolorektal adalah suatu neoplasma yang ganas yang berasal atau tumbuh di dalam struktur saluran usus besar (kolon) dan atau rectum. Dinilai menggunakan stadium klinis berdasarkan AJCC/Dukes’
kriteria. Dibagi menjadi stadium I/A, II/B, III/C, IV/D. Skala ukur : kategorik
Carcinoembryonic antigen (CEA) merupakan suatu oncofetal antigen, secara normal diproduksi pada masa perkembangan fetus dan berhenti sebelum janin lahir. Antigen ini juga diproduksi oleh epitel tumor pada usus besar. CEA digunakan sebagai marker serologi untuk memonitor status Kanker Kolorektal dan untuk mendeteksi rekurensi dini dan metastasis ke hati. Kadar Normal CEA dalam darah berkisar 0-5 ng/ml dengan pemeriksaan CEA setelah operasi 4-6 minggu. Skala Ukur:
Numerik
Capecitabine merupakan regimen kemoterapi adjuvan yang berisi pro- drug 5-fluorouracil (5-FU) sebagai obat anti kanker yang memiliki aktivitas pada berbagai macam tumor padat. Regimen ini diberikan pada pasien kanker kolorektal stadium II dan III dengan Dosis standar 1250 mg / m2 /hari pada hari 1–14 setiap 3 minggu selama 24 minggu (8 siklus).
30
3.8.1. Kerangka Konsep
Variabel independent Variabel dependent
Gambar 3.1. Kerangka Konsep
3.8.2. Kerangka Teori
Gambar 3.2. Kerangka Teori
Capecitabin
CEA
1. Pasien yang memiliki riwayat Synchronous Tumor
2. Pasien dengan riwayat keganasan lain 3. Pasien dengan gangguan fungsi hepar
31
3.8.3. Alur Penelitian
Gambar 3.3. Alur Penelitian Data Rekam Medik
Pasien Kanker Kolorektal post
operasi
Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi
Kadar CEA sebelum kemoterapi
Kadar CEA post kemoterapi Kemoterapi capecitabin
Analisis Penelitian
Hasil Penelitian
32
3.9. Rencana Pengolahan Data dan Analisis
Data yang diperoleh kemudian disajikan secara deskriptif dalam bentuk narasi, table distribusi proporsi, dan analitik statistik SPSS ver.20. uji normalitas data menggunakan Kolmogorov-smirnov. Jika data terdistribusi normal, selanjutnya dilakukan uji T dependent. Jika data tidak terdistribusi normal, dilakukan uji Wilcoxon. Taraf signifikansi dalam penelitian ini adalah α < 0,05 dengan interval kepercayaan CI : 95%.
BAB IV
HASIL PENELITIAN
Penelitian ini dilaksanakan pada bulan November 2020 di Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan. Penelitian ini merupakan studi analitik eksperimental, dengan mengambil sampel penelitian dimulai Januari- Desember 2019 pada pasien kanker kolorektal yang telah menjalani tindakan operasi definitif dan menjalani kemoterapi minimal 8 siklus. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan kadar CEA sebelum dan sesudah kemoterapi adjuvan capecitabin pada pasien pasca operasi kanker kolorektal di RSUP H Adam Malik Medan. Pada penelitian pasien dilakukan pemeriksaan kadar CEA pada saat sebelum kemoterapi dan dibandingkan pada saat sesudah kemoterapi.
4.1. Karakteristik Subjek
Penelitian ini diikuti oleh 58 subjek yang telah memenuhi kriteria inklusi. Karakteristik subjek penelitian ditampilkan dalam bentuk frekuensi dengan persentase, rerata dengan simpangan baku, dan median dengan nilai minimum dan maksimum serta dilakukan uji normalitas ditampilkan pada tabel 4.1.
34
Tabel 4.1. Karaktersitik Subjek Penelitian
Karakteristik Subjek Nilai Pa
Usia (Mean, SD) 53,2 13,8 0,280
Jenis Kelamin (n,%) Laki – Laki Perempuan
29 (50) 29 (50)
0,999 Stadium Klinis
II III
28 (48,2) 30 (51,8)
0,001 Kadar CEA (ng/ml)
Sebelum kemoterapi Sesudah Kemoterapi siklus
ke 8
5,7 (0,5- 876,9)
(0,5- 786)
0,049 0,001 Marker baseline (CEA)
< 5 ng/ml > 5 ng/ml
27 (46,5) 31 (53,5) Respon terapi
Komplit Parsial Progresif
Stable
18 (31) 12 (20,7)
6 (10,4) 22 (37,9)
a Kolmogorov-smirnov
Berdasarkan tabel 4.1, diketahui karakteristik subjek dari 58 sampel penelitian yang memenuhi kriteria inklusi. Pada penelitian ini, usia sampel ditampilkan dalam nilai rerata dengan simpangan baku yaitu 53,2 13,8 tahun dengan p= 0,280. Subjek yang menjadi sampel berdasarkan jenis kelamin, masing-masing sebanyak 29 sampel, p= 0,999. Sedangkan, berdasarkan stadium klinis dari kanker kolorektal subjek, diketahui 28 subjek (48,2%) dengan kanker kolorektal stadium II, dan 30 subjek (51,8%) dengan kanker kolorektal stadium III, p=0,001. Sehingga secara statistik, karakteristik usia dan jenis kelamin sampel berdistribusi normal sementara berdasarkan stadium klinis tidak berdistribusi normal.
35
Dari tabel 4.1 juga didapatkan nilai Carcinoembryonic antigen (CEA) pada saat sebelum dimulai kemoterapi menggunakan capecitabine, dimana sampel dengan nilai CEA < 5 ng/ml sebanyak 27 sampel (46,5 %) dan pasien dengan nilai CEA > 5 ng/ml sebanyak 31 sampel (53,5 %). Kadar CEA selama penelitian ditampilkan dalam nilai median dengan nilai minimal-maksimal, pada saat awal penilaian (sebelum kemoterapi) didapatkan rerata kadar CEA adalah 5,7 (0,5- 876,9) dengan p= 0,049. Sementara, nilai CEA setelah siklus ke-8 adalah 4,95 (0,5- 786) (p= 0,001). Sehingga, secara statistik kadar CEA sebelum kemoterapi, dan setelah kemoterapi siklus ke-8 tidak berdistribusi normal dan tidak homogen (P<0,05).
Pada tabel ini juga ditampilkan respon terapi terhadap kemoterapi menggunakan capecitabine. Didapatkan sampel dengan respon komplit, yang mengalami penurunan kadar CEA >50% atau dengan nilai CEA < 3 ng/ml, setelah menjalani kemoterapi capecitabine sebanyak 18 sampel (31%). Sampel yang mengalami penurunan kadar CEA <30% atau dengan respon parsial sebanyak 12 sampel (20,7 %). Pada penelitian ini juga didapatkan 6 sampel (10%) dengan respon progresif, dimana kadar CEA setelah kemoterapi meningkat dibandingkan dengan nilai CEA sebelum kemoterapi. Sedangkan, 22 sampel (37,9 %) dengan stable respon, atau tidak terjadi perubahan nilai CEA selama kemoterapi capecitabine.
36
4.2. Perbedaan Kadar Carcinoembryonic antigen (CEA)
Perbedaan kadar CEA sebelum kemoterapi menggunakan capecitabine dan setelah siklus ke-8 kemoterapi menggunakan capecitabine ditampilkan pada tabel 4.2.
Tabel 4.2. Perbedaan Kadar CEA sebelum dan sesudah kemoterapi Waktu Pemeriksaan Kadar CEA (Median,
min-maks)
Nilai Pb
Sebelum kemoterapi 5,7 (0,5- 876,9) 0,001
Sesudah kemoterapi (0,5- 786)
b Uji Wilcoxon
Berdasarkan tabel 4.2, didapatkan perbedaan secara klinis rerata kadar CEA pada saat sebelum dengan sesudah kemoterapi ke-8 menggunakan capecitabine. Kadar CEA ditampilkan dalam median (min-maks), nilai CEA sebelum kemoterapi yaitu 5,7 (0,5- 876,9) ng/ml mengalami penurunan setelah kemoterapi menggunakan capecitabine yaitu (0,5- 786) ng/ml. Secara statistik, data bersifat nonparametrik sehingga digunakan uji Wilcoxon dan didapatkan perbedaan bermakna antara nilai CEA sebelum dan sesudah pemberian kemoterapi adjuvan capecitabine dimana nilai p = 0,001 (p < 0,05).
Pada grafik diatas menunjukkan perubahan kadar CEA sebelum dan sesudah kemoterapi menggunakan capecitabine. Diketahui rerata kadar CEA sebelum kemoterapi adalah 59,6 ng/ml, mengalami penurunan setelah dilakukan siklus ke 8, rerata kadar CEA menurun menjadi 45,6 ng/ml.
37
4.3. Perbedaan Kadar CEA dan Respon Terapi Capecitabine
Perbedaan kadar CEA pada saat awal sebelum kemoterapi dibandingkan dengan kadar CEA setelah siklus ke 8 kemoterapi capecitabine dan penilaian respon terapi capecitabine ditampilkan pada tabel 4.3.
Tabel 4.3. Perbedaan kadar CEA sebelum dengan sesudah kemoterapi N (%) Perubahan CEA (Median) Nilai pc Respon Terapi
0,001 Komplit 17 (29,3) -0,6 (1- 90)
Parsial 18 (31) -3,3 (0,8- 423,3) Progresif 7 (12,1) +11,9 (9- 101,6) Stabil 16 (27,6) -0,25 (4- 16,9)
C Tes Kruskal-Wallis
Dikarenakan data tidak berdistribusi normal, sehingga dilakukakan pengukuran non-parametrik menggunakan uji Kruskal-Wallis. Dan data ditampilkan dalam hasil median (min-maks). Tabel 4.3 menunjukkan perbedaan kadar CEA berdasarkan respon terapi terhadap kemoterapi capecitabine. Didapatkan sampel yang mengalami respon terapi komplit atau mengalami penurunan kadar CEA hingga <3 ng/ml sebanyak 17 sampel (29,3%) dimana median penurunan kadar CEA adalah 0,6 (1-90) ng/ml.
Sementara, sampel yang mengalami respon parsial atau mengalami penurunan kadar CEA minimal 30% sebanyak 18 (31%) sampel dengan median penurunan CEA 3,3 (0,8-423,3) ng/ml. Sampel yang mengalami peningkatan kadar CEA atau progresif diketahui 7 (12,1%) sampel dengan peningkatan kadar CEA 11,9 (9-101,6) ng/ml dan pasien yang tidak mengalami perubahan signifikan pada kadar CEA sebesar 16 (27,6%) sampel. Sehingga secara statistik, didapatkan perbedaan bermakna pada respon terapi terhadap kemoterapi capecitabine, dimana p= 0,001.
BAB V PEMBAHASAN
Capecitabine dapat digunakan untuk terapi kanker kolorektal dalam beberapa cara, yaitu sebagai terapi adjuvan monoterapi, atau kombinasi dengan agen kemoterapi lain untuk kasus metastase atau bersamaan dengan radioterapi pada terapi kanker rektal (Hirsch, Zafar; 2011). Pada penelitian ini kami menggunakan capecitabine sebagai monoterapi untuk terapi pasien kanker kolorektal yang telah menjalani operasi definitif. Serum CEA adalah penanda tumor representatif untuk kanker kolorektal yang banyak digunakan untuk surveilans pasca operasi pada pasien kanker kolorektal, seperti yang direkomendasikan oleh pedoman yang dikeluarkan oleh American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society of Medical Oncology (ESMO) (Labianca et al, 2010).
Pada penelitian kami dapatkan penurunan kadar CEA setelah menjalani kemoterapi menggunakan capecitabine selama 8 siklus (5,7 (0,5- 876,9) vs
(0,5- 786) ng/ml {CEA sebelum vs CEA sesusudah kemoterapi siklus ke 8}).
Sejumlah penelitian juga menunjukkan penurunan selama pengobatan menggunakan capecitabine sebagai monoterapi, dimana didapatkan penurunan antara 51-76% (Hoff et al, 2001).
Pada tahun 1993, Ward dkk mengatakan bahwa penurunan kadar CEA berhubungan dengan respon dari tumor, sementara peningkatan kadar CEA menunjukkan progresivitas penyakit (Ward, 1993). Pada penelitian kami,
39
didapatkan penurunan kadar CEA ≥ 50% pada beberapa sampel, hal ini menunjukkan respon terapi terhadap kemoterapi capecitabine. Wang dkk, melakukan penelitian terhadap 136 pasien kanker kolorektal yang mengalami metastase, didapatkan penurunan lebih dari 50% kadar CEA setelah kemoterapi minggu ke 4 (Wang dkk, 2001). Yu Ping dkk, dalam penelitiannya juga mendapatkan beberapa pasien mengalami kemajuan sebelum minggu ke 8 kemoterapi (Yu Ping dkk, 2018).
Selain itu, pada penelitian ini juga didapatkan peningkatan kadar CEA setelah menjalani kemoterapi. Peningkatan kadar CEA umumnya menggambarkan progresivitas penyakit dan belum ada yang menjelaskan fenomena tersebut pada pasien kanker kolorektal yang menjalani kemoterapi (Sorbye & Dahl, 2004).
Namun, dikarenakan CEA dimetabolisme oleh hati, peningkatan kada CEA juga dapat diakibatkan oleh penyakit hati. Kemoterapi sering dihubungkan dengan peningkatan fungsi hati, dimana juga terjadi peningkatan kadar CEA yang merefleksikan kerusakan hati (Hermunen, Haglund, Osterlund, 2013).
Keterbatasan dari penelitian ini adalah penelitian ini merupakan studi retrospektif, sehingga efek samping dari kemoterapi capecitabine tidak tercatat secara lengkap. Lalu, setiap sampel menjalani kemoterapi tidak berdasarkan minggu yang sama, sehingga setiap siklus pada setiap sampel dapat berbeda.
BAB VI
SIMPULAN DAN SARAN 6.1. Simpulan
Terdapat perbedaan kadar CEA antara sebelum dan sesudah kemoterapi dengan capecitabine pada pasien kanker kolorektal.
Terdapat penurunan kadar CEA setelah kemoterapi yaitu (0,5- 786) ng/ml dibandingkan sebelum kemoterapi, 5,7 (0,5- 876,9) ng/ml dengan p=0,001.
Terdapat efektifitas dan respon komplit dari pemberian kemoterapi adjuvan capecitabin setelah 8 siklus pada pasien kanker kolorektal yaitu sebanyak 17 sampel (29,3%)
6.2. Saran
Berdasarkan hasil penelitian ini, capecitabine dapat digunakan untuk adjuvant kemoterapi pada pasien dengan kanker kolorektal.
Sebagai bahan referensi untuk penelitian selanjutnya mengenai pengukuran kadar CEA guna menilai angka mortalitas pasien dengan kanker kolorektal.
Perlu dilakukan penelitian prospektif, guna mengetahui efek samping dan efikasi dari kemoterapi menggunakan capecitabine.
