BAB II. PENELAAHAN PUSTAKA
J. Bioavaibilitas dan Bioekivalensi
Bioavaibilitas merupakan suatu ilmu famakokinetika yang memaparkan kecepatan dan jumlah di mana zat aktif diabsorpsi dari produk obat dan menjadi tersedia di tempat aksi dari obat (Makoid, 1996). Profil bioavaibilitas dalam penentuannya mencakup tiga parameter farmakokinetika yaitu:
1. , Luas area di bawah kurva konsentrasi plasma terhadap waktu. AUC (Area Under Curve) proporsional terhadap jumlah total obat yang mencapai sirkulasi sistemik, dan merupakan karakteristik jumlah absorpsi.
2. Cmax, konsentrasi maksimum obat. Konsentrasi maksimum dari obat di dalam
meningkat dengan seiring peningkatan dosis, demikian pula dengan peningkatan dari kecepatan absorpsi.
3. Tmax, waktu di mana Cmax terjadi. Tmax mewakili kecepatan absorpsi obat, dan akan
berkurang seiring dengan peningkatan kecepatan absorpsi.
(Makoid, 1996) Ada dua jenis bioavaibilitas berdasarkan ujinya yakni bioavaibilitas absolut dan bioavaibilitas relatif. Bioavaibilitas absolut, F, merupakan fraksi dari dosis yang diberikan yang mencapai sirkulasi sistemik dan berkisar dari F = 0 (tidak ada absorpsi) sampai F = 1 (Absorpsi sempurna). Nilai F ditentukan berdasarkan perbandingan nilai Area Under Curve (AUC) dari produk uji terhadap produk obat dengan dosis sama yang diberikan secara intravena. Rumus:
F =
di mana AUCev dan AUCiv berturut-turut adalah AUC yang diberikan secara ekstravaskular dan AUC yang diberikan secara intravena. F adalah nilai bioavaibilitas absolut.
Bioavaibilitas relatif atau komparatif merupakan bioavaibilitas dari produk obat yang dibandingkan dengan produk obat dengan sediaan obat yang berbeda atau produk dengan obat sama yang diberikan pada dosis yang sama. Pengukuran ini menentukan efek dari perbedaan formulasi terhadap absorpsi obat. Nilai bioavaibilitas ini didapatkan dengan membandingkan nilai AUC kedua produk. Rumus:
Bioavaibilitas Relatif =
Bioekivalensi adalah suatu perbandingan dari bioavailabilitas dua atau lebih dari produk obat. Dua produk dari formulasi yang mengandung zat aktif yang sama dikatakan bioekivalen bila kecepatan dan jumlah absorpsi dari keduanya sama. Ketika suatu formulasi baru dari obat yang sudah ada dikembangkan, bioavaibilitasnya secara umum akan dievaluasi bergantung pada formulasi standart dari originator-nya (Makoid, 1996). Pada awal 1970-an, bioekivalensi ditentukan hanya dengan dasar data rata-rata. Nilai rata-rata AUC dan Cmax untuk produk generik harus pada nilai kisaran +20% dari produk referensi (inovator). Walaupun nilai 20% sepertinya ditentukan tanpa kerasionalan, hal ini dirasa berlaku untuk sebagian besar obat, perubahan nilai 20% pada dosis tidak akan menghasilkan perbedaan signifikan pada respon klinis pada obat (Makoid, 1996).
Kriteria statistik FDA untuk pembuktian ekivalensi dari obat generik sekarang dibutuhkan aplikasi nilai taraf kepercayaan untuk nilai rata-rata yang didapatkan, menggunakan suatu analisis yang disebut prosedur two one-sided test. Perubahan ini didapatkan menurut kesimpulan FDABioequivalence Task Force tahun 1986 di mana dengan menggunakan interval kepercayaan 90% pada prosedur analisis two one sided t-test merupakan metode yang terbaik untuk mengevaluasi bioekivalensi (Makoid, 1996).
Westlake merupakan yang pertama kali mengusulkan untuk menggunakan interval kepercayaan pada pengujian bioekivalensi. Mengingat tidak ada dua produk yang akan menghasilkan profil level di dalam darah yang identik, dan di mana akan
terjadi perbedaan nilai rata-rata di antara produk-produk tersebut, Westlake menemukan cara menentukan seberapa besar kemungkinan perbedaan nilai itu sebelum diragukan sebagai produk yang ekivalen secara terapeutik. Rumus uji yang memenuhi syarat untuk dianggap bioekivalen dengan formula referensi jika:
0,8 < < 1,2 dan 0,8 < < 1,2
dengan prosedur ini, jika produk uji dan referensi telah dianggap tidak bioekivalen, masih ada kemungkinan sebesar 5% bahwa keduanya bioekivalen (Makoid, 1996).
Di bawah ini merupakan contoh obat generik yang ekivalen terapetik dengan obat bermerek dagang, antara lain:
Tabel II. Obat Generik yang Ekivalen Terapetik dengan Obat Bermerek Dagang Produk obat bermerek dagang Obat generik yang ekivalen terapetik Albuterol Inhalation Aerosol
*Ventolin (GlaxoSmithKline) Albuterol
*Benzamycin (Sanofi Aventis) Benzoyl Peroxide/Erythromycin Gel
Bupropion Extended-Release Tablet
*Wellbutrin SR 100 mg, 150 mg, 200 mg, (GlaxoSmithKline)
Bupropion Extended-Release Tablet
*Zyban (GlaxoSmithKline) Bupropion Extended-Release Tablet 150 mg
Calcium Channel Blockers (Diltiazem Extended-Release Capsule)
Cardizem CD 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg
(Biovail)
Diltiazem Extended-Release Capsule
Cartia XT (Andrx) Diltiazem Extended-Release Capsule
Tabel II lanjutan
Dilt-CD (Torpharm) Diltiazem Extended-Release Capsule
Calcium Channel Blockers (Nifedipine Extended-Release Tablet)
*Adalat CC (Bayer) Nifedipine Extended-Release Tablet
Afeditab CR (Watson) Nifedipine Extended-Release Table
*Procardia XL 30 mg, 60 mg (Pfizer) Nifedipine Extended-Release Tablet *Procardia XL 90 mg (Pfizer) Nifedipine Extended-Release Tablet
Calcium Channel Blockers (Verapamil Extended-Release Capsule)
*Verelan (Elan) Verapamil Extended-Release Capsule
Calcium Channel Blockers (Verapamil Extended-Release Tablet)
*Isoptin SR (Par Pharm) Verapamil Extended-Release Tablet
Carbamazepine Tablet
*Tegretol (Novartis) Carbamazepine Tablet)
Carbamazepine Chewable Tablet
*Tegretol Chewable Tablet 100 mg (Novartis)
Carbamazepine Chewable Tablet
Carbamazepine Oral Suspension
* Tegretol Oral Suspension (Novartis) Carbamazepine Oral Suspension
Clindamycin Gel
*Cleocin T (Pfizer) Clindamycin Phosphate Gel
Clindamycin Cream Vaginal
*Cleocin 2% Vaginal Cream (Pharmacia/Upjohn)
Clindamycin Phosphate Cream
Cyclosporine Capsule
*Neoral (Novartis) Cyclosporine Capsule
Gengraf 50 mg (Abbott) Cyclosporine Capsule
*Sandimmune Capsule 25 mg, 100 mg (Novartis)
Cyclosporine Capsule
Cyclosporine Oral Solution
Tabel II lanjutan
*Sandimmune Oral Solution (Novartis) Cyclosporine Oral Solution
Estradiol Transdermal Patch
*Climara Transdermal Patch (Berlex) Estradiol Transdermal Patch
Gabapentin Capsules
Neurontin (Pfizer) Gabapentin Capsule
Glyburide Tablet
*Glynase (Pfizer) Glyburide
*Micronase (Pharmacia and Upjohn) Glyburide
Levothyroxine Tablet
*Levoxyl (Jones Pharma) except for 0.137 mg
Levothyroxine Sodium
Levoxyl 0.137 mg (Jones Pharma) Levothyroxine Sodium
*Synthroid(Abbott) except for 0.137 mg
Levothyroxine Sodium
Synthroid 0.137 mg (Abbott) Levothyroxine Sodium
*Unithroid (Jerome Stevens) Levothyroxine Sodium
*Levo-T (Alara) Levothyroxine Sodium
*Levothroid (Lloyd) Levothyroxine Sodium
Methylphenidate Extended-Release Tablet
*Metadate ER (UCB) Methylphenidate Extended-Release
Tablet
Methylin ER (Mallinckrodt) Methylphenidate Extended-Release Tablet
Ritalin-SR (Novartis) Methylphenidate Extended-Release
Tablet
Nitroglycerin Transdermal Patch
Minitran 0.1 mg, 0.2 mg, 0.4 mg, 0.6 mg (3M)
Nitroglycerin Transdermal Patch
*Nitro-Dur 0.1 mg, 0.2 mg, 0.4 mg, 0.6 mg (Key Pharms)
Tabel II lanjutan
*Nitroglycerin Transdermal Patch 0.1 mg, 0.2 mg, 0.4 mg, 0.6 mg (Mylan)
Nitroglycerin Transdermal Patch
Phenytoin Injection
Phenytoin Sodium Injection (Elkins Sinn)
Phenytoin Sodium Injection
Sotalol Tablet
*Betapace (Berlex) Sotalol Tablet
*Betapace AF (Berlex) Sotalol Tablet
Tretinoin Topical Gel
*Retin-A Gel (Johnson and Johnson) Tretinoin Gel
Testosterone Transdermal Gel
*Androgel (Unimed) Testosterone Transdermal Gel
Valproic Acid Injection
* Depacon (Abbott) Valproic Acid Injection
Warfarin Tablet
*Coumadin (Bristol Myers Squibb) Warfarin Tablet
(Anonim, 1995)