Etiologi dan Tata Laksana Pemberian Antimikrob Djatnika Setiabudi
5. Bukti mikrobiologis: kultur darah positif, tetapi tidak memenuhi
sebagai kriteria mayor atau bukti serologis infeksi aktif oleh organisme penyebab EI.
Sumber: Li dkk.5 dan Baltimore dkk.6
Klasifikasi diagnosis EI berdasarkan modifikasi kriteria Duke.
1. Definitif:
Kriteria patologi:
Dapat ditemukan mikroorganisme dari biakan darah atau vegetasi atau dari abses intrakardiak
atau
dikonfirmasi dengan pemeriksaan histopatologis menunjukkan endokarditis Kriteria klinis:
2 kriteria mayor atau
1 kriteria mayor + 3 kriteria minor atau 5 kriteria minor
2. Posibel:
Tidak cukup untuk memenuhi diagnosis definitif, juga tidak termasuk dalam klasifikasi yang ditolak (rejected), bila ditemukan 1 kriteria mayor + 1 kriteria minor atau 3 kriteria minor.
3. Ditolak (rejected):
Dapat ditegakkan diagnosis alternatif untuk manifestasi klinis endokarditis atau
manifestasi endokarditis menghilang setelah terapi antibiotik selama ≤4 hari atau
tidak ditemukan bukti kelainan patologis EI pada saat tindakan pembedahan atau autopsi dalam 4 hari pemberian antibiotik.
Etiologi
Etiologi EI sangat bervariasi bergantung pada faktor risiko atau predisposisi, apakah ada atau tidak kelainan pada jantung, serta apakah infeksi terjadi di komunitas atau merupakan infeksi rumah sakit.7–9 Pengetahuan mengenai etiologi EI sangat penting terutama untuk pemberian antimikrob yang tepat. Selain itu, perbedaan mikroorganisme penyebab juga dapat memberikan manifestasi klinis dan prognosis yang berbeda pula.10
Mikroorganisme penyebab EI yang paling sering adalah bakteri kokus gram positif seperti golongan streptokokus α-hemolitikus (Streptococcus viridans), Staphylococcus aureus, dan golongan stafilokokus koagulase-negatif (coagulase-negative staphylococci/ CONS). Pada saat ini S. aureus adalah penyebab tersering dan sering kali menimbulkan keadaan yang gawat dengan angka kematian yang tinggi. Golongan enterokokus lebih
jarang sebagai penyebab EI, tetapi sangat sulit pengobatannya karena sering kali sudah resisten terhadap antibiotik yang biasa diberikan.
Etiologi EI pada neonatus dan anak imunokompromais yang sering adalah sekumpulan bakteri yang biasa disingkat menjadi HACEK, terdiri atas Haemophilus spp., Actinobacillus spp., Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, dan Kingella spp.
Endokarditis infektif dapat juga disebabkan oleh jamur, biasanya secara klinis berat dengan prognosis yang buruk. Insidensi EI yang disebabkan oleh jamur ini meningkat karena semakin banyak neonatus yang dirawat di NICU, biasanya yang mendapat terapi bedah jantung dan mendapat nutrisi parenteral total. Penyebab infeksi jamur juga lebih sering terjadi pada anak yang dipasang katup buatan. Etiologi jamur ini juga perlu dipertimbangkan pada anak yang mendapat terapi antibiotik jangka lama. Angka kejadian sekitar 0–12% (rata-rata 1,1%) dari seluruh EI pada anak dengan angka kematian 75–90%.11–13 Jamur penyebab EI antara lain:
Candida spp.: merupakan yang tersering sekitar ⅔ dari semua jamur penyebab.
Aspergillus spp.: terutama pada pasien pascapembedahan (merupakan penyebaran infeksi sistemik dari paru-paru serta pada anak imunokompromais).
Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, dan Coccidioides immitis: lebih sering perikarditis daripada endokarditis.
Endokarditis dengan Biakan Negatif
Pada beberapa keadaan tertentu dapat ditemukan manifestasi klinis dan hasil pemeriksaan ekokardiografi yang sesuai dengan kriteria diagnosis EI, tetapi pada biakan kuman (yang dilakukan beberapa kali) tidak berhasil ditemukan mikroorganisme penyebab. Keadaan ini disebut endokarditis dengan biakan negatif (culture-negative endocarditis).
Hal tersebut dapat disebabkan oleh14
1. organisme penyebab sulit untuk dibiak (jamur, bakteri anaerob, kelompok HACEK); 2. jumlah volume darah untuk kultur yang kurang;
3. penderita telah mendapat antibiotik sebelum dilakukan kultur;
4. kuman yang berasal dari kelainan rongga jantung sisi kanan (right-sided) terfiltrasi di paru-paru;
5. sekuestrasi organisme penyebab dalam vegetasi sehingga tidak dapat mencapai aliran darah.
Tabel 2 Dugaan Etiologi Endokarditis Biakan Negatif berdasarkan Faktor Risiko
Faktor Risiko Etiologi
Pemasangan katup buatan (≤1 tahun).
Coagulase-negative staphylococci (CONS), S. aureus, Aerobic Gram-negative bacilli, jamur,
Corynebacterium spp., Legionella spp. Pemasangan katup buatan
( >1 tahun).
CONS, S. aureus, Streptococcus (grup viridans), Enterococcus spp., jamur, Corynebacterium spp.
Indwelling cardiovascular medical devices.
S. aureus, CONS, jamur, Aerobic Gram-negative bacilli, Corynebacterium spp.
Solid-organ transplant. S. aureus, Aspergillus fumigatus, Enterococcus spp., Candida spp.
Kelainan kulit kronik (infeksi kulit berulang).
S. aureus, β-hemolytic streptococci.
Luka bakar. S. aureus, Aerobic Gram-negative bacilli (termasuk P. aeruginosa), jamur.
Higiene oral/dental buruk dan prosedur/tindakan dental.
Streptococcus (grup viridans), Abiotrophia defective, Granulicatella spp., Gemella spp., HACEK.
Kelainan/gangguan urogenital (infeksi, manipulasi/tindakan).
Enterococcus spp., Grup B streptococci (Strep. agalactiae), Listeria monocytogenes, Aerobic Gram-negative bacilli, Neisseria gonorrhoeae.
Kelainan gastrointestinal. Streptococcus bovis, Enterococcus spp., Clostridium septicum.
Pengguna jarum suntik (IDU). S. aureus, termasuk community-acquired methicillin/ oxacillin/nafcillin resistant S. aureus (C-MRSA), CONS, β-hemolytic streptococci,
Aerobic Gram-negative bacilli (termasuk P. aeruginosa), jamur, polimikrobial.
Terapi Antimikrob
Pemilihan antimikrob (antibiotik dan antijamur) yang tepat merupakan kunci sukses dalam pengobatan EI. Prinsip pemberian antibiotik pada EI antara lain:15–17
1. pemilihan antibiotik yang diberikan harus disesuaikan dengan pola kepekaan organisme penyebab terhadap antibiotik;
2. diutamakan antibiotik yang mempunyai sifat bakterisidal;
3. direkomendasikan pemberian antibiotik intravena secara intermiten untuk mencapai konsentrasi yang tinggi dalam darah;
4. diperlukan pemberian antibiotik yang lama (4–8 minggu) untuk eradikasi organisme penyebab;
5. sebelum pemberian antibiotik dihentikan, disarankan ada bukti hasil kultur darah sudah negatif.
Tabel 3 Rekomendasi Antibiotik Empirik Endokarditis Infektif pada Anak Kondisi Pasien Rekomendasi Alternatif Dosis/Keterangan Katup alamiah
(community acquired) atau katup buatan >1 tahun pemasangan.
Ampicillin-sulbactam
+ gentamisin +/− vancomycin Untuk katup buatan ditambah rifampin.
Vancomycin (+ gentamisin).
Ampicillin-sulbactam: 200–300 mg/kgBB/hari, i.v., dibagi tiap 4–6 jam
(maksimum 12 g). Gentamisin:
3–6 mg/kgBB/hari, i.v., dibagi tiap 8 jam.
Hospital acquired pada pemasangan kanula vaskular atau katup buatan ≤1 tahun pemasangan.
Vancomycin
+ Gentamisin (+ rifampin bila ada katup buatan) + cefepime atau
ceftazidime.
--- Vancomycin:
60 mg/kgBB/hari, i.v., dibagi tiap 6 jam (maksimum 2 g). Rifampin:
15–20 mg/kgBB/hari, p.o., dibagi tiap 12 jam (maks. 600 mg).
Cefepime:
100–150 mg/kgBB/hari, i.v., dibagi tiap 8–12 jam (maks. 6 g).
Ceftazidime:
100–150 mg /kg/hari, i.v., dibagi tiap 8 jam (2–4 g/hari).
Keterangan: etiologi belum diketahui atau kultur darah negatif, sedangkan keadaan pasien kritis. Sumber: Baltimore dkk.6
Tabel 4 Rekomendasi Pemberian Antibiotik Definitif untuk Kokus Gram Positif
Etiologi Rekomendasi Alternatif
Streptococcus
- Sangat peka terhadap
penicillin G (MBC ≤0,1 µg/mL); termasuk Streptococcus viridans, Streptococcus grup A, B, C, G (non-enterococcus), grup D (S. bovis, S. equinus).
Penicillin G atau ceftriaxone Penicillin G: 200.000–300.000 U/kgBB/hari, i.v., dibagi tiap 4 jam (sampai 2–4 juta U/hari). Ceftriaxone: 100 mg/kgBB/ hari, i.v., dibagi tiap 12 jam atau 80 mg/kgBB/hari, sekali sehari (maks. 4 g/hari, bila >2 g, sebaiknya dibagi dalam 2 dosis).
Vancomycin atau sefalosporin generasi pertama atau ceftriaxone. Vancomycin: 40 mg/kgBB/ hari, i.v., dibagi tiap 8–12 jam (maks. 2 g).
Cefazolin: 100 mg/kgBB/ hari, i.v., dibagi tiap 8 jam (maks. 12 g/hari). - Relatif resisten terhadap
penicillin (MBC ≥0,2 µg/mL, termasuk enterococci dan Streptococcus viridans yang kurang peka).
Penicillin G (atau ampicillin)
plus gentamisin (untuk 2 minggu pertama, atau sampai selesai pengobatan khusus untuk enterococci).
Penicillin G: sama dengan di atas.
Ampicillin: 200–300 mg/kgBB/ hari, i.v., dibagi tiap 4–6 jam (maks. 12 g).
Gentamisin: 3–6 mg/kgBB/ hari, i.v., dibagi tiap 8 jam.
Vancomycin plus gentamisin untuk streptococci. Ampicillin plus ceftriaxone (untuk enterococci resisten aminoglikosida). Ceftriaxone plus gentamisin (untuk selain enterococci).
Staphylococci (S. aureus atau CONS). - Peka terhadap ≤1 µg/mL
penicillin G.
Penicillin G (dosis sama dengan di atas).
Oxacillin atau nafcillin
atau sefalosporin generasi pertama atau vancomycin.
Oxacillin atau nafcillin: 200 mg/kgBB/hari, i.v., tiap 4–6 jam (sampai 12 g/hari).
- Resisten terhadap 0,1 µg/mL pencillin G.
Penicillinase-resistant penicillin (oxacillin atau nafcillin) ± gentamisin (3–5 hari).
Cefazolin dan
vancomycin: dosis sama dengan di atas.
- Resisten terhadap 4 µg/mL oxacillin (MRSA).
Vancomycin (dosis sama dengan di atas).
Vancomycin atau sefalosporin generasi pertama.
Dosis vancomycin dan cefazolin sama dengan di atas.
- Resisten vancomycin atau pasien intoleran terhadap vancomycin.
Daptomycin (dosis sama dengan di atas).
Daptomycin untuk right-sided endocarditis.
- Untuk semua staphylococci Plus rifampin, plus gentamisin (untuk 2 minggu pertama), bila ada benda/katup buatan.
Daptomycin: 6 mg/kgBB/ hari, i.v.,tiap 24 jam (<6 tahun: 10 mg/kgBB).
Rekomendasi pemberian antibiotik sebagai terapi empirik dapat dilihat pada Tabel 3, sedangkan terapi definitif untuk organisme tertentu pada berbagai kondisi dan lamanya pemberian antibiotik dilihat pada Tabel 4–Tabel 6.
Tabel 5 Rekomendasi Pemberian Antibiotik Definitif untuk Gram Batang Negatif
Etiologi Rekomendasi Alternatif
Gram-negative enteric bacilli
(Enterobacteriacea).
Ceftazidime, cefepime, cefotaxime atau ceftriaxone plus gentamisin (atau tobramycin atau amikacin bergantung pada kepekaan kuman).
Ceftazidime: 100–150 mg/kgBB/ hari, i.v., tiap 8 jam (sampai 2–4 g/hari).
Cefotaxime: 200 mg/kgBB/hari, i.v., tiap 6 jam (sampai 12 g/hari). Ceftriaxone: 100 mg/kgBB/hari, i.v. setiap 12 jam atau 80 mg/kgBB/ hari, sekali sehari (sampai 4 g/hari).
Gentamisin atau tobramycin: 3–6 mg/kgBB/hari, i.v. dibagi tiap 8 jam.
Penicillin spektrum luas plus gentamisin (atau tobramycin atau amikacin).
Piperazillin-tazobactam: 240 mg/kgBB/hari, i.v., tiap 8 jam (sampai 18 g/hari).
Gentamisin atau tobramycin: 3–6 mg/kgBB/hari, i.v. Amikacin: 15 mg/kgBB/hari, i.v.
Grup HACEK. Amikacin: 15 mg/kgBB/hari, i.v., dibagi tiap 8–12 jam.
Ceftriaxone atau cefotaxime
atau ampicillin-sulbactam.
Ceftriaxone dan cefotaxime: dosis sama dengan di atas.
Ampicillin-sulbactam:
200–300 mg/kgBB/hari, i.v., tiap 4–6 jam (sampai 12 g/hari).
Ampicillin (untuk kuman yang sensitif) plus aminoglikosida. Ampicillin: 200–300 mg/kgBB/ hari, i.v., tiap 4–6 jam (sampai 12 g/hari).
Gentamisin atau tobramycin dan amikacin: dosis sama dengan di atas.
Sumber: Baltimore dkk.6
Pada keadaan endokarditis dengan hasil biakan negatif, pemilihan antibiotik empirik dipilih berdasarkan dugaan kuman penyebab tersering dan faktor risiko terjadi endokarditis. Untuk lebih jelas dapat dilihat pada Tabel 7.
Tabel 6 Lama Pemberian Antibiotik pada Endokarditis Infektif
Jenis Kuman dan Faktor Rrisiko Lama Terapi
Streptokokus (sangat peka atau relatif resisten) dengan katup alamiah. 4 minggu Streptococcus viridans atau Streptococcus bovis dengan benda/katup
buatan.
6 minggu
Stafilokokus peka terhadap oxacillin dengan katup alamiah. 4–6 minggu Stafilokokus resisten terhadap oxacillin dengan katup alamiah. 6 minggu
Stafilokokus dengan katup buatan. minimal 6 minggu
Enterokokus dengan katup alamiah atau buatan. 4–6 minggu Enterokokus yang diobati dengan vancomycin, katup alamiah, atau
buatan.
6 minggu
Kelompok HACEK, katup alamiah atau buatan. 4 minggu Endokarditis biakan negatif dengan katup alamiah. 4–6 minggu Endokarditis biakan negatif dengan katup buatan. 6 minggu
Enteric Gram-negative. minimal 6 minggu
Sumber: Baltimore dkk.6
Tabel 7 Terapi Empirik Endokarditis Infektif Biakan Negatif
Kondisi/Rejimen Dosis dan Jalur Lama Terapi Keterangan Katup alamiah:
1) Ampicillin-sulbactam +
Gentamicin sulfate
300 mg./kgBB/hari, i.v., dibagi 4–6 kali pemberian. 3 mg/kgBB/hari, i.v./i.m., dibagi 3 kali pemberian.
4–6 minggu
4–6 minggu
Konsensus para pakar bila hasil biakan negatif harus konsultasi ahli penyakit infeksi. 2) Vancomycin + Gentamicin sulfate + Ciprofloxacin 40 mg/kgBB/hari, i.v., dibagi 2–3 kali pemberian. Dosis sama dengan di atas.
20–30 mg/kgBB/hari, i.v./p.o., dibagi 2 kali pemberian. 4–6 minggu 4–6 minggu 4–6 minggu Vancomycin hanya direkomendasikan bila pasien tidak dapat diberi penicillin.
Katup buatan (lama pemasangan >1 tahun).
Sama dengan di atas. 6 minggu Rejimen sama dengan EI dengan katup alamiah. Katup buatan (lama
pemasangan ≤1 tahun). Vancomycin
+
Dosis sama dengan di atas.
6 minggu Gentamicin sulfate
+
Dosis sama dengan di atas.
2 minggu Cepefime
+
150 mg/kgBB/hari, i.v., dibagi 3 kali pemberian.
6 minggu Rifampin 20 mg/kgBB/hari p.o.,
dibagi 2 kali pemberian.
6 minggu
Untuk EI pada anak yang disebabkan oleh jamur, antijamur yang direkomendasikan adalah sebagai berikut (untuk Candida spp. dan Aspergillus spp.):
Amphotericin B (1 mg/kgBB/hari, i.v. dosis tunggal drip dalam 3–4 jam) +/− Flucytosine (150 mg/kgBB/hari, p.o., dibagi setiap 6 jam; dan dilakukan terapi bedah. Amphotericin B dapat diganti amphotericin liposomal/lipid-associated dengan dosis 3–5 mg/kgBB/ hari, i.v. dosis tunggal. Sebagai alternatif bila tidak dapat dilakukan terapi bedah, amphotericin B diikuti dengan pemberian golongan imidazole (seperti fluconazole, itraconazole, atau voriconazole).6
Penutup
Telah dibahas EI pada anak dengan tinjauan khusus mengenai etiologi dan tata laksana pemberian antimikrob. Etiologi EI pada anak bergantung pada faktor risiko dan apakah infeksi didapat di komunitas atau merupakan infeksi rumah sakit (health-care associated infections/HAIs). Mengenali faktor risiko juga penting sebagai langkah awal untuk menduga terjadi EI pada anak. Faktor risiko telah mengalami pergeseran dari PJR kepada PJB. Selain bakteri sebagai penyebab tersering, perlu juga dipertimbangkan jamur sebagai penyebab apabila terdapat faktor risiko khusus untuk infeksi jamur. Terapi antimikrob empirik dapat diberikan sebelum ada hasil biakan (sedangkan keadaan pasien dalam keadaan kritis), atau pada keadaan endokarditis dengan hasil biakan negatif. Pemilihan antimikrob empirik didasarkan pada dugaan etiologi tersering berdasarkan faktor risiko, terutama pada keadaan apakah katup jantung alamiah atau katup buatan/protesa. Terapi antimikrob definitif harus ditujukan kepada organisme penyebab EI dan disesuaikan dengan hasil uji kepekaannya. Lama pemberian antimikrob umumnya 4–6 minggu bergantung pada etiologi, hasil uji kepekaan, dan apakah katup alamiah atau katup buatan/protesa.
Daftar Pustaka
1. Pasquali SK, He X, Mohamad Z, McCrindle BW, Newburger JW, Li JS, dkk. Trends in endocarditis hospitalizations at US children's hospitals: impact of the 2007
American Heart Association Antibiotic Prophylaxis Guidelines. Am Heart J. 2012; 163(5):894–9.
2. Elder RW, Baltimore RS. The changing epidemiology of pediatric endocarditis. Infect Dis Clin North Am. 2015;29(3):513–24.
3. Johnson JA, Boyce TG, Cetta F, Steckelberg JM, Johnson JN. Infective endocarditis in the pediatric patient: a 60-year single-institution review. Mayo Clin Proc. 2012; 87(7):629–35.
4. Tseng WC, Chin SN, Shao PL, Wang JK, Chen CA, Lin MT, dkk. Changing spectrum of infective endocarditis in children: a 30 years experiences from a tertiary care center in Taiwan. Pediatr Infect Dis J. 2014;33(5):467–71.
5. Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG Jr, Ryan T, dkk. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis. 2000;30(4):633–8.
6. Baltimore RS, Gewitz M, Baddour LM, Beerman LB, Jackson MA, Lockart PB, dkk. Infective endocarditis in childhood: 2015 update: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2015;132(15):1487–515.
7. Rushani D, Kaufman JS, Ionescu-Ittu R, Mackie AS, Pilote L, Therrien J, dkk. Infective endocarditis in children with congenital heart disease: cumulative incidence and predictors. Circulation. 2013;128(13):1412–9.
8. Lin YT, Hsieh KS, Chen YS, Huang IF, Cheng MF. Infective endocarditis in children without underlying heart disease. J Microbiol Immunol Infect. 2013;46(2):121–8. 9. Marom D, Levy I, Gutwein O, Birk E, Ashkenazi S. Healthcare-associated versus
community-associated infective endocarditis in children. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(7):585–8.
10. Ishiwada N, Niwa K, Tateno S, Yoshinaga M, Terai M, Nakazawa M, dkk. Causative organism influences clinical profile and outcome of infective endocarditis in pediatric and adults with congenital heart disease. Circ J. 2005;69(10):1266–70. 11. Ankola PA, Perveen S, Fish B. Fungal endocarditis. J Perinatol. 2006;26(8):509–10.
12. Millar BC, Jugo J, Moore JE. Fungal endocarditis in neonates and children. Pediatr Cardiol. 2005;26(5):517–36.
13. Tissières P, Jaeggi ET, Beghetti M, Gervaix A. Increase of fungal endocarditis in children. Infection. 2005;33(4):267–72.
14. Hoyer A, Silberbach M. Infective endocarditis. Pediatr Rev. 2005;26(11):394–9. 15. Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, Fowler VG Jr, Bolger AF, Levison ME, dkk.
Infective endocarditis: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a statement for healthcare professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Councils on Clinical Cardiology, Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association: endorsed by the Infectious Diseases Society of America. Circulation. 2005;111(23):394–434. 16. Habib G. Management of infective endocarditis. Heart. 2006;92(1):124–30. 17. Nichols KR, Israel EN, Thomas CA, Knoderer CA. Optimizing
guideline-recommended antibiotic doses for pediatric infective endocarditis. Ann Pharmacother. 2016;50(5):423–7.