II. TINJAUAN PUSTAKA
II.3 Serrated Adenoma (SA)
II.4.4.3. Derajat displasia
Adenoma konvensional berdasarkan derajat displasianya dibagi menjadi 2 yaitu displasia ringan (displasia ringan dan sedang) dan displasia keras, berdasarkan kombinasi komponen sitologik dan arsitektur kelenjarnya. Adenoma konvensional displasia ringan ditemukan kelompokan kripta dengan epitel torak dengan inti yang bertumpuk/displasia kurang dari setengah ketebalan epitel permukaan, dan sebagian tersusun parallel, dengan kelenjar yang ditemukan back
to back, atau berbentuk kribriformis. Mitosis dapat ditemukan, dengan
pleomorfisme minimal.11
Adenoma konvensional displasia keras ditemukan kelompokan kripta dilapisi epitel torak selapis dengan inti yang displastik/bertumpuk sampai melebihi setengah epitel permukaan. Tampak pula inti bulat yang pleomorfik, kromatin kasar dan anak inti nyata, dengan peningkatan rasio inti terhadap
sitoplasma, sitoplasma eosinofilik. Gambaran mitosis pada adenoma konvensional merupakan mitosis atipik. Tampak pula adanya perubahan arsitektur kelenjar dapat berupa back to back maupun berupa sarang-sarang solid, namun tidak ditemukannya invasi membran basalis.11
Sistem klasifikasi displasia ini yang digunakan oleh WHO karena dapat digunakan untuk mengurangi variasi antar pengamat dalam interpretasi displasia oleh ahli patologi dan meningkatkan relevansi dan menghindari interpretasi berlebihan secara klinik dalam pilihan terapi.34
Gambar II.4. Adenoma tubular terdiri dari epitel torak yang memanjang dengan inti sel
hiperkromatik, dengan pertumbuhan top-down (pembesaran 40x), bentuk uniform, inti terstratifikasi, tanpa adanya bentuk serrated. (pembesaran 200x).1,41
Gambar II.5. Adenoma villosum, dengan inti sel displastik, uniform, hiperkromatik
(pembesaran 40x), dengan gambaran selular dan tidak terdapat gambaran serrated (pembesaran 200x).1,41
II.4.4.4. Ekspresi pulasan MUC6 aberrant pada adenoma konvensional.
Mucin-6 (MUC6) secara normal tidak terekspresikan pada mukosa kolon yang normal, namun pada adenoma konvensional dapat ditemukan adanya ekspresi MUC6 aberrant de novo yang merupakan penanda transformasi keganasan pada epitel kolorektal. Beberapa penelitian mengatakan ekspresi MUC6 aberrant pada adenoma konvensional belum diketahui dengan jelas mekanisme molekulernya, namun diduga dapat disebabkan oleh perubahan metilasi dan regulasi transkripsi. Bartley et al. menuliskan ditemukannya ekspresi MUC6 aberrant pada seluruh serrated lesion pada kolorektal termasuk sessile
serrated adenoma, traditional serrated adenoma, dan polip hiperplastik, tetapi
tidak ditemukan pada adenoma konvesional tipe tubular. Penelitian lainnya oleh Hirono et al. mengatakan ditemukan ekspresi MUC6 pada polip hiperplastik 68%,
sessile serrated adenoma 71%, dan pada adenoma tubular 9,5%.23-26
II.5. Karsinogenesis Karsinoma Kolorektal
Karsinoma kolorektal (KKR) merupakan salah satu jenis karsinoma yang paling banyak diteliti. Karsinogenesis kolorektal dapat dibagi menjadi 3 jalur yaitu instabilitas kromosom (chromosomal instability=CIN), jalur instabilitas mikrosatelit (microsatellite instability=MSI), dan jalur metilasi (CIMP=CpG
island methylator phenotype).39-41 Pada makalah ini akan dilihat perbedaan perkembangan lesi prekursor menjadi karsinoma kolorektal melalui jalur serrated
pathway dan jalur adenoma-carsinoma sequence, yang melibatkan gangguan
mikrosatelit dan metilasi DNA dikaitkan dengan ekspresi MUC6.24
Jalur CIN merupakan jalur karsinogenesis kolorektal yang dikenal pertama kali, dan terjadi pada karsinoma kolorektal sporadik sekitar 85% dan herediter sekitar 10%. Jalur tersebut dikenal juga sebagai adenoma-carsinoma sequence, ditemukan oleh Fearon - Vogelstein pada tahun 1990.9 jalur tersebut diawali oleh sel atipk, atau dapat berupa fokus kripta yang aberrant, dengan gambaran mikroskopik berupa lesi mukosa yang mendahului perkembangan polip.39-44
Karsinoma kolorektal melalui beberapa tahapan, yang sekurang-kurangnya terdapat 4 kali mutasi gen dalam urutan tertentu. Tahap awal adalah mutasi APC (terletak pada kromosom 5q) sehingga sel kehilangan kontrol pertumbuhannya, dilanjutkan dengan aktivasi onkogen KRAS yang menyebabkan sel kehilangan
fungsi proliferasi, dan diikuti oleh inaktivasi gen DCC/SMAD4 (terletak pada kromosom 18q) yang menyebabkan delesi p53 (pada kromosom 17q) dan akhirnya terjadi karsinoma kolorektal.39,40
Mutasi APC ditemukan pada 60% karsinoma kolon dan 82% karsinoma rektal serta 80% adenoma.9 KRAS(12p12) merupakan gen yang terdapat pada jalur CIN namun berperan lebih penting pada jalur CIMP. Banyak gen yang berperan dalam karsinogenesis antara lain DCC, SMAD2 dan SMAD4 yang berlokasi pada kromosom 18q21.1. Walaupun beberapa onkogen dan onkosupresor telah diketahui terlibat pada karsinogenesis kolorektal, namun mutasi gen APC dianggap sebagai gen yang penting dalam mengawali proses ini.39,40
Pada tahun 2003 Torlakovic et al. melakukan review pada sejumlah pasien dengan poliposis hiperplastik yang berpotensi tinggi untuk menjadi karsinoma. Ia juga menemukan gambaran morfologi pada polip di poliposis yang berbeda dengan PH pada umumnya. Hal ini dikarenakan polip pada poliposis mempunyai gambaran serrated seperti yang dijelaskan oleh Longacre dan Fenoglio Preiser. Polip tersebut tetap mempertahankan konfigurasi sessile sehingga disebut serrated
polyp with abnormal proliferation, yang sekarang dikenal sebagai sessile serrated adenoma (SSA), dan dihubungkan dengan ekspresi DNA Mismacth Repair
protein pada hMLH1 yang menurun.10 Konfigurasi sessile pada SSA diperkenalkan untuk membedakan lesi ini dengan lesi berbentuk pedunculated pada mayoritas adenoma, yang disebut traditional serrated adenoma (TSA). Sekitar 40% karsinoma kolorektal dengan gambaran SSA ini mempunyai defek
Mismatch Repair genes (MMR). Contohnya adalah MSI-H pada karsinoma
kolorektal yang timbul pada pasien herediter non-poliposis colorectal cancer (HNPCC) yang disebabkan mutasi germline pada DNA Mismacth Repair genes. 41-45
Saat ini dikenal pula adanya konsep baru mengenai jalur karsinogenesis kolorektal, yaitu pada serrated adenoma (SA). Konsep ini secara resmi diperkenalkan oleh Longacre dan Fenoglio-Preiser setelah tahun 1990, setelah melakukan analisis terhadap sekelompok polip yang mempunyai gambaran campuran antara PH dan adenomatosa (yaitu gambaran sitologi hiperplastik
dengan displasia dan serrated). Serrated adenoma selama hampir satu dekade juga dianggap sebagai varian dari VA atau TVA, oleh karena itu penatalaksanaan pasca operasi pada umumnya mengikuti penanganan pada adenoma konvensional.41-47
Serrated Adenoma (SA) berdasarkan bentuk makroskopik dan jalur
karsinogenesis dibagi menjadi dua yaitu traditional serrated adenoma (TSA) dan
sessile serrated adenoma (SSA).11 Traditional serrated adenoma (TSA) dapat
berkembang menjadi karsinoma kolorektal melalui alternate pathway pada karsinogenesis yang memperlihatkan microsatelite stability (MSS) dengan gambaran genetik yang unik.10,11 Termasuk adanya gen Mismatch Repair (MMR), dan CIMP-L serta mutasi KRAS.40 Sedangkan sessile serrated adenoma (SSA) berkembang menjadi karsinoma kolorektal melalui serrated pathways yang memperlihatkan gangguan mikrosatelit yang tinggi/microsatellite instability-high (MSI-H). Langkah pada jalur ini meliputi penurunan jumlah apoptosis, dimana kehidupan sel menjadi semakin panjang dan peningkatan jumlah sel epitel akan membentuk gambaran fenotip serrated dan dysmaturation crypt.38-40
Sessile serrated adenoma (SSA) menunjukkan adanya gangguan Mismatch Repair (MMR), dan mempengaruhi metilasi DNA pada regio promoter
yang mengandung nukleotida (sitosin dan guanin) di beberapa gen supresor tumor. Area metilasi ini disebut sebagai CpG island methylator phenotype (CIMP). Gangguan/defek pada jalur repair DNA ini bisa menyebabkan terjadinya ketidakstabilan genetik sehingga terbentuklah tumor.44,46-48 Gambaran fenotip CIMP bisa tinggi (CIMP-H) atau rendah (CIMP-L) tergantung dengan jumlah gen yang mengalami metilasi tersebut. Adanya gangguan mikrosatelit yang tinggi dan CIMP-H akan ditunjukkan dengan ekspresi MUC6 aberrant yang positif.44
Perubahan molekuler tersebut dapat terlihat pada subkelompok dari
serrated polyp, sehingga CIMP/Serrated-Pathways saat ini dikatakan merupakan
jalur baru pada karsinogenesis kolorektal sporadik. Jalur ini dikatakan lebih cepat untuk menjadi karsinoma kolorektal dibandingkan dengan jalur
adenoma-carsinoma sequence yaitu sekitar 8 bulan.43 Estimasi rata-rata pertumbuhan SA 3.76mm/tahun bila dibandingkan dengan pertumbuhan rata–rata adenoma konvensional yaitu 2.79mm/tahun, sedangkan polip hiperplastik yaitu
1.36mm/tahun. Pasien SA, sekitar 5.3% diantaranya dapat berkembang menjadi karsinoma kolorektal. Bila dibandingkan pada kasus adenoma konvensional untuk berkembang menjadi karsinoma yaitu 2.2% , sedangkan pada polip hiperplastik yaitu 0%.(gambar 6)41