HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
5.1. Hasil Penelitian
5.1.8. Distribusi Ekspresi Pewarnaan Imunohistokimia MMP-9 dan Labelling index (LI) Ki-67
Berdasarkan table dibawah, dilakukan analisis hubungan antara SI pewarnaan MMP-9 dengan LI Ki-67 secara komputerisasi dengan uji statistik Chi square dengan batas kemaknaan p <0,05. Hasil analisis Chi square secara komputerisasi diperoleh p= 0,393. Hal Ini menunjukan bahwa tidak terdapat
hubungan yang signifikan antara overekspresi MMP-9 dengan LI Ki-67. Tabel Cross tabulation analisa data tersebut ditampilkan pada tabel di bawah ini.
Tabel 5.8. Cross tabulation MMP-9 dengan Ki-67
KI-67 Total yang sering ditemukan dan diperkirakan mencakup sebesar 30% dari seluruh tumor otak primer. Meningioma umumnya bersifat jinak dan pertumbuhannya lambat. Namun dalam beberapa kasus meningioma juga menunjukkan perilaku agresif, seperti invasi ke otak, duramater, tumbuh berdekatan dengan tulang dan berisiko rekurensi. Reseksi total pada kasus meningioma meningkatkan angka harapan hidup dan memperbaiki prognosis pasien dengan kasus tersebut. Namun pada meningioma dengan grade tinggi, letaknya sulit dicapai atau ukuran yang terlalu besar, reseksi total tidak memungkinkan sehingga diperlukan modalitas lain untuk mencegah dan mengurangi kemungkinan kembalinya tumor. Salah modalitas yang dapat dilakukan adalah dengan pemberian obat-obatan terhadap ekspresi gen yang mempengaruhi pertumbuhan tumor. Penelitian saat ini banyak mencurigai faktor hormonal terhadap kejadian tumor karena didapati insiden meningioma dua kali lebih sering pada wanita dibandingkan laki-laki. Selain faktor hormonal, penelitian menunjukkan ekspresi dari matriks metalloproteinase (MMP) juga memiliki efek terhadap kelangsungan hidup sel tumor. MMP merupakan famili zinc dependent endopeptidase, kumpulan besar enzim yang
bertanggung jawab terhadap remodelling jaringan dan degradasi berbagai komponen dari matriks ekstraseluler, termasuk kolagen, elastin, gelatin, matriks glikoprotein dan proteoglikan (Verma & Hansch, 2007).
MMP mendukung pembentukan microenviroment yang mendukung pertumbuhan tumor melalui pelepasan growth factor matriks ekstraselular serta mendukung terjadinya angiogenesis tumor. Secara kolektif, kesemua famili MMP dapat mendegradasi semua komponen matriks ektraseluler dan membran basalis epitel. Masing-masing komponen matriks ekstraseluler dapat dipecah oleh kelompok MMP atau MMP yang spesifik.
Kebanyakan MMP disekresi sebagai proenzim laten (inactive zymogen) yang mengalami pemecahan proteolisis di amino-terminal domain saat aktivasi.
Ekspresi aktivasi MMP dapat dikontrol pada tingkat transkripsi gen oleh aktivasi proenzim dan inhibitor spesifik dan non spesifik (Amalinei, Caruntu & Balan, 2007).
Indeks proliferasi biasanya diukur dengan MIB-1 antibodi yang akan mengikat antigen Ki-67. Ki-67 diekspresikan pada sel yang sedang berproliferasi melalui siklus sel. Berdasarkan landasan teori yang ada, maka peneliti penelitian untuk membuktikan adanya hubungan overekspresi MMP-9 dengan mitosis yang dinilai dengan ki-67 (Wiemels, 2010; Rao, 2003).
Dari hasil penelitian ini, diperoleh bahwa meningioma dijumpai lebih banyak pada kelompok jenis kelamin wanita yaitu sebesar 69,7% dibandingkan dengan kelompok laki-laki hanya sebesar 30,3%. Penelitian ini memperoleh perbadingan kejadian meningioma sekitar 2:1 antara jenis kelamin wanita dengan laki-laki.
Begitu halnya dengan penelitian-penelitian epidemiologi yang menunjukan bahwa meningioma lebih sering terjadi pada kelompok jenis kelamin wanita daripada laki-laki dengan perbandingan sebesar 2:1. Penelitian ini menunjukan bahwa terdapat persamaan insiden meningioma yang lebih tinggi pada wanita dibandingkan laki-laki (Wiemels, 2010; Wohrer, 2013). Penyebab terjadinya predominasi jenis kelamin wanita pada kasus meningioma masih menjadi perdebatan dan kontroversi. Beberapa peneliti mengungkapkan adanya pengaruh faktor hormonal pada kejadian kasus meningioma. Penelitian yang mencari hubungan penggunaan hormon eksogen seperti kontrasepsi oral dan terapi hormon
pengganti dan endogen seperti status menopause, paritas, dan usia pertama saat menstruasi terhadap terjadinya meningioma sudah banyak dilakukan tetapi masih menjadi kontroversi kontroversi (Wiemels, 2010; Barnholtz-Sloan, 2007;
Taghipour, 2007).
Pada penelitian ini dijumpai kejadian meningioma paling banyak pada kelompok usia 40-49 tahun, yaitu sebesar 18 orang dengan persentase sebesar 54,5 %. Berdasarkan penelitian lainnya, insiden meningioma meningkat sejalan dengan pertambahan usia dimana puncak insidensi dijumpai pada usia antara 40-60 tahun. Maka penelitian ini menunjukkan hal yang sama dengan teori yang ada dimana puncak insidensi usia penderita meningioma adalah pada kelompok usia 40-49 tahun. Meningioma sendiri merupakan tumor otak yang didapat dan pertumbuhannya sendiri bersifat lambat. Hal ini menyebabkan puncak insidensi dari meningioma sering terjadi pada dekade ke 4-6 karena tumor otak akan menimbulkan gejala apabila sudah menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial dan membuat penderita tumor otak mencari bantuan ke tenaga medis (Al-Hadidy, 2007).
Pada penelitian ini ditemukan bahwa meningioma grade I berdasarkan klasifikasi WHO merupakan jenis meningioma yang terbanyak dijumpai yaitu sebesar 84,8% dari total sampel yang diteliti, diikuti dengan grade II sebesar 12,1% dan grade III sebanyak 3%. Dan Jenis histopatologi yang paling banyak adalah jenis meningothelial sebanyak 15 pasien (45,5%), Fibrous sebanyak 6 pasien (18,2%) dan transisional sebesar 4 pasien (12,1%) . Grading system dari WHO ini berkorelasi dengan kapasitas proliferasi dari tumor. Berdasarkan literatur yang ada, meningioma grade I merupakan jenis yang paling banyak ditemukan di Amerika dan Inggris dengan perkiraan antara 90-95%. Berdasarkan jenis histopatologi ditemukan bahwa meningioma subtipe meningothelial, fibrous dan transisional merupakan jenis yang paling umum dijumpai. Hal ini menunjukan adanya persamaan insiden jenis meningioma pada penelitian ini (Korhonen, 2012; Wiemels, 2010).
Pada pewarnaan Ki-67 dijumpai bahwa dominan ekspresi ki-67 yang negatif pada meningioma grade I (18 sampel) dibandingkan ekspresi positif (10 sampel). Seluruh sampel meningioma grade II dijumpai ekspresi positif terhadap
ki-67. Uniknya, sampel meningioma dengan grade III malah memiliki ekspresi negatif terhadap ki-67. Berdasarkan kriteria WHO bahwa meningioma grade I memiliki mitosis yang rendah atau tidak dijumpai mitosis, sedangkan meningioma grade III memiliki mitosis lebih dari 20 sel/ lapangan pandang besar. Pada penelitian Akyildiz (2010) yang meneliti hubungan karakteristik histopatologi meningioma dengan pewarnaan Ki-67 dijumpai bahwa terdapat pewarnaan yang positif hingga 13 mitosis/ 10 LPB. Hal ini menunjukan bahwa pada sebagian kecil meningioma grade I juga memunyai tingkat mitosis yang tinggi, namun memiliki gambaran histologi yang jinak. Sedangkan pada meningioma grade II dan III ditemukan mitosis yang rendah yaitu hanya sebesar 2%. Ekspresi negatif ki-67 pada meningioma grade III penelitian ini mungkin disebabkan oleh karena kesalahan dari pengambilan sampel. Pengambilan sampel tumor merupakan sumber kesalahan dalam menentukan LI karena tumor memiliki heterogenitas histologi dengan perbedaan regional dari proliferasi sel. Daerah tumor yang paling ganas secara histologis merupakan pilihan yang biasanya digunakan untuk analisis LI (Korhonen, 2012; Akyildiz, 2010).
Penelitian ini mendapatkan hasil ekspresi MMP-9 pada meningioma grade I yang negatif sebesar 15 sampel, dan yang positif sebesar 13 sampel. Ekspresi MMP-9 berimbang pada meningioma grade II dengan jumlah masing-masing kelompok sebesar 2 sampel dan dijumpai ekspresi positif pada meningioma grade III. Penelitian oleh Sandberg di tahun 2001 menunjukkan bahwa semakin tinggi meningioma maka cenderung dijumpai ekspresi postiif dari MMP-9, namun jumlah sampel meningioma grade III yang hanya satu tentu dapat menyebabkan bias nya penilaian tersebut (Sandberg,2001; Okada, 2004).
Pada penelitian ini dilakukan analisa hubungan antara overekspresi dari MMP-9 dengan LI Ki-67 secara komputerisasi dengan uji statistik Chi square dengan batas kemaknaan p <0,05. Hasil analisa Chi square secara komputerisasi
memperoleh hasil p= 0,393. Hal Ini menunjukan bahwa tidak terdapat hubungan yang signifikan antara overekspresi dari MMP-9 dengan LI Ki-67. Hal ini tentu tidak sesuai dengan hipotesis awal yang diajukan oleh penulis. Penelitian sandberg mengungkapkan bahwa ekspresi MMP-9 yang tinggi berkorelasi dengan kepadatan sel, mitosis dan nekrosis pada tumor meningioma. Hal ini mungkin desebabkan karena sampel pada peneltian ini tidak memiliki perbandingan jumlah yang sama antara grade I, II, dan III karena insiden meningioma grade II dan III sangat sedikit. Selain itu, peneliti juga tidak mampu menghomogenkan sampel penelitian dari faktor-faktor mitosis lainnya seperti Insulin Growth Factor (IGF), Fibroblast Growth Factor (FGF), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Platelet Derified Growth Factor (PDGF) dan reseptor estrogen. Namun hasil peneltian ini tidak menunjukkan perbedaan dengan hasil penelitian-penelitian sebelumnya. Untuk itu, disarankan untuk melakukan penelitian lebih lanjut dengan perbandingan jumlah yang sama pada meningioma grade I, II, dan III dan meneliti variabel-variabel lainnya seperti IGF, FGF, VEGF, PDGF dan reseptor estrogen sehingga mendapatkan bias yang lebih minimal dan faktor cofounding yang lebih sedikit. Selain itu, dapat dilakukan juga penelitian yang menyeragamkan faktor penyakit lain yang dapat menyebabkan terjadinya overekspresi MMP-9 seperti metastasis kanker, reumatoid artritis, osteoartritis, ulkus dekubitus, ulser gastrikus,ulserasi kornea, penyakit periodontal, kerusakan otak dan penyakit neuroinflamasi. Penelitian yang sudah dilakukan hanya berpegang pada rekam medis dan tidak memeriksa lebih lanjut penyakit tersebut pada objek pasien yang ada.
BAB 6