Karakteristik dasar dari kanker adalah kemampuannya untuk menginvasi jaringan sekitarnya dan metastasis regional dan jauh. Penelitian dasar kanker pada umumnya ditujukan kepada mutasi sel kanker yang menyebabkan gain-of-function onkogen atau loss-of-gain-of-function tumor supressor gen. Namun, matriks ekstraseluler tumor, sel stromal pada tumor juga berperan penting terhadap progresi dari tumor (Brown & Murray, 2015). Matriks ekstraseluler merupakan
barrier utama yang harus dilewati sel kanker untuk menimbulkan suatu metastasis.
Sel kanker awalnya harus melewati membran basal epitel, kemudian sel kanker menginvasi ke stroma di sekitarnya. Setelah itu, sel kanker akan memasuki pembuluh darah atau limfatik dan ekstravasasi ke organ jauh untuk membuat proliferasi tumor yang baru (Deryugina, 2015). Proses metastasis ini didukung dengan munculnya dan sekresi beberapa enzim proteolisis yang akan mendegradasi beberapa komponen matriks ekstraseluler (Tahergorabi & Khazaei, 2012). Degradasi ini akan membentuk lubang kecil pada membran basal sekitar pembuluh darah sehingga terjadi ekstravasasi dan invasi sel tumor (Brown &
Murray, 2015). MMP, famili zinc dependent endopeptidase, merupakan protease utama yang berperan dalam migrasi sel tumor, penyebaran, invasi jaringan dan metastasis. Disamping itu, terjadinya malignansi juga berhubungan dengan angiogenesis yang memudahkan terjadinya pertumbuhan tumor, memudahkan penyebaran melalui hematogen. MMP mempunyai peranan terjadinya angiogenesis melalui pelepasan dan aktivasi proangiogenik potensial atau melakukan degradasi terhadap inhibitor angiogenesis. Aktivitas MMP juga berhubungan dengan mekanisme sel kanker terhindar dari respon sistem imun.
Beberapa MMP termasuk MMP-9 mampu menekan proliferasi limfosit T dengan merusak sinyal IL-2Rα (Krizkov et al, 2011).
MMP memfasilitasi proses invasi dan metastasis dengan mendegradasi komponen matriks ekstraseluler. Selain itu juga memperantarai aktivasi faktor pertumbuhan, menekan apoptosis sel tumor, dan merusak perkembangann gradien kemokin respon imun host serta pelepasan faktor angiogenesis (Brown & Murray, 2015).
Gambar 2.5. MMP pada progresi tumor (Vasala, 2008)
Peningkatan aktivitas MMP telah dideteksi dan menunjukkan hubungan dengan invasi dan metastasis beberapa kanker termasuk ovarium, paru, payudara, kolorektal dan kanker sel serviks (Brown & Murray, 2015).
Marguiles et. al. (1992) sebagai pelopor yang menduga bahwa kanker kandung kemih berhubungan dengan peningkatan aktivitas kolagenase.
Selanjutnya, Davies et. al. (1993) melaporkan ekspresi pro 9 dan pro MMP-2 mempunyai hubungan dengan derajat tumor kandung kemih. Selain itu, ia juga melaporkan bahwa kadar MMP-9 lebih tinggi pada kanker kandung kemih dibandingkan dengan kontrol. Penelitian Angulo et. al. (2011) dengan studi kasus kontrol pada 11 kontrol dan 31 kasus kanker kandung kemih diperoleh kadar mRNA MMP-9 dan MMP-2 pada darah tepi lebih tinggi pada kasus dibandingkan kontrol (p<0.05) dan juga melaporkan bahwa MMP-9 dan MMP-2 mempunyai hubungan dengan stadium klinis (p<0.05).
Berdasarkan studi terhadap 54 pasien dengan karsinoma sel skuamosa kepala dan leher didapatkan kadar MMP 1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9 dan MMP 13 dan lebih tinggi pada jaringan tumor dibandingkan dengan mukosa normal. Selain itu juga diperoleh hubungan yang signifikan kadar MMP-9 dengan pembesaran kelenjar limfe (p<0.001) (Pornchai, Rhys-Evans & Eccles, 2001).
Delektorskaya et. al. (2007) dengan studi kasus kontrol terhadap kanker kolorektal dengan 92 sampel dengan metastasis jauh (kasus) dan 73 sampel tanpa metastasis jauh (kontrol) didapatkan overekspresi MMP-9 (61.9%) dan MMP-2 (46.7%) pada kasus dengan p=0.001. Ekspresi MMP-9 di sel kanker mempunyai hubungan signifikan dengan prognosis (p=0.032).
Ahmed & Mohammed (2011) melakukan studi potong lintang pada 40 sampel jaringan adenokarsinoma kolorektal dan memperoleh adanya perbedaan yang signifikan antara ekspresi MMP-2 dan MMP-9 in situ mRNA antara jaringan tumor dengan batas reseksi potongan jaringan tersebut (p<0.001 dan p<0.001).
Selain itu, mereka juga melaporkan adanya peningkatan ekspresi MMP-2 dan MMP-9 pada tumor yang menginvasi submukosa sampai ke propria muskularis dibandingkan dengan tumor yang menginvasi di serosa (p<0.05 dan p<0.05) yang
menunjukkan adanya perbedaan ekspresi MMP-2 dan MMP-9 pada kedalaman invasi tumor.
Pada analisa hibridisasi in situ menunjukkan adanya ekspresi mRNA MMP-2 dan MMP-9 pada sel tumor adenokarsinoma dan sel stroma, terutama yang berdekatan dengan sel kanker. Hal ini mencerminkan dugaan bahwa induksi ekspresi MMP-2 dan MMP-9 pada sel adenokarsinoma kolorektal distimulus oleh sel stroma. Hal ini mendukung laporan sebelumnya yang menunjukkan ekspresi MMP diregulasi oleh interaksi tumor-stroma. Sel stroma (fibroblas, sel inflamasi dan sel endotelial) mensekresi berbagai tipe MMP sebagai respon terhadap sitokin, kemokin, extracellular matrix metalloproteinase inducers (EMMPRIN) yang disekresikan dari sel tumor (sel tumor menggunakan MMP yang dihasilkan untuk merusak membran basal, menginvasi jaringan yang terdekat dan metastasis organ jauh) (Ahmed & Mohammed, 2011).
Sel tumor juga dapat merangsang sel penjamu di sekitar stroma untuk mensekresi enzim MMP atau sebaliknya (Pornchai, Rhys-Evans & Eccles, 2001).
Aktivitas MMP diatur pada tiga tahap yaitu transkripsi, aktivasi zimogen prekursor dan inhibisi oleh inhibitor terutama tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) dan proteinase inhibitor nonspesifik. TIMPs diekspresi awalnya oleh sel tumor dan berperan dalam sebagai regulator mekanisme aktivasi stroma MMP (Amalinei, Caruntu & Balan, 2007; Ahmed &
Mohammed, 2011). TIMP terdiri dari empat anggota dan berperan kuat dalam mengatur mekanisme aktivasi dan fungsi MMP. TIMP-1 dapat menghambat kolagenase MMP-3 dan gelatinase. TIMP-2 mengikat MMP-2 dan juga menghambat aktivitas MMP-1, MMP-3, MMP-7 dan MMP-9. Keseimbangan lokal antara enzim MMP dan inhibitornya merupakan faktor yang sangat penting dalam invasi dan metastasis tumor (Pornchai, Rhys-Evans & Eccles, 2001).
Penelitian Kurahara et al (1999) terhadap 57 spesimen karsinoma sel skuamosa oral diperoleh kadar TIMP-1 pada spesimen jaringan tumor lebih tinggi pada kasus nonmetastasis dibandingkan kasus metastasis. Pada kasus dengan kadar MMP yang tinggi dan kadar TIMP yang rendah berpotensial untuk terjadi metastasis.
Jalur Mitogen-activated protein kinase (MAPK) dikenal berpartisipasi pada beberapa kaskade dalam pertumbuhan sel, apoptosis, diferensiasi dan metastasis.
Extracellular signal regulating kinase (ERK1/2) dan c-Jun Nterminal kinase (JNK), merupakan MAPK mamalia yang utama berperan dalam migrasi sel dan induksi proteinase, yang menjadi dasar proses metastasis. ERK1/2 dan JNK berperan dalam mengatur ekspresi MMP. Selain itu, Pl3K/Akt dan sinyal MAPK juga berperan dalam regulasi ekspresi MMP melalui faktor transkripsi termasuk NF-κB. NF-κB disimpan dalam bentuk inaktif di sitoplasma oleh inhibitor κB (IκB). NF-κB dilepas dari IκBα dan bertranslokasi dari sitoplasma ke nukleus, yang berikatan dengan target gen yang selanjutnya memfasilitasi proliferasi sel, angiogenesis, dan metastasis. Dengan demikian, penghambatan P13K/Akt dan jalur MAPK termasuk NF-κB merupakan target potensial pengembangan strategi terapi tumor (Brown et al, 2015).
Tahapan MMP dalam proses keganasan yaitu sebagai berikut:
• MMP membantu pembentukan microenvironment yang mendukung bagi pertumbuhan tumor yang diperkirakan terjadi melalui pelepasan growth factor matriks ekstraseluler.
• MMP membantu proses angiogenesis tumor dan peningkatan kemampuan sel tumor untuk bermigrasi dan menginvasi stroma disekitarnya.
• MMP berperan dalam proses angiogenesis pada lokasi metastasis sehingga mendukung kelangsungan hidup sel tumor metastasis.
• MMP berperan dalam kerusakan membran basalis dinding pembuluh darah, sehingga memudahkan masuknya sel tumor kedalam sirkulasi darah (intravasasi) dan keluar dari sirkulasi darah (ekstravasasi).
• MMP kemudian berperan juga dalam modifikasi microenvironment baru di tempat metastasis. Hal ini akan membantu proses pertumbuhan sel tumor metastasis di lingkungan barunya.
Gambar 2.6. Peranan MMP pada kanker (Rao, 2003)