BAB VI DISKUSI
6.4 Distribusi Kasus Berdasarkan Hasil Pemeriksaan IHK ER, COX-2
kekambuhan meningkat, harapan hidup pasien yang pendek dan hasil terapi yang jelek (Howe, 2007). Thorak et al, dalam penelitianya mendapatkan ekspresi COX-2 berhubungan dengan kepadatan pembuluh darah mikro pada jaringan tumor. Ristimaki et al, melakukan penelitian pada 1576 pasien karsinoma payudara invasif invasif tipe duktal, mendapatkan overekspresi COX-2 berhubungan dengan prognosis buruk, yaitu penurunan harapan hidup pasien (Visscher et al, 2008).
6.4 Distribusi Kasus Berdasarkan Hasil Pemeriksaan IHK ER, COX-2
dan Derajat Diferensiasi Tumor
Reseptor estrogen adalah faktor transkripsi pada inti dan apabila teraktivasi oleh hormon estrogen dapat memicu pertumbuhan sel epitel payudara normal. Aktivasi ER juga bisa menyebabkan terjadinya proliferasi sel–sel epitel pada karsinoma payudara invasif. Belakangan penggunaan pemeriksaan IHK untuk mendeteksi reseptor hormon pada inti sel karsinoma payudara invasif mendapatkan berhubungan dengan hasil terapi yang lebih baik dan hal ini sangat penting dipakai sebagai faktor prediktif terhadap respon terapi hormonal (Lester, 2010).
Pada kepustakaan dikatakan, karsinoma payudara invasif dengan derajat diferensiasi yang rendah akan mengekspresikan ER positif dan karsinoma dengan derajat diferensiasi tinggi akan mengekspresikan ER negatif. Dimana 80% karsinoma payudara invasif dengan ER positif akan berespon terhadap manipulasi hormonal. Karsinoma payudara invasif dengan ER positif respon
terhadap kemoterapi adalah lebih rendah. Sebaliknya, karsinoma payudara invasif yang mengekspresikan ER kurang dari 10% akan berespon dengan kemoterapi dan tidak berespon dengan terapi hormonal. Pada penelitian yang dilakukan oleh Adebamowo, et al dan Lu, et al mendapatkan hubungan yang bermakna antara ekspresi ER dengan derajat diferensiasi karsinoma payudara (Ahmed, 2011)
Berdasarkan hasil pemeriksaan IHK ER pada semua kasus karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik, didapatkan proporsi hasil pemeriksaan IHK ER positif ( 53,4%) lebih tinggi dari hasil IHK ER negatif (46,6%). Sedangkan hasil pemeriksaan IHK ER negatif lebih banyak pada derajat tumor yang tinggi. Penelitian ini mirip dengan yang ditemukan oleh Lee et al, pada 80 pasien penelitian menemukan ekspresi ER positif (63,7%) lebih tinggi dari ER negatif (36,3%). Hasil penelitian lain yang mirip didapatkan pada penelitian Suvarchala SB dengan 64 pasien mendapatkan hasil ER negatif (57,89%) lebih tinggi pada derajat yang tinggi, dimana pada penelitianya pembagian derajat diferensiasi tumor menggunakan derajat 1, 2 dan 3 (Lee et al, 2010; Suvarchala, 2011).
Prevalensi positif reseptor hormon estrogen pada karsinoma payudara invasif di negara Asia didapatkan lebih rendah dibandingkan dengan negara barat. Dari kepustakaan, di Amerika dan Australia mendapatkan bahwa ekspresi ER positif adalah 65% sampai dengan 80%. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa pasien dengan hasil pemeriksaan ER positif mempunyai harapan hidup relatif lebih panjang dibandingkan dengan pasien dengan ER
64
negatif. Kurang lebih 50-60% perempuan dengan hasil pemeriksaan IHK ER positif akan mendapat beberapa seri terapi hormonal (Lester, 2010).
Setelah dilakukan uji statistik pada tabel 2x2 dengan uji Chi-Square, hasilnya nilai p adalah 0,405, OR adalah 0,69 dan CI95% adalah 0,23 sampai 1,81. Jadi antara ekspresi ER dengan derajat diferensiasi tumor tidak terdapat hubungan negatif yang bermakna dengan derajat diferensiasi tumor. Pada penelitian ini reseptor estrogen tidak berpengaruh terhadap peningkatan derajat diferensiasi tumor. Penelitian ini mirip dengan hasil yang didapatkan oleh Ahmed HG, dengan menggunakan 137 sampel karsinoma payudara, mendapatkan hubungan yang tidak bermakna antara ekspresi ER dan derajat diferensiasi tumor. Hasil yang mirip juga didapatkan oleh Marjenah, et al, pada penelitianya mendapatkan ekspresi ER juga tidak berhubungan dengan derajat diferensiasi tumor (Ahmed, 2011)
Peningkatan derajat diferensiasi karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik selain dipengaruhi oleh ekspresi reseptor estrogen juga dipengaruhi oleh faktor lainya. Faktor lain tersebut adalah gen BRCA1, dimana adanya penurunan gen ini akan berhubungan derajat diferensiasi tumor yang tinggi. Selain itu overekspresi protein Ki67, stromal CD 10, protein HER-2, protein P53 dan adanya emboli sel tumor dalam pembuluh darah juga akan meningkatkan derajat diferensiasi tumor. Faktor lain yang juga berperan dalam peningkatan derajat diferensiasi tumor adalah DNA ploidy, dimana semakin
uneploidy derajat diferensi tumor akan semakin tinggi (Ellis et al, 2003; Lester,
Pada pemeriksaan gen hibridisasi dan teknik microarray menunjukkan bahwa karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik gambaran level genetiknya beranekaragam, dan hal ini berhubungan dengan gambaran copy nomer penyimpangan gen, derajat diferensiasi tumor dan ekspresi reseptor estrogen. Karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik derajat rendah selalu diploidy atau mendekati diploidy , dan kelainan gen yang didapat menunjukkan tempat delesi yang berulang pada 16q (>85%), tambahan pada 1q (60%) dan tambahan pada 16P (40%). Sebagai akibatnya akan terjadi ketidak seimbangan translokasi pada kromosom 1 dan 16 pada 40% kasus (Ellis et al,2003).
Berbeda dengan karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik derajat tinggi, kelainan gennya sangat beranekaragam dan sering jelas
aneuploidy. Dengan demikian karakteristik sel ganas karsinoma payudara
duktal invasif tipe tidak spesifik derajat tinggi akan semakin jauh berbeda dengan sel epitel payudara yang normal. Sebagai salah satu akibatnya reseptor estrogen pada permukaan inti sel akan hilang, sehingga bersifat ER negatif. Namun faktanya kira-kira 50% karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik derajat tinggi menunjukkan karakteristik ER positif, yang merupakan karakteristik karsinoma payudara dengan derajat rendah. Informasi ini mendukung hipotesis bahwa perkembangan karsinoma payudara duktal invasif dari derajat diferensiasi yang rendah ke derajat diferensiasi tinggi adalah fenomena yang tidak biasa, dan teori ini membatasi bahwa karsinoma payudara
66
dengan derajat yang tinggi tidak akan selalu mengekspresikan ER negatif (Ellis et al, 2003).
Sedangkan uji Chi-Square untuk mengetahui tingkat kemaknaan hubungan antara ekspresi COX-2 dengan ER adalah tidak bermakna (p = 0,405). Penelitian ini mirip dengan yang didapatkan oleh Ranger et al (2004), Kelly et al dan Lee (2010), mendapatkan hubungan negatif yang tidak signifikan antara ekspresi COX-2 dengan ekspresi ER. Pada penelitian ini tidak terbukti bahwa peningkatan ekspresi COX-2 melalui jalur peningkatan ekspresi ER, tetapi kemungkinan melalui jalur lain, seperti melalui jalur peningkatan ekspresi VEGF/endotelin-1 atau jalur BCL2/BAX atau jalur CD44.
Salah satu jalur peningkatan derajat diferensiasi tumor oleh protein COX-2 pada karsinoma payudara duktal invasif tipe tidak spesifik adalah melalui jalur aktivasi ER. Disamping itu terdapat jalur lain, yaitu melalui peningkatan ekspresi protein BCL2, penurunan ekspresi protein BAX, peningkatan ekspresi protein endotelin-1, VEGF, CD44, melemahkan signal NO dan adanya kemampuan untuk pembentukan asam arakidonat baru (Divvela, 2010).
67