Propofol adalah relative modulator selektif dari reseptor GABAA dan tidak menunjukkan aktivitas memodulasi ikatan kanal ion lainnya pada konsentrasi klinis. Ketika reseptor GABAA teraktivasi, terjadi peningkatan konduksi chloride di transmembran, yang menghasilkan hyperpolarisasi pada membrane sel postsinaps dan berfungsi menghambat neuron postsinaps (Stoelting, 2006).
Propofol memiliki multi efek yang nyata pada fungsi reseptor GABAA, yaitu mempotensiasi aliran GABA, aktivasi langsung terhadap reseptor, dan memodulasi efek desensitivasi (Donglin et al, 1999). Propofol bersifat inotropik negatif melalui penurunan kalsium intra sel dan menghambat influks kalsium trans sarkolema ( Muzzi et al, 1997 ).
Gamma Amino Butiric Acid (GABA) merupakan neurotransmitter inhibitor, artinya akan menghalangi penghantaran impuls di serabut saraf. GABA akan membuka gerbang ion chloride yang bermuatan negative sehingga serabut saraf
Douglas, et al, 2013
akan bermuatan sangat negative. Dengan begitu impuls sulit untuk dihantarkan melalui serabut saraf (Ikawati , 2008).
Reseptor GABA terbagi dalam tiga tipe, yaitu reseptor GABAA, GABAB, GABAC. Reseptor GABAA dan GABAC merupakan keluarga reseptor ionotropik, sedangkan GABAB adalah reseptor metabotropik (terkait dengan protein G). Reseptor GABAA dan GABAC masing-masing terkait dengan kanal Cl dan memperantarai penghambatan sinaptik yang cepat. Namun walaupun sama-sama ionotropik, reseptor GABAA dan GABAc berbeda secara biokimia, farmakologi, fisiologi. Reseptor GABAA secara selektif dapat dibolak-balik oleh alkaloid bicuculin dan dimodulasi oleh obat golongan benzodiazepine, barbiturate, dan steroid, sedangkan reseptor GABAC tidak ( Ikawati , 2008 ).
GABAA merupakan neurotransmitter inhibitor utama di system saraf pusat mamalia dan terdapat pada hampir 40% saraf. Reseptor GABAA merupakan komplek protein heterooligomerik yang terdiri dari sebuah tempat ikatan GABA (GABA binding side) yang terhubung dengan kanal ion Cl .
Reseptor GABA tersebut terdiri dari lima subunit yaitu dua alpha, dua beta dan satu sub-unit gamma. Mengaktifkan molekul GABA dengan mengikat reseptornya pada bagian subunit alpha. Sekali diaktifkan reseptor tersebut memungkinkan bagian dari ion ke bermuatan negative sitoplasma, yang menghasilkan hiperpolarisasi dan inhibisi dari neurotransmission.
Proses neurotransmitter GABA :
1. GABA diseintesis pada ujung saraf presinaptik, dan disimpan didalam vesikel sebelum di lepaskan.
2. Sekali dilepaskan, GABA berdifusi menyebrangi celah sinap.
3. Setelah GABA berdifusi, GABA akan menduduki tempatnya yaitu di GABA binding site, diamana GABA jenis ini terkait ion Cl sehingga memperantarai ion Cl untuk masuk dan menyebabkan efek pada postsinap.
4. GABA yang sudah terdisosiasi dari reseptornya akan diambil kembali sehingga tertutupnya kanal Cl , GABA yang diambil untuk di re-uptake kembali kedalam ujung presinaptik atau ke dalam sel glia dalam bentuk GABA dengan bantuan transporter GABA.
5. Reseptor GABA A juga memiliki tempat ikatan untuk obat-obat golongan barbiturat yang disebut barbiturate binding site dan untuk golongan benzodiazepine disebut benzodiazepine binding site atau sisi alosterik reseptor. Suatu obat dapat bereaksi dengan sisi alosterik menyebabkan efek agonis. Aktivasi GABA oleh neurotransmitternya menyebabkan membukanya kanal Cl dan lebih lanjut akan memicu terjadinya hiperpolarisasi yang akan menghambat penghantaran potensial aksi, inilah yang menyebabkan efek sedasi dan anestesi.
6. Benzodiazepine dapat mempotensiasi penghambatan transmisi sinaptik GABAergik dengan cara berikatan dengan reseptor GABA A dan bekerja dengan meningkatkan afinitas reseptor GABA pada tempat ikatannya (binding site) sehingga meningkatkan frekuensi pembukan kanal ion Cl dan memaksimalkan kesempatan Cl mengalir.
Gambar 2.3. Hubungan Reseptor GABA dan Reseptor Glutamat.
Terdapat beberapa penelitian yang menyatakan bahwa pemberian anestesi intravena seperti propofol memiliki efek potensial terhadap parameter laboratorium, salah satunya adalah efek terhadap penurunan kadar ion magnesium dalam serum. Dari beberapa jurnal diketahui bahwa hiperglikemia berhubungan erat dengan penurunan kadar magnesium serum (Liamis et al. 2014).
Telah diketahui sebelumnya bahwa prinsip utama mekanisme aksi anestesi intravena adalah menginduksi transmisi inhibisi dan menghambat transmisi ekstasi pada neuron (Morgan et al. 2013). Anestesi intravena dalam hal ini propofol bekerja dengan mengaktivasi reseptor neurotransmiter inhibisi seperti GABAA , serta mengaktivasi kanal ion kalium sehingga menyebabkan influk kalium dan terjadi hiperpolarisasi pada level presinapsis dan postsinapsis. Selain itu, anestesi intravena juga bekerja dengan menghambat transmisi eksitasi melalui inhibisi terhadap reseptor glutamat (NMDA dan AMPA), kanal ion natrium, dan kalsium sehingga mencegah timbulnya depolarisasi neuron (Perouansky et al. 2009).
Salah satu target kerja anestesi intravena seperti yang dijelaskan di atas adalah reseptor glutamat. Asam amino glutamat dan aspartat merupakan commit to user
neurotransmiter eksitasi utama pada SSP. Ikatan pada reseptor glutamat akan meningkatkan pembukaan kanal dan mempertahankan neurotransmisi dengan meningkatkan konduksi natrium dan kalsium. Reseptor ini secara fisiologis memiliki peran dalam area memori dan pembelajaran di dalam hipocampus. Selain konduksi natrium dan kalsium, ikatan reseptor glutamat juga meningkatkan konduksi magnesium (Dilger 2002, Campagna et al. 2003). Ketika agen anestesi intravena diberikan, maka terjadi hambatan pada reseptor glutamat. Dengan begitu, tidak terbentuk ikatan pada reseptor glutamat sehingga neurotransmisi akan terhambat karena hilangnya konduksi natrium dan kalsium, begitu juga dengan konduksi magnesium. Hilangnya konduksi magnesium akan membuat magnesium tetap berada di dalam sel dan tidak bisa berpindah menuju ekstrasel. Kondisi ini menyebabkan penurunan kadar magnesium ekstrasel yang berpengaruh pada penurunan kadar magnesium serum (Traynelis et al. 2010). Mekanisme inilah yang menjelaskan pengaruh pemberian propofol terhadap penurunan kadar magnesium serum.
Selain mekanisme langsung di atas, terdapat mekanisme tidak langsung yang dapat menjelaskan pengaruh pemberian propofol terhadap penurunan kadar magnesium serum. Propofol telah lama diketahui dapat menginduksi hiperglikemia (Myles P 1995). Kondisi hiperglikemia ini kemudian menyebabkan penurunan kadar magnesium serum pada pasien dengan pemberian propofol.
Peningkatan kadar glukosa setelah pemberian propofol disebabkan karena adanya penurunan sekresi insulin oleh sel beta pankreas, peningkatan produksi glukosa hepar, dan penurunan respon insulin terhadap glukosa. Penyebab utama dari hiperglikemia ini adalah penurunan sekresi insulin oleh sel beta pankreas. Metabolisme glukosa dipengaruhi oleh beberapa kondisi selama periode perioperatif. Stres operasi meningkatkan aktivitas syaraf simpatis, yang berakibat pada naiknya hormon katabolik dan menurunkan sekresi insulin (Johan JAI 2011).
Terdapat dua mekanisme utama yang dianggap menjadi penyebab penurunan sekresi insulin yaitu jalur K-ATP dependent dan jalur α-2 adrenergik. Anestesi intravena memiliki salah satu mekanisme aksi dengan target pada kanal ion commit to user
kalium, termasuk kanal ion K-ATP dependent. Anestesi intravena dalam hal ini propofol bekerja dengan meningkatkan aktivitas K-ATP dependent. Aktivasi kanal ini akan membuka kanal K-ATP pada mitokondria pankreas sehingga menyebabkan perubahan metabolisme mitokondria. Efek yang terjadi pada perubahan metabolisme mitokondria itu adalah menurunnya sekresi insulin dari sel beta pankreas sehingga terjadi hiperglikemia . Agen anestesi intravena lain seperti ketamin memiliki mekanisme aksi dengan meningkatkan aktivitas α-2 adrenergik. Peningkatan aktivitas pada reseptor ini akan menyebabkan produksi glukosa endogen pada sel hepar sehingga terjadi hiperglikemia akut selama pemberian agen anestesi (Myles P 1995).
Insulin merupakan modulator penting bagi magnesium intraseluler. Dalam penelitian in vitro dan in vivo, insulin memodulasi pergeseran magnesium dan mengatur konsentrasi magnesium dengan stimulasi pompa ATPase membran plasma serta uptake magnesium eritrosit (Takaya et al. 2004). Penurunan sekresi insulin akibat pemberian propofol dapat menyebabkan gangguan pada regulasi tersebut dan menimbulkan penurunan kadar magnesium serum. Insensitivitas terhadap insulin berefek pada transport magnesium intraseluler. Selain itu, penurunan kadar magnesium serum pada kondisi hiperglikemia juga disebabkan oleh adanya peningkatan diuresis osmotik sehingga menimbulkan penurunan absorbsi magnesium oleh tubulus ginjal dan peningkatan ekskresi magnesium melalui ginjal (Dasgupta et al. 2012).
Pada perkembangan otak, kebanyakan sinap glutamat bermula dari AMPA silent tetapi dapat mengirim sinyal terhadap reseptor NMDA. Saat aktivitas presinap saling berkombinasi dengan depolarisasi postsinap, penghambatan kanal NMDA yang bergantung pada tegangan Mg2+ kemudian menghilang dan sinyal AMPA menjadi aktif. Karena GABA memiliki efek eksitasi pada perkembangan neuron, maka GABA mungkin mendukung kebutuhan depolarisasi untuk mengaktifkan sinap AMPA silent melalui sebuah mekanisme yang bergantung pada reseptor NMDA ( Doris, 2008 ).
Yusuda et.al meneliti tentang resistensi insulin selama anestesi dengan propofol pada tikus. Mereka menyimpulkan bahwa propofol memicu resistensi insulin sitemik dan mengurangi pengambilan glukosa oleh otot rangka dan otot commit to user
jantung. Hasil penelitian ini juga menunjukkan bahwa pengeluaran glukosa hepatik meningkat selama anestesi dengan propofol pada tikus, sehingga menyebabkan hiperglikemi ( Shekoufeh 2013 ).