Magnesium merupakan penanda penting yang berfungsi sebagai kofaktor dalam banyak enzim pathway. Mg memodulasi dan mengontrol masuknya kalsium sel dan pelepasan kalsium dari membran sarkoplasma dan reticularendoplasma . Kontrol transportasi kalsium ini bertanggung jawab untuk banyak berperan terhadap fisiologis, di antaranya yang mengendalikan aktivitas neuron, rangsangan jantung, transmisi neuromuskuler, kontraksi otot, tonus vasomotor, tekanan darah dan aliran darah perifer. Peran fisiologis Mg seperti kalsium channel blocking di otot polos, otot rangka, dan sistem konduksi. Peranan magnesium juga sebagai analgesik seperti pada block reseptor NMDA. (Akhtar, et al, 2011)
Magnesium sangat kuat mempengaruhi fungsi transportasi ion membran sel jantung dan penting untuk mengaktivasi sekitar 300 sistem enzim, termasuk sebagian besar enzim yang dilibatkan dalam metabolisme energi. Adenosin trifosfat (ATP) benar-benar fungsional apabila dichelasi menjadi magnesium. Ion ini merupakan pengatur sel yang penting untuk akses kalsium kedalam dan aksi kalsium didalam sel. Magnesium mengatur tingkat kalsium intrasleuler dengan mengaktivasi pompa membran didalam sel yang mengekstrusi kalsium dan dengan bersaing dengan kalsium memperebutkan saluran transmembran yang dengannya kalsium ekstraseluler memperoleh akses ke bagian dalam sel. Magnesium merupakan antagonist fisiologis alami dari kalsium. Pelepasan presinaptik asetilkolin tergantung kepada aksi magnesium. Magnesium dapat memberikan efek analgesik dengan beraksi sebagai reseptor antagonist N-methyl-D-aspartate (NMDA). Meskipun demikian, pemberian magnesium IV perioperatif (50 mg/kg IV yang dikuti oleh 15 mg/kg/jam) tidak memiliki efek terhadap nyeri pasca operasi. Magnesium menghasilkan vasodilasi sistemik dan koroner, menghambat fungsi platelet dan mengurangi cedera reperfusi. (Morgan, 2012) 1. Peran Magnesium pada Jantung
Magnesium merupakan oligoelemen yang memiliki pengaruh penting pada fungsi miokard dan sistem pembuluh darah perifer. Magnesium mempengaruhi tekanan darah dengan memodulasi tonus dan struktur pembuluh darah melalui efeknya pada berbagai reaksi biokimia yang mengendalikan kontraksi/dilatasi, pertumbuhan/apoptosis, diferensiasi dan inflamasi pembuluh darah. Magnesium commit to user
bertindak sebagai antagonis kanal kalsium, Mg menstimulasi produksi postasiklin dan nitrit oksida vasodilator dan Mg juga merubah respon pembuluh darah terhadap agen vasokonstriktor. (Akhtar, et al, 2011)
Perubahan konsentrasi Mg serum dapat terjadi secara intraoperasi sesuai studi yang dilakukan Universitas Polandia.
Studi ini melibatkan dua puluh pasien pria berusia 50-69 tahun yang menjalani pompa CABG dibawah pengaruhi anestesi umum. Semuanya dioperasi karena penyakit koroner. Konsentrasi Mg dalam darah diperiksa dalam lima tahap: 1) sebelum induksi anestesi; 2) selama sirkulasi ekstrakorporeal; 3) setelah operasi; 4) pagi hari pertama pasca operasi; 5) pagi hari kedua pasca operasi. Konsentrasi Mg dalam darah ditentukan menggunakan metode spektofotometri. Konsentrasi Mg darah menurun selama sirkulasi ekstrakorporeal dan sesaat setelah operasi, sementara peningkatan konsentrasi Mg ditemukan pada pagi hari pertama dan kedua pasca operasi. CABG dengan sirkulasi ekstrakorporeal akan menimbulkan penurunan konsentrasi Mg darah yang signifikan. (David. S, et al,2011)
Berbagai gangguan ritme, khususnya Torsade de points, ada hubungannya dengan hipomagnesemia. Magnesium intravena telah digunakan untuk mencegah dan mengatasi berbagai tipa aritmia yang berbeda. Magnesium memiliki aksi elektrofisiologi yang luas pada sistem konduksi jantung; meliputi pemanjangan waktu pemulihan sinus node dan penurunan automatisitas, konduksi AV node, konduksi antegrade dan retrograde pada jalur aksesoris, dan konduksi His-ventrikuler. Magnesium intravena juga dapat menghomogenkan repolarisasi ventrikuler transmural. Karena aksi elektrofisiologinya yang unik dan luas, magnesium intravena dilaporkan berguna dalam mencegah fibrilasi atrium dan aritmia ventrikel setelah operasi jantung dan toraks; dalam menurunkan respon ventrikel pada fibrilasi atrium onset akut, termasuk pada pasien dengan sindrom Wolff-Parkinson-White; dalam terapi aritmia supraventrikel dan aritimia ventrikel akibat digoksin, takikardi atrium multifokal, dan takikardi ventrikel polimorfik (Torsade de points) atau fibrilasi ventrikel akibat overdosis obat. Namun, magnesium intravena tidak berguna pada takikardi ventrikel monomorfik dan fibrilasi ventrikel yang tidak mempan terhadap syok. Studi RCT yang besar commit to user
dibutuhkan untuk mengkonfirmasi apakan magnesium intravena dapat memperbaiki outcome pasien dalam kejadian aritmia yang berbeda-beda.(Dina. S, et al, 2014)
Magnesium direkomendasian untuk takikardi ventrikel tanpa pulsasi atau fibrilasi yang menyerupai Torsade de points. Mekanisme aksi magnesium pada Torsade de points masih belum jelas tapi diduga untuk memperpendek potensial aksi melalui kanal potasium miokard. Direkomendasikan dosis sebesar 1 hingga 2 gram dilarutkan dalam 10mL dekstrose 5% dan diberikan selama 5 hingga 20 menit. Pemberian yang cepat akan menimbulkan hipotensi, yang reversibel dengan pemberian kalsium.(Nidhi. B, et al, 2013)
Sifat antihipertensi magnesium berhubungan dengan sifat blokade kanal kalsium yang dimilikinya. Status magnesium memiliki efek langsung terhadap kemampuan relaksasi otot polos pembuluh darah dan regulasi penempatan seluler kation lain yang penting pada tekanan darah – rasio sodium:potasium seluler (Na:K) dan kalsium intraseluler (iCa2+). Sebagai hasilnya, magnesium nutrisional memiliki dampak langsung dan tak langsung pada tekanan darah pada kejadian hipertensi. (Nidhi. B, et al, 2013)
Telah terbukti bahwa suplementasi magnesium pada pasien anak-anak yang menjalani operasi jantung akan mencegah timbulnya takikardi ektopik jungsional.( Dina. S, et al, 2011)
2. Hipertensi Pulmonal dan Magnesium (Akhtar, et al, 2011)
Hipertensi pulmonal didefinisikan sebagai tekanan arteri pulmonal rata-rata yang lebih dari 25 mmHg saat istirahat dan lebih dari 30 mmHg ketika beraktivitas.
Magnesium merupakan vasodilator poten dengan demikian memiliki potensi untuk menurunkan tekanan arteri pulmonal yang tinggi akibat hipertensi pulmonal persisten (PPHN). Untuk melihat efek magnesium pada bayi baru lahir dengan PPHN yang tidak berespon terhadap hiperventilasi mekanis dan merupakan kandidat Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO), 10 bayi yang dirawat di NICU dengan hipoksia berat dan gagal napas akibat PPHN kemudian dirawat dengan ventilasi mekanis konvensional kemudian hiperventilasi mekanis. Bayi commit to user
yang tidak berespon terhadap hiperventilasi mekanis lalu dirawat dengan infus magnesium sulfat. Sembilan dari sepuluh bayi selamat dan satu meinggal. Perbedaan antara rata-rata AaDo2, indeks oksigen dan PH setelah hiperventilasi mekanis dan pemberian magnesium sulfat ternyata signifikan. Magnesium memiliki peran dalam terapi pasien PPHN yang tidak berespon terhadap hiperventilasi.
Strategi pencarian standar pada Cochrane Neonatal Review Group (CNRG) digunakan untuk mengetahui peran Mg. Dilakukan pencarian randomized maupun quasi-randomized trial yang relevan pada COCHRANE CENTRAL dan MEDLINE (1966 hingga 20 April 2007). Magnesium sulfat dapat mendilatasi konstriksi otot pada arteri pulmonal. Namun, aksi ini tidak spesifik dan ketika diberikan melalui infus, malah akan bertindak pada otot lain di tubuh termasuk arteri lain. Ini berarti bahwa bahkan jika ditemukan efektif untuk hipertensi pulmonal, aksi yang tidak diinginkan pada bagian tubuh lain bisa menimbulkan masalah.
Review ini menemukan bahwa penggunaan magnesium sulfat untuk PPHN masih belum diuji dalam RCT. Untuk dapat membuktikan manfaatnya, maka diperlukan RCT.
3. Peran dalam Obstetri (Douglas, et al, 2013)
Mg berperan dalam manajemen preeklamsia dan eklamsia. Magnesium mencegah atau mengontrol kejang dengan memblok transmisi neuromuskuler dan menurunkan pelepasan asetilkolin pada terminal saraf motoris. Efek antihipertensinya dikarenakan sifatnya pada blokade kanal kalsium.
Eklamsi dan preeklamsi merupakan penyebab penting morbiditas dan mortalitas selama kehamilan, kelahiran dan puerperium. Pencegahan timbulnya kejang pada preeklamsi dan kejang rekuren pada eklamsi merupakan aspek manajemen yang penting. Sejumlah antikonvulsan penting digunakan untuk mengontrol kejadian eklamsi dan untuk mencegah kejang di kemudian hari. Di Amerika Utara, magnesium sulfat parenteral merupakan drug of choice untuk pencegahan dan terapi kejang pada eklamsi. Magnesium sulfat tampaknya bertindak sebagai vasodilator serebral (khususnya pada pembuluh darah dengan diameter kecil) pada pasien dengan preeklamsi. Dengan potensinya untuk commit to user
meringankan iskemi serebral, vasodilatasi ini dapat membantu menjelaskan kenapa magnesium sulfat memiliki sifat anti kejang pada preeklamsi. Namun aturan dosis dan efektivitasnya masih empiris, karena tidak ada RCT yang menunjukkan apakah magnesium sulfat berguna dan berapa level terapetiknya untuk dapat mencegah kejang, tapi nilai sebesar 3-6mg% dianggap sebagai terapetik.
Pemberian magnesium pada pasien obstetri dengan risiko kelahiran preterm akan memberikan neuroproteksi pada bayi preterm sebagaimana terbukti pada banyak studi.
Penggunaan magnesium untuk terapi kelahiran preterm masih belum seberapa terbukti. Magnesium sulfat kadang digunakan sebagai tokolitik untuk memperlambat kontraksi uterin selama kelahiran preterm. Tapi beberapa studi menunjukkan bahwa magnesium sulfat tidak menghentikan kelahiran preterm dan ini magnesium sulfat dapat menyebabkan komplikasi bagi ibu dan bayi.
Karena magnesium sulfat merelaksasikan hampir sebagian besar otot, bayi yang terpapar magnesium melebihi periode waktu tertentu akan terlihat lemah ketika lahir. Efek ini biasanya akan menghilang ketika obat ini telah dibersihkan dari sistem sirkulasi bayi.
Tidak boleh memberikan magnesium sulfat atau obat serupa pada wanita dengan kondisi medis yang dapat memberat akibat efek samping di atas. Ini termasuk wanita dengan miastenia gravis (gangguan otot) atau distrofi otot.
4. Peran dalam ICU (David. S, et al, 2011)
Defisiensi magnesium seringnya terjadi pada penyakit kritis dan berhubungan dengan tingginya mortalitas dan outcome klinis yang buruk di ICU.
Sebuah studi retrospektif dilakukan pada 100 pasien berusia 16 tahun dan dirawat di ICU bedah medis pada Rumah Sakit Universitas selama periode 2 tahun. Observasi dilakukan pada kadar magnesium serum total ketika masuk, sejumlah tes lab terkait magnesium, kebutuhan akan ventilator, durasi ventilasi mekanis, lama waktu mondok/ICU, dan demografi pasien secara umum. Dapat disimpulkan bahwa berkembangnya dipomagnesemia selama dirawat di ICU berhubungan dengan prognosis yang mengkhawatirkan. Monitoring level
magnesium serum berdampak pada prognosis dan mungkin efek terapetiknya juga.
5. Magnesium dan Tetanus (Emily, et al, 2010)
Penyebab kematian tersering seseorang dengan tetanus berat tanpa ventilasi mekanis adalah gagal napas terkait spasme, sementara pada pasien dengan ventilasi adalah disfungsi otonom terkait tetanus. Sebuah randomized double blinded placebo controlled study dilakukan utnuk menemukan apakah infus magnesium sulfat kontinyu akan menurunkan perlunya ventilasi mekanis dan apakah akan memperbaiki kontrol spasme otot dan instabilitas otonom. Tidak ada perbedaan dalam kebutuhan ventilasi mekanis antara individu yang dirawat dengan magnesium dan plasebo (OR 0,71, 95% CI 0,36-1,40; p=0,324), tingkat survival juga sama pada kedua kelompok. Namun, dibandingkan dengan kelompok plasebo, pasien yang mendapat magnesium akan secara signifikan lebih sedikit memerlukan midazolam (7,1 mg/kg per hari [0,1-47,9] vs 1,4 mg/kg per hari [0,0-17,3]; p=0,026) dan pipecuronium (2,3 mg/kg per hari [0,0-33,0] vs 0,00 mg/kg per hari [0,0-14,8]; p=0,005) untuk mengontrol spasme otot dan takikardi yang terjadi. Individu yang mendapat magnesium akan 3,7 (1,4-15,9) kali lebih tidak membutukan verapamil untuk mengatasi instabilitas kardiovaskuler dibanding pada kelompok plasebo. Insidensi kejadian tidak diinginkan pada kedua kelomopok tidaklah berbeda. Dapat disimpulkan bahwa infus magnesium tidak menurunkan kebutuhan ventilasi mekanis pada orang dewasa dengan tetanus berat tapi memang menurunkan kebutuhan akan obat-obatan lain untuk mengontrol spasme otot dan instabilitas kardiovaskuler.
6. Magnesium dan Asma (Gautam, et al, 2013)
Pada asma alergi didapatkan peningkatan stimulasi IgE yang menimbulkan pelepasan histamin. histamin menyebabkan bronkospasme melalui kontraksi otot polos yang diperantarai kalsium. Magnesium merupakan antagonis bronkospasme karena memiliki sifat blokade kanal kalsium.
Eksaserbasi asma bisa sering dan dengan derajat keparahan mulai ringan hingga status asmatikus. Penggunaan magnesium sulfat (MgSocommit to user 4) merupakan satu
dari sejumlah pilihan terapi yang bisa diberikan selama eksaserbasi akut. Disaat efikasi magnesium sulfat intravena telah dibuktikan, masih sedikit yang diketahui mengenai magnesium sulfat inhalan. RCT didapatkan dari Cochrane Airways Group “Asthma and Wheeze”. Penelitian ini disuplemen dengan trial yang ditemukan dalam daftar referensi studi yang diterbitkan. Studi-studi ini ditemukan menggunakan teknik pencarian elektronik ekstensif, begitu juga review mengenai gray literature dan conference proceedings. Didapatkan enam penelitian yang melibatkan 296 pasien. Empat penelitian membandingkan antara nebulasi MgSO4
disertai beta2 agonis dengan beta agonis. Dua studi membandingkan MgSO4 dengan beta2 agonis saja. Tiga studi hanya melibatkan orang dewasa dan 2 studi hanya melibatkan pasien pediatri. Tiga studi melibatkan pasien dengan asma berat. Secara keseluruhan, ada perbedaan signifikan pada fungsi paru antar pasien yang mendapat terapi nebulasi MgSO4 disertai beta2 agonis, namun lama mondok pada kedua kelompok tidak jauh beda. Analisis subgrup tidak menunjukan perbedaan signifikan pada perbaikan fungsi paru antara orang dewasa dan anak, atau antara asma berat, ringan maupun moderat. Simpulan terkait terapi dengan nebulasi MgSO4 saja sulit dibuat karena masih sedikitnya penelitian di bidang ini. Nebulasi MgSO4 disertai beta2 agonis pada terapi eksaserbasi asma akut tampaknya memiliki manfaat terkait perbaikan fungsi paru dan ada kecenderungan pada waktu mondok yang lebih baik. Heterogenitas antar penelitian yang dilibatkan dalam review ini membuat tidak bisa menarik simpulan yang lebih definitif.
Lima randomised placebo controlled trials yang melibatkan total 182 pasien telah didapatkan. Mereka membandingkan magnesium sulfat intravena dengan plasebo dalam menerapi pasien pediatri dengan serangan asma moderat hingga berat di IGD, dengan terapi tambahan berupa inhalasi beta2 agonis dan steroid sistemik. Magnesium sulfat intravena memberikan manfaat tambahan pada asma akut sedang hingga berat pada anak yang diterapi dengan bronkodilator dan steroid.
7. Magnesium dan Respon Intubasi Laringoskopik
Peran magnesium dalam menurunkan respon intubasi telah berkembang. Magnesium memiliki sifat vasodilatasi langsung pada arteri koroner dan magnesium juga dapat menghambat pelepasan katerkolamin, sehingga menurunkan efek hemodinamik selama intubasi endotrakea. Magnesium juga merupakan antagonis fisiologi dari kalsium, yang memainkan peran penting pada pelepasan katekolamin dalam responnya terhadap stimulasi simpatetik. Puri et al menemukan magnesium lebih baik dalam menurunkan respon tekanan pada intubasi endotrakeal begitu juga dalam menimbulkan perubahan ST yang lebih rendah pada pasien dengan penyakit arteri koroner yang akan menjalani operasi CABG. (Dina, et al, 2014)
Sebuah studi dilakukan untuk menemukan dosis optimal magnesium yang menyebabkan penurunak respon kardiovaskuler setelah laringoskopi dan intubasi endotrakeal. (Dina, et al, 2014)
Dalam sebuah RCT double blind, 120 pasien ASA-1 berusia 15-50 tahun, yang merupakan kandidat operasi elektif, dipilih dan diklasifikasikan dalam 6 grup (masing-masing 20 pasien). Denyut nadi dan tekanan darah diukur dan direkam pada 5 menit sebelum pemberian obat, berdasarkan kelompok yang berbeda, pasien yang mendapat magnesium sulfat adalah sama dalam semua grup dan denyut nadi serta tekanan darah diukur dan direkam sebelum intubasi dan juga pada 1, 3 dan 5 menit setelah intubasi (sebelum insisi). Tidak didapatkan perbedaan signifikan pada tekanan daarah, denyut nadi, Train of Four (TOF), dan komplikasi antara kelompok yang mendapat magnesium tapi perbedaan signifikan pada parameter ini tampak antara magnesium dan Lidokain. (Dina, et al, 2014; Nidhi, et al, 2013)
Dapat disimpulkan bahwa preterapi dengan dosis magnesium berbeda memiliki efek penurunan yang aman pada respon kardiovaskuler yang lebih efektif daripara preterapi dengan Lidokain. (Dina, et al, 2014)
8. Magnesium dalam Menurunkan Kebutuhan Analgesik
Terapi nyeri peri dan postoperasi yang efektif merupakan komponen pemulihan penting karena berfungsi untuk menumpulkan refleks otonom, somatis dan endokrin yang berpotensi timbulnya penurunan morbiditas perioperatif. Telah commit to user
banyak diketahui untuk menerapkan pendekatan polifarmakologi pada terapi nyeri postoperasi, karena belum ada agen khusus yang diketahui menghambat nosisepsi tanpa menimbulkan efek samping.(Mahendra, et al, 2013)
Magnesium merupakan calcium channel blocker dan antagonis reseptor non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA). Magnesium sulfat telah terbukti sebagai ajuvan untuk analgesi intra dan postoperasi pada proses operasi yang berbeda termasuk ginekologi, ortopedi, toraks dan lain-lain. Mayoritas penelitian menunjukkan bahwa magnesium sulfar perioperasi akan menurunkan kebutuhan anestesi dan memperbaiki analgesi postoperasi. Namun, beberapa studi telah menyimpulkan bahwa magnesium memiliki efek yang terbatas bahkan sama sekali tidak ada.(Christopher, et al,2010)
9. Intravenous Regional Anesthesia (IVRA) Menggunakan Lidokain dan Magnesium (Akhtar, et al. 2011)
IVRA merupakan salah satu bentuk anestesi regional paling sederhana dengan keberhasilan yang tinggi. Namun, IVRA terbatas pada nyeri torniket dan IVRA tidak mampu menghasilkan analgesi postoperasi. Untuk memperbaiki kualitas blok, memperpanjang analgesi postdeflasi, dan menurunkan nyeri torniket, aditif berbeda telah digabungkan dengan anestesi lokal dengan keberhasilan yang terbatas.
Mekanisme aksi magnesium sebagai ajuvan IVRA bersifat multifaktorial. Mekanisme aksi magnesium selain yang disebutkan di atas juga telah banyak diteliti. Studi melaporkan bahwa magnesium memiliki efek vasodilatasi yang dipicu oleh endothelium-derived nitic oxide. Nitrit oksida menyebabkan aktivasi guanil siklase dan meningkatkan siklik guanin monofosfat, yang memperantarai relaksasi otot polos vaskuler. Nitrit oksida juga merupakan inhibitor poten adesi netrofil pada endotel pembuluh darah.
Sebuah studi dilakukan di Departemen Anestesi dan Reanimasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Trakya, Edirne, Turki untuk mengevaluasi efek magnesium, ketika ditambahkan pada lidokain untuk IVRA, pada nyeri torniket. Dilakukan randomisasi dalam dua kelompok pada 30 pasien yang menjalani operasi elektif selama IVRA. IVRA dicapai dengan 10 mL salin ditambah 3 commit to user
mg/kg lidokain 0,5% yang dilarutkan dengan salin hingga total 40 mL pada kelompok C atau dengan 10 mL magnesium sulfat 15% (12,4 mmol) ditambah 3 mg/kg lidokain 0,5% yang dilarutkan dengan salin hingga total 40 mL pada kelompok M. Kualitas anestesi, sebagaimana ditentukan oleh ahli anestesi dan dokter bedah, lebih baik pada kelompok M (p<0,05). Waktu hingga permintaan analgesi postoperasi pertama pada kelompok C adalah 95 ± 29 menit dan pada kelompok M 155 ± 38 menit (p<0,05). Konsumsi diklofenak secara signifikan lebih rendah pada kelompok M (50 ± 35 mg) ketika dibandingkan dengan kelompok C (130 ± 55 mg) (p<0,05). Dapat disimpulkan bahwa magnesium sebagai ajuvan lidokain akan memperbaiki kualitas anestesi dan analgesi pada IVRA.
10.Magnesium dan Menggigil (David, et al, 2011)
Hipotermi mungkin merupakan terapi efektif untuk stroke atau infark miokard akut; hipotermi menimbulkan gigilan yang hebat, yang berpotensi menyebabkan respon hemodinamik berbahaya dan mencegah timbulnya hipotermi lebih lanjut. Magnesium merupakan agen anti menggigil atraktif karena magnesium digunakan untuk terapi menggigil pasca operasi dan memberikan proteksi terhadap injuri iskemik pada binatang percobaan. Kami menguji hipotesis bahwa magnesium menurunkan ambang batas (memicu temperatur inti) dan menambah menggigil tanpa sedasi substansial atau kelemahan otot.
Magnesium secara signifikan menurunkan ambang batas menggigil. Namun, dalam sudut pandang penurunan yang absolut, temuan ini dianggap tidak penting secara klinis untuk induksi hipotermi terapetik.
Table 2.1. Medical Uses of Magnesium
11.Peran Magnesium dalam Peokromositoma (Miller, 2009)
Magnesium memiliki efek anti adrenergik. Efek anti adrenergik ini merupakan satu dari sekian banyak yang dimiliki magnesium terutama efeknya sebagai antagonis kalsium. Kalsium bertanggung jawab untuk respon stimulus dengan meningkatkan pelepasan katekolamin dari medula adrenal dan terminal saraf adrenergik. Efek anti adrenergik bersamaan dengan sifat anti aritmia dan vasodilator akan berujung pada peran Mg pada operasi peokromositoma.
Pada salah satu uji klinis, kelompok studi diberikan magnesium sulfat intravena 60 mg/kg sebelum intubasi. Kelompok studi tersebut secara nyata menunjukkan peningkatan lonjakan katekolamin yang lebih sedikit setelah intubasi dan perubahan heart rate dan tekanan darah yang lebih sedikit jika dibandingkan dengan kelompok kontrol
V. Gejala Klinis yang berhubungan dengan ketidakseimbangan Kadar