BAB II PENELAAHAN PUSTAKA
B. Ekstrak dan Perkolasi
Ekstrak adalah sediaan pekat yang diperoleh dengan mengekstraksi zat aktif dari simplisia nabati atau simplisia hewani menggunakan pelarut yang sesuai, kemudian semua atau hampir semua pelarut diuapkan (Anonim, 1995).
Ekstrak cair adalah sediaan cair simplisia nabati, yang mengandung etanol sebagai pelarut atau sebagai pengawet atau sebagai pelarut dan pengawet; jika tidak dinyatakan lain, tiap ml ekstrak mengandung bahan aktif dari 1 g simplisia (Anonim, 1995).
2. Perkolasi
Perkolasi adalah proses penyarian dengan pelarut yang selalu baru sampai sempurna yang umumnya dilakukan pada temperatur ruangan. Proses terdiri atas tahapan pengembangan bahan, tahap maserasi antara, tahap perkolasi sebenarnya (penetesan dan penampungan ekstrak), terus-menerus sampai diperoleh ekstrak atau perkolat (Anonim, 1986).
Perkolasi merupakan cara penyarian yang dilakukan dengan mengalirkan cairan penyari melalui serbuk simplisia yang telah dibasahi. Prinsip perkolasi adalah sebagai berikut: serbuk simplisia ditempatkan dalam suatu bejana silinder yang bagian bawahnya diberi sekat berpori. Cairan penyari dialirkan dari atas ke bawah melalui serbuk tersebut, cairan penyari akan
melarutkan zat aktif sel-sel yang dilalui sampai mencapai keadaan jenuh. Gerak ke bawah disebabkan oleh kekuatan gaya beratnya sendiri dan cairan di atasnya, dikurangi dengan daya kapiler yang cenderung untuk menahan (Anonim,1986).
Alat yang digunakan untuk perkolasi disebut perkolator, cairan yang digunakan untuk menyari disebut cairan penyari atau menstrum, larutan zat aktif yang keluar dari perkolator disebut perkolat atau sari, sedang sisa setelah penyarian disebut ampas atau sisa perkolasi (Anonim,1986).
Kekuatan yang berperan pada perkolasi antara lain : gaya berat, kekentalan, daya larut, tegangan permukaan, difusi, osmosa, adhesi, daya kapiler dan daya geseran (friksi). Cara perkolasi lebih baik daripada dengan cara maserasi karena:
1. aliran cairan penyari menyebabkan adanya pergantian larutan yang terjadi dengan larutan yang konsentrasinya lebih rendah, sehingga meningkatkan derajat perbedaan konsentrasi.
2. ruangan di antara butir-butir serbuk simplisia membentuk saluran tempat mengalir cairan penyari. Karena kecilnya saluran kapiler tersebut maka kecepatan pelarut cukup untuk mengurangi lapisan batas sehingga dapat meningkatkan perbedaan konsentrasi (Anonim,1986).
Etanol digunakan sebagai penyari karena lebih selektif, kapang dan kuman sulit tumbuh dalam etanol 20% ke atas, tidak beracun, netral, absorpsinya baik, dapat bercampur dengan air pada segala perbandingan dan panas yang diperlukan untuk pemekatan lebih sedikit (Anonim,1986)
C. Ansietas
Ansietas (cemas) merupakan pengalaman yang bersifat subjektif, tidak menyenangkan, tidak menentu, menakutkan dan mengkhawatirkan yang muncul dari penyebab yang tidak diketahui. Gejala ansietas berat serupa dengan takut (seperti takikardi, berkeringat, gemetar) dan aktivitas simpatik (seperti peningkatan denyut jantung). Ansietas ringan merupakan pengalaman hidup yang biasa dan tidak memerlukan pengobatan. Gejala ansietas yang cukup berat, kronis, mengganggu aktivitas sehari-hari, perlu diobati dengan obat antiansietas (Mycek, dkk , 1997).
D. Tidur
Tidur merupakan keadaan bawah sadar dengan periode kelambanan dan rendahnya respon, dimana orang tersebut dapat dibangunkan oleh pemberian rangsangan dari luar secara terus menerus. (Guyton, 1994)
Seseorang akan mengalami dua tipe tidur yang berbeda dan saling bergantian satu sama lain. Dua tipe tidur tersebut adalah :
1. tidur gelombang lambat, selanjutnya disebut NREM = Non Rapid Eye Movement. Non Rapid Eye Movement merupakan keadaan tidur dengan
gelombang otak yang sangat lambat. Keadaan ini dapat diketahui dengan menggunakan alat electroensefalograf (EEG). Tidur NREM terjadi oleh
perangsangan nuklei raphe yang terletak diseparuh bagian bawah pons dan
serotonin. Pembebasan serotonin mungkin akan menghambat sistem yang aktifkan reptikular menaik (ARAS).
2. tidur dengan gerakan bola mata, selanjutnya disebut REM = Rapid Eye Movement. REM merupakan keadaan tidur dengan gerak bola mata yang cepat.
Pada saat terjadinya tidur REM terjadi pembebasan noradrenalin dengan cara aktivasi neuron locus coeruleus, dan ini menyebabkan aktivitas yang berlebihan
pada daerah-daerah tertentu dari otak, salah satunya pengaktifan gerakan mata. (Mutschler, 1986) Kondisi normal pada orang dewasa akan mengalami tidur NREM sebesar 75% sampai 80%, sedangkan tidur REM sebesar 20% sampai 25% dari waktu tidur keseluruhan waktu tidur (Guyton, 1994)
E. Hipnotik Sedatif
Obat hipnotik sedatif merupakan depresan umum. Sedativa dapat mengurangi rasa cemas dengan cara menenangkan tanpa atau sedikit efek terhadap fungsi-fungsi mental dan motoris. Hipnotika harus dapat menyebabkan kantuk dan mengarah pada mula tidur dan mempertahankan keadaan tidur. Efek hipnotik meliputi depresi sistem saraf pusat yang lebih kuat daripada sedasi, dan ini dapat dicapai dengan semua obat sedatif melalui cara yang sederhana yaitu meningkatkan dosis (Katzung, 2002).
Menurut Neal (2006) Obat-obat hipnotik sedatif bekerja pada susunan saraf pusat (SSP). Mekanisme bagaimana obat yang bekerja sentral menghasilkan efek
terapeutik biasanya tidak diketahui. Pengetahuan tentang subsantasi transmitor sentral penting, karena semua obat yang bekerja pada otak menghasilkan efeknya dengan memodifikasi transmisi sinaps.
Asam γ-aminobutirat (GABA) merupakan neurotransmiter inhibitor utama di sistem saraf pusat mamalia dan terdapat pada hampir 40 % saraf. Aktivitas reseptor GABA menyebabkan depresi sistem saraf sehingga meniadakan potensi kerja. Asam
γ-aminobutirat bekerja pada reseptornya yaitu reseptor GABA (Ikawati, 2006).
Reseptor GABA terdapat dalam tiga tipe, yaitu reseptor GABAA, GABAB, dan GABAC. Reseptor GABAA dan GABAC merupakan reseptor ionotropik
(reseptor kanal ion), sedangkan GABAB adalah reseptor metabotropik (terkait dengan protein G). Reseptor GABAA dan GABAC masing-masing terkait dengan kanal Cl, dan memperantarai penghambatan sinaptik yang cepat. Reseptor GABAA
dan GABAC berbeda secara biokimia, farmakologi dan fisioologi. Reseptor GABAA
secara selektif dapat diblok oleh alkaloid bikukulin dan dimodulasi oleh obat golongan benzodiazepin (BDZ), barbiturat dan steroid. Reseptor GABAC tidak dapat diblok oleh bikukulin, juga tidak dimodulasi oleh senyawa BDZ, barbiturat dan steroid. Aktivitas reseptor GABAB menyebabkan penghambatan adenilat siklase dan pembukaan kanal ion K+, yang selanjutnya menyebabkan penghambatan sistem saraf. Reseptor GABAA merupakan kompleks protein heterooligomerik yang terdiri yang terdiri dari sebuah tempat ikatan GABA (GABA binding site) yang
bergandeng dengan kanal ion Cl-. Reseptor GABAA juga memiliki tempat ikatan untuk obat-obat BDZ yang disebut benzodiazepine binding site, untuk obat-obat
barbiturat yang disebut barbiturat binding site, untuk obat-obat steroid yang disebut
steroid binding site (gambar 1.).
Asam γ-aminobutirat disintesis pada ujung saraf presinaptik, dan disimpan di dalam vesikel sebelum dilepaskan, GABA berdifusi menyeberangi celah sinaptik dan akan mengalami sedikitnya tiga peristiwa. Pertama, GABA dapat berinteraksi dengan reseptornya menimbulkan aksi penghambatan fungsi sistem saraf pusat Kedua, GABA akan mengalami degradasi oleh enzim GABA-transaminase. Ketiga, GABA akan diambil kembali (re-uptake) ke dalam ujung presinaptik atau ke dalam
sel glial dalam bentuk GABA dengan bantuan transporte GABA (Ikawati, 2006).
1. Benzodiazepin
Benzodiazepin (BDZ) merupakan obat hipnotik-sedatif terpenting. Rumus BDZ terdiri dari benzen (A) yang melekat pada cincin aromatik diazepin (cincin B). Namun karena BDZ yang penting secara farmakologis selalu mengandung gugus substitusi 5-aril (cincin C) dan cincin 1,4 benzodiazepin, sehingga rumus bangun kimia golongan ini selalu diidentikkan dengan 5-aril-1,4, benzodiazepin (Wiria dan Handoko, 1995).
Gambar 2. Struktur kimia benzodiazepin (Wiria dan Handoko, 1995)
Obat yang digunakan untuk pengobatan ansietas adalah sedatif, dan obat-obat yang secara umum memiliki sifat yang sama dengan sedatif. Dalam penelitian ini obat yang digunakan sebagai kontrol positif adalah diazepam.
Diazepam merupakan prototip derivat BDZ yang digunakan secara meluas sebagai ansietas (Wiria dan Handoko, 1995).
a. Struktur Kimia Diazepam
Rumus molekul : C16H13ClN2O
Nama kimia : 7-kloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-
1,4-benzodiazepin-2-1
BM : 284,7
pKa : 3,7; 3,2
Kelarutan : dalam air sangat kecil
(Dollery, 1999a)
Gambar 3. Struktur kimia diazepam (Dollery, 1999a)
b. Mekanisme Kerja Diazepam
Asam γ-aminobutirat yang dilepaskan dari terminal saraf berikatan dengan reseptor GABA pada membran sel dan akan membuka saluran klorida. Aktivasi reseptor ini meningkatkan konduktansi Cl- neuron. Aliran
klorida yang masuk menyebabkan hiperpolarisasi lemah, menurunkan potensi postsinaptik dari ambang letup dan meniadakan pembentukan kerja potensial. Benzodiazepin terikat pada sisi spesifik dan berafinitas tinggi dari membran sel. Reseptor BDZ terdapat hanya pada susunan saraf pusat (SSP) dan lokasinya sejajar dengan neuron GABA. Pengikatan BDZ memacu afinitas reseptor GABA untuk neurotransmiter yang bersangkutan, sehingga saluran klorida yang berdekatan lebih sering terbuka. Keadaan tersebut akan memacu hiperpolarisasi dan menghambat letupan neuron. Benzodiazepin dan GABA secara bersama-sama akan meningkatkan afinitas terhadap sisi ikatannya tanpa perubahan jumlah total sisi tersebut (gambar 4.). (Mycek, dkk, 1997)
Hampir semua benzodiazepin mengalami oksidasi mikrosomal (reaksi fase I), termasuk dealkilasi-N dan hidroksilasi alifatik. Metabolit selanjutnya dikonjugasi (reaksi fase II) oleh glucuronosyltransferase
membentuk glucuronide yang diekskresi di urin. Akan tetapi, banyak
metabolit benzodiazepine fase I adalah aktif dengan waktu-paruh yang lebih
panjang daripada obat induknya. (Katzung, 2002)
c. Biotransformasi Diazepam
Jalur utama biotransformasi diazepam terjadi di hati dan metabolit dikeluarkan melalui ginjal. Diazepam mengalami biotransformasi terutama menjadi N-desmethyldiazepam, juga diubah menjadi temazepam, kemudian
mengalami metabolisme sebagian menjadi oxazepam (gambar 5.) ( Katzung,
2002).
N-desmethyldiazepam memiliki profil farmakodinamik seperti
diazepam, tetapi waktu paruhnya lebih lama (30 – 200 jam). N-desmethyldiazepam dihidroksilasi menjadi oxazepam, yang juga merupakan
metabolit aktif tetapi memiliki waktu paruh yang lebih pendek 9 jam (5-15 jam) karena dikonjugasi oleh asam glukoronik. Metabolit aktif yang ketiga adalah temazepam yang memiliki waktu paruh 12 jam (10 - 20 jam),
merupakan hasil hidroksilasi dari diazepam. Temazepam dikonjugasi secara
langsung oleh asam glukuronik dan dieliminasi melalui urin atau N-desmethyldiazepam ke oxazepam sebelum dikonjugasi (Dollery, 1999a).
Gambat 5. Skema biotranformasi dari diazepam (Dollery, 1999a)
d. Indikasi
Indikasi dari obat diazepam adalah berikut ini :
i. Manajemen untuk ansietas. Diazepam mungkin berguna dalam simtomatik pada agitasi akut, dan tremor.
ii. Penarikan kembali penggunaan alkohol akut. Diazepam mungkin berguna dalam simtomatik pada agitasi akut, dan tremor.
iii. Untuk kejang otot skeletal. Diazepam dapat digunakan sebagai tambahan bantuan untuk kejang otot skeletal karena reflek kejang patologi lokal seperti inflamasi pada otot dan sendi atau trauma; spastisiti dikarenakan kekacauan saraf neuron paling atas, kelumpuhan otak dan paraplegia.
iv. Basal sedasi. Diazepam diberikan secara parenteral ketika respon cepat dan mungkin berguna dalam ansietas akut atau tekanan yang berhubungan dengan kondisi stres dan kekacauan emosi non psikotik.
v. Penanganan untuk keadaan epilepsi dan keadaan kejang
(Dollery, 1999a)
e. Kontra Indikasi
Kontra indikasi dari obat diazepam adalah berikut ini : i. Hipersensitivitas terhadap benzodiazepin
Sejarah tentang hipersensitivitas atau reaksi alergi untuk beberapa benzodiazepin memberi petunjuk pada pasien yang juga alergi untuk beberapa memberi petunjuk pada pasien yang juga alergi diazepam.
ii. Myasthenia gravis
Sebelum adanya kelemahan otot, diazepam seharusnya diberikan dengan hati-hati pada pasien dengan myasthenia gravis.
iii. Bayi
Diazepam tidak boleh diberikan untuk anak-anak yang berumur dibawah enam bulan, khususnya untuk bayi prematur.
2. Barbiturat
Gambar 6. Struktur kimia barbiturat (Wiria dan Handoko, 1995)
Efek utama barbiturat ialah depresi SSP. Semua tingkat depresi dapat dicapai, mulai dari sedasi, hipnosis, berbagai tingkat anestesi, koma, sampai dengan kematian. Barbiturat tidak dapat mengurangi nyeri tanpa disertai hilangnya kesadaran. Pemberian dosis barbiturat yang hampir menyebabkan tidur dapat meningkatkan 20% ambang nyeri, sedangkan ambang rasa lainnya tidak dipengaruhi. (Wiria dan Handoko 1995)
a. Struktur Kimia Natrium Tiopental (selanjutnya disebut, pentotal)
Rumus molekul : C11H17SNaO2
Nama kimia : (R,S-etildihidro-5-)1-metilbutil)-2-tiokso-4,6(1H,5H)-garam
mono natrium pirimidinedion)
BM : 264,3
pKa : 7,6
Gambar 7. Struktur kimia Natrium Tiopental (Dollery, 1999b)
Pentotal berwarna kuning pucat dan bersifat higroskopis, rasanya pahit, berasal dari substitusi asam malonat dan urea. (Dollery, 1999b)
b. Farmakologi
Pentotal merupakan golongan tiobarbiturat pertama sebagai anastesi. Pentotal bersifat reversibel dalam menekan aktivitas semua otot gerak. Susunan saraf pusat (SSP) sensitif terhadap aksi ini (Dollery, 1999b).
Pentotal memiliki onset aksi yang cepat dan akan menghilangkan kesadaran dalam waktu yang singkat. Belum ada mekanisme yang pasti dari barbiturat (pentotal) dalam memberikan efek pada SSP, akan tetapi obat ini dipercaya memberikan efek yaitu kemampuannya dalam menurunkan aktivitas dari GABA.
Tempat pengikatan spesifik untuk barbiturat telah ada di SSP, kemampuan tempat pengikatan obat ini akan menurun karena GABA dan klorida. Sisi aksi barbiturat dengan SSP muncul dengan melibatkan kompleks makromolekul yang meliputi reseptor GABAA, reseptor barbiturat, dan
saluran klorida. Interaksi alosterik reseptor barbiturat dengan reseptor GABAA kemudian pembukaan saluran klorida membutuhkan efek dari obat, reseptor barbiturat bertindak sebagai modulator pada kompleks. Barbiturat akan menurunkan angka disosiasi GABA dari reseptor postsynaptic, menurunkan
waktu pembukaan saluran ion, dan meningkatkan transfer ion klorida, sehingga dapat terjadi hiperpolarisasi pada sel saraf dan menginhibisi transmisi impuls saraf (Anonim, 2005b).
c. Biotransformasi
Biotransformasi pentotal terjadi di hati. Biotransformasi berjalan lambat tetapi hampir lengkap dengan oksidasi pada cincin samping 1-methyl-buthyl. (Dollery, 1999b)
d. Indikasi
Indikasi dari obat pentotal adalah sebagai berikut ini. i. Sebagai antikonvulsan (antikejang)
ii. Sebagai anastesi umum
iii. Penggunaan lain sebagai pencegah dan terapi penyakit iskemik
(Dollery, 1999b)
e. Kontra Indikasi
Kontra indikasi dari obat adalah sebagai berikut ini. i. Poriferia
ii. Menyebabkan nyeri lambung iii. Kesulitan bernafas
iv. Menyebabkan hypovolemia termasuk kurang darah
v. Uremia
vi. Penderita asma
vii. Penderita sakit lambung
(Dollery, 1999b)
3. Interaksi Obat
Menurut Stockley (1994) interaksi obat adalah kejadian dimana efek yang dihasilkan oleh suatu obat berubah karena adanya obat lain, makanan, minuman, atau bahan kimia lain. Hasilnya akan merugikan jika interaksi meningkatkan efikasi atau menyebabkan keracunan obat. Penurunan efikasi obat juga dapat menimbulkan efek yang merugikan.
Macam-macam tipe interaksi obat antara lain:
a. interaksi farmasetis
Interaksi farmasetis adalah interaksi fisiko-kimia yang terjadi pada saat obat diformulasikan atau disiapkan sebelum obat di gunakan oleh penderita. Misalnya interaksi antara obat dan larutan infus IV (intra venous)
yang dicampur bersamaan dapat menyebabkan pecahnya emulsi atau terjadi pengendapan. Contoh lain : dua obat yang dicampur pada larutan yang sama
dapat terjadi reaksi kimia atau terjadi pengendapan salah satu senyawa atau terjadi pengkristalan salah satu senyawa.
(Muhlis, 2006)
b. interaksi farmakokinetika
Interaksi farmakokinetik dapat mempengaruhi obat pada waktu proses absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi karena adanya obat atau senyawa lain. Interaksi ini sering disebut interaksi ADME. Interaksi ini umumnya diukur dari perubahan pada satu atau lebih parameter farmakokinetika, seperti konsentrasi serum maksimum, luas area dibawah kurva, waktu, waktu paruh, jumlah total obat yang diekskresi melalui urine.
(Stockley, 1994)
c. interaksi farmakodinamik
Interaksi farmakodinamik menyebabkan perubahan respon suatu objek obat dikarenakan adanya obat lain yang bekerja pada sisi ikatan objek obat tersebut. Penempatan sisi ikatan tersebut dapat terjadi baik secara langsung maupun tidak langsung. Interaksi farmakodinamika secara langsung terjadi jika dua obat yang memiliki aksi ditempat yg sama (antagonis atau sinergis) atau memiliki aksi pada dua tempat yang berbeda yang hasil akhirnya sama. Contohnya adalah obat yang memiliki efek farmakologi yang sama (alkohol dan tranquillizer), dapat menyebabkan
ketergantungan. Interaksi farmakodinamika secara tak langsung terjadi pada obat yang memiliki aktivitas saling berlawanan. (Stockley, 1994)
Diazepam dan pentotal merupakan depresant SSP dan bekerja dengan sinergis. Mekanisme aksi diazepam dan Pentotal berikatan pada tempat yang sama yaitu reseptor GABAA. Penggunaan diazepam dengan Pentotal memerlukan perhatian karena Pentotal dapat mempotensiasi aksi dari diazepam yaitu dapat menyebabkan tidur. Perlu dilakukan pengawasan pada pasien yang menggunakan obat ini, terutama yang memiliki kelainan ginjal dan hepar. (Anonim, 2003)