BAB VII KINETIKA METABOLIT
7.2 Faktor-faktor Penentu Jumlah Metabolit di dalam
Untuk mengkaji jumlah metabolit di dalam tubuh, setelah diberikan secara intravena dosis tunggal, dapat dijelaskan berdasarkan skema seperti tertera pada Gambar 7.1. Obat di dalam tubuh (A) menghasilkan sejumlah metabolit (Am) yang mempunyai kecepatan konstanta metabolisme (k), serta metabolit yang dihasilkan dieliminasikan dalam bentuk tidak berubah (Ame).
Metabolisme eliminasi metabolit A Am Ame
(k) (km)
Gambar 7.1. Skematis pembentukan metabolit
yang mana:
A = jumlah obat di dalam tubuh Am =jumlah metabolit di dalam tubuh Ame = jumlah metabolit yang dieliminasi
Kedua tahap di atas yaitu proses metabolisme obat dan eliminasi metabolit dapat dicirikan sebagai reaksi order pertama yang mempunyai konstanta berturut-turut k dan km. Kecepatan perubahan jumlah metabolit di dalam tubuh dapat ditulis sebagai berikut:
Kecepatan perubahan = kecepatan pembentukan – kecepatan eliminasi Metabolit di dalam tubuh
= k . A - km . Am
Kecepatan pembentukan metabolit (kA) juga merupakan kecepatan masuknya metabolit ke dalam sirkulasi darah.
km . Am = kecepatan eliminasi metabolit.
Jumlah tahapan yang terlibat di dalam eliminasi metabolit tidak begitu penting, akan tetapi yang penting adalah di tahapan mana berlangsung paling lambat. Sebagai contoh adalah tahapan metabolisme seperti tertera pada Gambar 7.1. Jumlah metabolit yang dihasilkan ditentukan oleh proses yang paling lambat berlangsung diantara kedua tahap tersebut. Untuk memperjelas pemahaman tentang prinsip tersebut dapat dilihat dari skema metabolisme obat A seperti dicantumkan pada Gambar 7.2.
Gambar 7.2. Skema metabolism obat A. Konstanta kecepatan metabolisme dinyatakan dalam jam-1.
Berdasarkan Gambar 7.2 dapat dilihat bahwa ada 3 tahap dalam proses metabolisme obat A menjadi metabolit D. Tahap penentu kecepatan metabolisme obat A menjadi metabolit D ditentukan oleh metabolisme metabolit B menjadi menjadi metabolit C yaitu sebesar 0.05 jam-1.
A B C D
7.2.1. Kecepatan Metabolisme Sebagai Penentu Jumlah Metabolit
Jumlah metabolit di dalam tubuh akan ditentukan oleh kecepatan metabolisme apabila:
1. Waktu paruh eliminasi obat lebih panjang dari waktu paruh metabolit.
2. Jumlah obat di dalam tubuh lebih banyak dibanding dengan jumlah metabolit
3. Kecepatan eliminasi metabolit hampir sama dengan kecepatan pembentukannya, sehingga:
Km . Am ≈ k A Maka,
Am = k/km . A
4. Jumlah metabolit di dalam tubuh sebanding dengan jumlah obat. Bila diplot hubungan antara konsentrasi dengan waktu, akan diperoleh kurva seperti tertera pada Gambar 7.3. Pada kurva terlihat seolah-olah waktu paruh metabolit sama dengan waktu paruh obat. Namun sebenarnya apabila metabolit diberikan secara tunggal, akan mempunyai waktu paruh yang lebih singkat dibanding dengan waktu paruh obat sendiri.
Gambar 7.3. Hubungan antara konsentrasi dengan waktu I = obat di dalam tubuh; II = metabolit di dalam tubuh; III = obat
pada lokasi absorpsi t
konsent
rasi I
II III
Contoh situasi dimana kecepatan metabolisme obat sebagai faktor penentu pembentukan metabolit adalah pemberian tolbutamide secara intravena. Tolbutamide merupakan salah satu antidiabetes. Obat ini dimetabolisme melalui oksidasi menjadi metabolit aktif yaitu hydroxytolbutamide. Di dalam tubuh, hampir seluruh tolbutamide diubah menjadi metabolit yaitu mendekati 100%. Clearance hydroxytolbutamide lebih besar (kira-kira 20 kali lipat) dibandingkan dengan clearance tolbutamide. Karena volume distribusi tolbutamide dan hydroxytolbutamide hampir sama yaitu 0,15 – 0,30 liter, maka oksidasi tolbutamide menentukan eliminasi hydroxytolbutamide. Metabolit ini segera diieksresikan dari dalam tubuh, maka dengan demikian metabolit ini tidak begitu penting dipertimbangkan dalam terapi.
7.2.2. Kecepatan Eliminasi Metabolit Sebagai Penentu
Kondisi-kondisi berikut ini mengimplikasikan bahwa jumlah metabolit ditentukan oleh kecepatan eliminasi:
1. Waktu paruh eliminasi metabolit lebih panjang dari waktu paruh obat.
2. Metabolit mengakumulasi di dalam tubuh.
3. Faktor penentu jumlah metabolit adalah eliminasi metabolit. Plot hubungan antara konsentrasi metabolit dan obat versus waktu adalah sebagaimana tertera pada Gambar 7.4.
Gambar 7.4. Plot konsentrasi metabolit versus waktu. I = metabolit di dalam tubuh; II = obat pada lokasi absorpsi;
III = obat di dalam tubuh
konsent rasi I II III t
Contoh obat yang mempunyai pola seperti tertera pada Gambar 7.4 adalah acetohexamide diberikan per oral. Obat ini juga merupakan antidiabetes. Metabolit aktifnya yaitu hydroxyhexamide dieliminasi jauh lebih lambat dibanding dengan acetohexamide. Jadi walaupun saat hampir seluruh acetohexamide dieliminasi, namun efek antidiabetik hydroxyhexamide masih lama berlangsung.
7. 2. 3. Konsentrasi Metabolit di dalam Plasma
Umumnya jumlah metabolit di dalam tubuh tidak dapat dihitung karena volume distribusinya tidak dapat diketahui. Namun, konsentrasi metabolit di dalam plasma (C) dapat diukur, maka nilai clearance (Cl) dapat dihitung dengan mengaplikasikan persamaan berikut:
Kecepatan Eliminasi = Cl x C
Nilai clearance metabolit dapat dijadikan sebagai indikator akumulasi metabolit di dalam tubuh. Sebagai contoh adalah glutethimide (suatu sedatif hipnotik). Overdosis glutethimide dapat mengakibatkan koma. Penanggulang pasien koma akibat overdosis glutethimide merupakan kasus yang rumit karena tidak ada korelasi antara konsentrasi glutethimide dengan lamanya respons. Lamanya koma lebih dari yang diperkirakan. Keadaan ini dapat dijelaskan melalui pengkajian akumulasi metabolitnya yaitu 4-hydroxy glutethimide. Metabolit ini mempunyai nilai clearance yang lebih kecil dari clearance glutethimide sehingga mengakumulasi di dalam darah, akibatnya bersifat toksik.
7.2.4. Interpretasi Data Metabolit
Pada berbagai kasus seperti keracunan obat, jumlah obat yang masuk dan diabsorpsi ke dalam tubuh tidak diketahui. Dalam hal ini, interpretasi metabolit dapat dilakukan dengan mengaplikasikan metode area.
Kecepatan perubahan metabolit di dalam tubuh = Clm x C – Cl(m) x C(m)
Dalam hal ini
Clm = Clearance obat melalui metabolisme Cl(m) = Clearance total metabolit
C = Konsentrasi obat di dalam plasma
Cm = Konsentrasi metabolit di dalam plasma
Bila persamaan tersebut diintegralkan antara nol sampai dengan tidak terhingga, maka akan diperoleh:
dr ug met
Area
Area
=)
(m
Cl
Clm
Karena Clm = fm x Cl fm = fraksi obat yang dimetabolisme Cl = Clearance obat Maka: dr ug metArea
Area
= fm x)
(m
Cl
Clearance
Mengingat nilai fm tidak dapat melampaui satu, maka clearance metabolit akan lebih kecil dari satu.