TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Hallmarks Kanker
2.2.3. Farmakokinetik dan metabolisme antosianin
Secara umum absorpsi antosianin pada hewan dan manusia dalam bentuk ikatan glukosida utuh. Ia diabsorpsi dan diekskresi dengan cepat. Kurang dari 1%
antosianin yang dikonsumsi secara oral akan diabsorpsi dan diekskresikan melalui urin. Kadar antosianin yang dikonsumsi secara oral sangat rendah untuk dapat menunjukkan efek antikanker seperti kebutuhan pada percobaan in vitro. Dalam
proses metabolisme ion flavilium diubah menjadi pseudo-basa karbinol, basa quinoidal atau chalcone sebelum masuk dalam sirkulasi. Antosianin diabsorpsi dan diekskresi dengan cepat. Tikus percobaan mampu mengabsorpsi 20%
antosianin dan dengan cepat diekskresikan melalui urin dalam bentuk utuh dan termetilasi. Manusia yang mengkonsumsi 2,69 ± 0,085 gram / hari raspberry hitam, kadar puncak plasma dicapai dalam 2 jam. Ekskresinya baik dalam bentuk antosianin utuh atau setelah dimetilasi melalui urin terjadi 4-8 jam setelah konsumsi. (Felgines, et al., 2006; Wang dan Stoner, 2008; Lin, et al., 2017; Khoo, et al., 2017 )
Kadar antosianin 10-6M sampai 10-4M pada percobaan invitro dapat menghambat pertumbuhan sel kanker, meregulasi transduksi sinyal sel dan menginduksi apoptosis. Namun dengan konsumsi secara oral kadarnya berkisar antara 10-8M sampai 10-7M, suatu kadar yang sangat rendah untuk dapat memberikan efek antikanker seperti pada percobaan invitro. (Lin, et al., 2017)
Kadar plateu tercapai setelah mengkonsumsi antosianin selama seminggu, kadar puncak dalam plasma dua jam setelah konsumsi. Empat sampai delapan jam kemudian mulai diekskresikan melalui urine dalam bentuk antosianin utuh atau setelah dimetilasi. (Lin, et al., 2017)
Penelitian mengenai bioavailabilitas antosianin pada hewan dan manusia umumnya melalui makanan kaya akan antosianin. Setelah beberapa waktu mengkonsumsi antosianin dilakukan pengukuran kadarnya dalam plasma dan urin, ternyata kadarnya sangat rendah sekitar 0,05% dari jumlah yang dikonsumsi.
Absorpsi antosianin dalam saluran cerna cukup rendah, segera dimetabolisme dan
diekskresikan. Absorpsi yang rendah ini karena bentuk alamiahnya berupa glikosilasi hidrofilik. (Georgiev, Ananga dan Tsalova, 2014)
Lambung dan intestinum merupakan tempat utama absorpsi antosianin.
Segera setelah diresorpsi lewat lambung melalui transportasi portal sebagai anion organik masuk dalam sirkulasi darah. Antosianin merupakan senyawa polar hidrofilik, mengalami hidrolisa melalui bantuan lactate phlorizin hydrolase menjadi senyawa antosianin hidrofobik hingga dapat berdifusi pasif ke dalam enterocytes. Setelah melewati dinding enterocytes diperlakuan sama seperti xenobiotics yang mengalami metabolisme fase I dan II. (Freeman, Sandhu dan Edirisinghe, 2016)
Dalam tubuh manusia antosianin menjalani transformasi fase I dan II.
Transformasi fase I terdiri dari oksidasi, reduksi dan hidrolisa. Transformasi fase I ini jarang terjadi. Biotransformasi fase II lebih intensif dan berlangsung di hati dan usus. Terdiri dari reaksi kunyugasi dalam berbagai bentuk seperti metilasi, glukorunisasi dan sulfatisasi. (Kamiloglu, et al., 2015). Metabolisme antosianin dapat dilihat pada gambar 2.15
Banyak faktor mempengaruhi bioavailabilitas antosianin, kadar plasma tertinggi dicapai bila mengkonsumsi sebanyak 323 mg. Bila dosis ditingkatkan akan menurunkan efesiensi absorpsi. Keseimbangan saturasi antosianin trecapai pada kadar 250 - 350µM. (Georgiev, Ananga dan Tsalova, 2014)
Antosianin suatu flavonoid alami berwarna, dari beberapa penelitian diketahui absorpsinya berkurang dengan peningkatan dosis. Antosianin dengan rangka pelargonidin diabsorpsi lebih banyak dibanding dengan antosianin rangka lainnya. Disamping itu antosianin rangka pelargonidin diubah menjadi metabolitnya, sementara antosianin rangka lain tetap dalam bentuk utuh setelah diabsorpsi. (Novothy, Clevidence dan Kurilich, 2012)
Dalam keadaan normal antosianin secara spontan diubah menjadi asam fenolik dan aldehid. Hal ini dibuktikan dalam percobaan kultur sel Caco-2, dimana cyanidin-3-glukosa dan cyanidin dimetabolisme menjadi asam protocatechuic (PCA) dan phloroglucinaldehyde (PGA). Reaksi metilasi pada fase II akan mengubah jumlah gugus hidroksil dan metoksil pada cincin B. Walau tidak seintensif bentuk aslinya, bentuk metilasi ini juga mempunyai efektifitas anti proliferasi. (Kamiloglu, et al., 2015)
Antosianin aman dikonsumsi, dosis letal pada hewan coba tikus sebesar 2.000 mg/kgBB, pada hewan coba anjing 3.000 mg/kg BB. Manusia yang mengkonsumsi ekstrak bilberry 115 mg/hari selama 1-2 bulan tidak berakibat fatal. (Freeman, Sandhu dan Edirisinghe, 2016)
Setelah konsumsi oral, kadar puncak dalam plasma tercapai 1-2 jam kemudian dan segera turun setelah 4 jam. Kadar dalam urin mencapai puncaknya
4 jam setelah konsumsi. Konsentrasi dalam plasma berbeda dari satu jenis struktur antosianin dengan stuktur lainnya. (Novothy, Clevidence dan Kurilich, 2012)
Kay melaporkan kadar puncak sebesar 1,4 nmol/L sampai 592 nmol/L tercapai setelah 0,5 – 4 jam mengkonsumsi 68 mg - 1.300 mg. Ekskresi melalui urin sebanyak 0,03% sampai 4% dari jumlah antosianin yang dikonsumsi, dengan waktu paruh 1,5 jam sampai 3 jam. Reaksi konyugasi pada metabolisme antosianin berupa glukorinisasi, metilasi dan sulfasi. Absorpsi dan transportasi dalam darah dan urine berupa bentuk metabolitnya. (Kay, 2006)
Percobaan pada manusia yang mengkonsumsi cyanidin -3- glikosida berlebel, ternyata antosianin diekskresikan terutama melalui urin dan feses.
Sebagian kecil diekskresikan melalui pernapasan. Ekskresi paling cepat melalui urin, kemudian pernapasan dan terakhir melalui feses. Eleminasi maksimal 30 menit setelah konsumsi, kadar puncak metabolitnya dicapai 10 jam setelah konsumsi. Waktu paruh berkisar antara 12 jam hingga 51 jam. Hasil metabolismenya berupa asam phenolic, asam hippuric, asam phenylacetic dan asam phenylpropenoic. (Czank, et al., 2013)
Jeruk merah adalah salah satu buah buahan kaya akan antosianin, mengandung cyanidin 3-(6”malonil)-glukosida. Pada percobaan tikus yang mendapat pangan ekstrak buah jeruk merah ini selama 12 hari sebanyak 2-8 µmol/hari, kemudian diukur ekskresi total antosianin di urine selama 24 jam.
Kadarnya sangat rendah (0.081%) dari jumlah yang dikonsumsi. Sekitar 20%
diserap di lambung dan selebihnya diserap dalam usus. Antosianin diserap dengan cepat pada lambung dan usus kemudian diekskresikan melalui urin dalam bentuk utuh dan termitilasi. (Felgines, et al., 2006)
Melalui uji coba pada sel lambung (NCI-N87) terbukti antosianin dapat diresorpsi di lambung tergantung pada kadar dan waktu. Resorpsi meningkat setelah 3 jam terutama pada kadar antosianin tinggi. (Atnip, et al., 2017)
Percobaan pada kultur sel Caco-2, ternyata antosianin dapat melintasi lapisan sel Caco-2 secara utuh dalam bentuk glikonnya, walaupun beberapa jenis antosianin seperti yang berasal dari kismis hitam dan buah anggur tidak dapat melintasinya. Tingkat transportasi antosianin dari berbagai jenis tumbuhan berkisar antara 0,5 – 5%. Tingkat tranportasi ini hampir sama dengan uji invivo, dimana < 1% konsumsi antosianin mencapai plasma. (Kamiloglu, et al., 2015)
Percobaan simulasi pencernaan pada kultur sel usus Caco-2 , terbukti 42%
antosianin akan hilang selama proses pencernaan dan aktifitas antioksidatifnya berkurang 29%. Antosianin akan lebih stabil bila pada cincin B gugus hidroksilnya lebih sedikit dan gugus metoksinya lebih banyak. Percobaan mengkombinasikan lutein dengan antosianin, ternyata tidak mempengaruhi absorpsi satu sama lain (Liu, et al., 2014; Phan, Bucknall dan Arcot, 2018)