TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Hallmarks Kanker
2.2.4. Peran antosianin sebagai antikanker
Beberapa bahan fitokimia seperti flavonoid dan antosianin telah diteliti baik secara invitro maupun pada hewan uji mengenai dampak anti angiogenesisnya. Ekstrak antosianin dari berbagai jenis tumbuhan telah terbukti mempunyai potensi sebagai kemopreventif. Pemberian ekstrak beras hitam secara oral pada tikus dengan dosis 100 mg/kg BB/hari dapat menekan pertumbuhan kanker dan mencegah angiogenesis. (Khoo, et al., 2017). Mekanisme molekular antosianin mencegah kanker dapat dilihat pada gambar 2.16
Gambar 2.16. Mekanisme molekular efek antikanker antosianin (Lin, et al., 2017)
Laporan dari beberapa penelitian invivo membuktikan antosianin mempunyai aktifitas antikanker pada tikus percobaan. Disamping itu juga laporan tentang manfaat antosianin sebagai bahan kemopreventif terhadap 25 orang penderita kanker kolon. Hal ini membuka wawasan untuk membawa percobaan antosianin dari penelitian di laboratorium menjadi penelitian klinik. (Sehitoglu, et al., 2014; Ganesan dan Xu, 2017)
Walaupun antosianin diketahui mempunyai banyak manfaat farmakologik seperti sebagai antikanker tanpa efek toksik pada sel normal, namun penggunaannya sangat terbatas karena ketidakstabilannya. Pyranoanthocyanidin adalah turunan antosianin yang stabil namun manfaat antikankernya belum banyak diketahui. (Pan, et al., 2019)
2.2.4.1. Efek antioksidan
Aktifitas antioksidan antosianin telah dikenal luas, disamping fungsi lainnya dalam menjaga kesehatan. Antosianin yang diisolasi mampu melindungi pembelahan DNA, efek estrogen, inhibisi enzim, meningkatkan produksi cytokine, antiinflamasi, lipid peroksidase, mengurangi kekakuan dan permeabilitas kapiler serta memperkuat membran sel. (Lila, 2004)
Struktur fenolik dari antosianin bertanggung jawab sebagai antioksidan, karena kemampuannya untuk mengkais ROS seperti O2 – (superoxide), ‘O 2 (singlet oxygen), ROO- (peroxyde), H2O2 (hydrogen peroxyde) dan OH.
(hydroxyl radical). Secara invitro, antosianin menunjukkan berbagai efek antikanker seperti mengkais ROS, meningkatkan kapasitas absorpsi oksigen radikal, mengurangi pembentukan adduksi oksidatif DNA, mengurangi proliferasi sel dan memodulasi jalur sinyal transduksi. Secara umum aktifitas antocyanidin lebih kuat dibanding dengan antosianin karena bentuk aglikon ini sangat reaktif dan tidak stabil. (Bagchi, et al., 2004; Wang dan Stoner, 2008; Khoo, et al., 2017)
Antosianin non-acylated spesifik berasal dari buah buahan, sementara antosianin dengan complex-acylated umumnya berasal dari sayur sayuran.
Antosianin asal buah mempuyai kapasitas antioksidan lebih tinggi dibanding dengan antosianin asal sayuran. (Blando et al., 2018)
Kemampuan antioksidannya ini akan mengurangi kerusakan genom sel normal akibat stres oksidatif. Pada akhirnya mencegah mutagenesis hingga mencegah timbulnya kanker. Efek antioksidan antosianin berasal dari gugus hidroksil 3’, 4’ dan 5’ cincin B dan gugus hidroksil 3’ cincin C. Respon antiokidannya melalui jalur Keap1-Nrf2 dan menghambat aktifitas cysteinyl
aspartate specific proteinase-3 (caspase-3). (Lin, et al., 2017) Ekstrak tepung bubur buah Syzygium cumini (blackberry India) yang mengandung 0,54%
antosianin menunjukkan aktifitas kuat mengabsorpsi oksigen radikal pada kultur sel. (Aqil, et al., 2012)
2.2.4.2. Aktifasi enzim
Antosianin dalam kultur sel dapat meningkatkan kapasitas antioksidan melalui aktifasi enzim yang berhubungan dengan glutation seperti glutation reduktase, glutation peroksidase dan glutation S-transferase. Mekanisme antosianin mengaktifasi enzim ini melalui aktifasi gen yang bertanggung jawab untuk mengekspresi enzim ini. (Wang dan Stoner, 2008)
Uji coba secara invitro dan invivo, membuktikan antosianin juga mampu mengurangi proliferasi sel kanker dan menghambat pertumbuhan kanker.
Aktifitas anti karsinogenesis ini dihubungkan dengan kemampuan menghambat enzim siklo-oksigenase dan antioksidan. Hou et al pertama sekali melaporkan pada tahun 2004 aktifitas biomolekuler antosianin menghambat pertumbuhan kanker dengan menghambat aktifitas jalur MAPK. (Lila, 2004)
2.2.4.3. Antiproliferasi sel
Antosianin mampu menghambat proliferasi pada berbagai fase siklus sel, dengan mempengaruhi protein pengendali siklus sel seperti p53, p21, p27, cyclin D1, cyclin A dan lain lain. Antosianin secara selektif menghambat proliferasi sel kanker, tapi tidak pada sel normal. Bagaimana mekanisme selektif ini masih belum diketahui. Yang jelas sel kanker dapat mengambil antosianin lebih banyak,
bahkan sampai 100 kali lebih banyak dibanding sel normal. Disamping itu sel kanker mampu menyimpan antosianin lebih lama (sampai 12 jam) dibanding sel normal yang kurang dari 2 jam. Antosianin menghambat pertumbuhan sel kanker dengan menghambat jalur MAPK. (Wang dan Stoner, 2008; Lin, et al., 2017)
Ekstrak antosianin yang diperoleh dari buah Syzygium cumini (Blackberry India) menunjukan aktifitas anti proliferasi sel pada kultur sel kanker paru.
Ekstrak yang diperoleh melalui proses hidrolisa menunjukkan aktifitas lebih baik dibanding ekstrak tanpa proses hidrolisa. (Aqil, et al., 2012)
Ekstrak buah elderberries diketahui banyak mengandung antosianin, dan dipercayai mempunyai efek anti proliferasi dan antikanker. Percobaan pemberian ekstrak buah ini dengan konsentrasi IC50 sebesar 164,3 µg/mL pada kultur sel melanoma murine B16-F10 terbukti mampu menghambat proliferasi dan metastase. (Rugina, et al., 2017)
Ekstrak etanol buah naga (Hylocereus sp) mengandung antosianin total 74,65 ± 2,18 mg/g. Pemberian ekstrak ini pada kultur sel kanker payudara mampu menghambat proliferasi dengan menginduksi peningkatan fase G0/G1 dan penurunan fase G2/M. Disamping itu ia juga menginduksi apoptosis. (Guimaraes, et al., 2017)
Ekstrak buah chokeberry dari tiga varietas berbeda mengandung antosianin 176 mg, 277 mg dan 366 mg untuk setiap 100 gram buah segar.
Percobaan pemberian ekstrak buah ini pada kultur sel HeLa dengan konsentrasi 200 μg/ml selama 48 jam mampu menghambat proliferasi sampai 60%. (Rugina, et al., 2012)
Antocyanidin dari buah berry seperti cyanidin, malvidin, peonidin, petunidin dan delphinidin masing masing dalam banyak percobaan terbukti mempunyai efek antikanker. Kombinasi dari antocyanidin ini mampu menghambat proliferasi sel, menginduksi apoptosis dan menekan invasi sel kanker lebih baik dari pada pemberian antocyanidin tunggal. (Kausar, et al., 2012)
Ekstrak buah mulberry dan raspberry mengandung antosianin terutama cyanidin. Pada kultur sel HeLa dan sel A2780 mampu menghambat proliferasi kedua jenis sel kanker ini tergantung dengan dosis. (Nistor et al., 2018)
Antosianin yang diperoleh dari ekstrak bunga pisang Nedran (Musa sp.) mampu menghambat proliferasi sel kanker kolon (HT-29) dan sel kanker serviks (HeLa). IC50 untuk sel kanker kolon adalah 41,18 μg/ml dan 46,50 μg/ml untuk sel kanker serviks. (Suman et al., 2018)
Ekstrak antosianin yang diperoleh dari suspensi kultur sel tumbuhan Begonia malabarica dan Begonia rex-cultorum dapat menghambat proliferasi sel HeLa tergantung pada dosis. 50 μg/ml ekstrak antosianin Begonia malabarica dapat menghambat 70% proliferasi sel Hela dan 50 μg/ml ekstrak antosianin Begonia rex-cultorum dapat menghambat 60% proliferasi sel Hela.
(Madanakumar dan Kumaraswamy, 2018)
Ekstrak buah strawberry varietas Alba mengandung senyawa fenol, flavonoid dan antosianin. Pada percobaan dengan kultur sel kanker payudara A17, ekstrak buah ini mengurangi pertumbuhan sel kanker, namun sangat sedikit mempengaruhi pertumbuhan pada kultur sel normal. (Amatori, et al., 2016)
Serum darah tikus yang mendapat jus segar buah blueberry dapat mencegah proliferasi, migrasi, invasi, siklus sel dan menimbulkan apoptosis pada kultur sel kanker hati (HEPG2). Semakin tinggi konsentrasi jus yang diberikan akan memberikan efek lebih tinggi. (Zhan, et al., 2016)
Secara invitro antosianin dapat menghambat fosforilasi reseptor faktor pertumbuhan dan menghambat jalur Ras-ERK MAPK dan PI3K/Akt disamping jalur lainnya. Antosianin menghambat pertumbuhan dan proliferasi sel kanker dengan menghambat berbagai jalur kinase. (Lin, et al., 2017)
2.2.4.4. Induksi apoptosis
Antosianin meningkatkan apoptosis melalui jalur intrinsik (mitokondria) dan jalur ekstrinsik (FAS). Pada jalur intrinsik antosianin meningkatkan potensi membran mitokondria, melepaskan sitokrom C, memodulasi protein pro apoptotik dan protein anti caspase dependen, peningkatan protein p53 dan bax serta aktifasi Akt. Pada jalur ekstrinsik antosianin memodulasi ekspresi FAS dan FASL (FAS ligand). Disamping itu antosianin pada sel kanker akan mengumpulkan ROS dan selanjutnya menimbulkan apoptosis. (Wang dan Stoner, 2008; Fimognari, Lenzi dan Hrelia, 2008)
Antosianin terbukti menghambat pertumbuhan sel fibroblas embrionik dan sel kanker dari berbagai jaringan kanker manusia. Bentuk antocyanidin menunjukkan potensi lebih besar dibanding antosianin. IC50 antocyanidin sekitar 42 – 61 µM, sementara IC50 antosianin lebih dari 100 µM. (Fimognari, Lenzi dan Hrelia, 2008)
Ekstrak antosianin yang diperoleh dari biji kacang kedelai hitam mampu menginduksi apoptosis pada kultur sel dengan menilai pembentukan jenjang (laddering) DNA. Dari pemeriksaan ini didapati peningkatkan protein p53, juga dijumpai penurunan protein Bcl-2 dan peningkatan protein Bax. (Ha, et al., 2015)
Antosianin dari ekstrak buah beri hitam, ternyata tidak beracun untuk sel Caco-2. Dengan dosis IC50 sebesar 6,5 ± 0,3 µg/ml mampu meningkatkan apoptosis. Ekstrak ini diperoleh dengan melumatkan 100 gram buah beri hitam ke dalam 100 ml etanol 80% selama 5 menit. Kemudian disaring dengan kertas filter hingga warnanya hilang. Selanjutnya dikeringkan pada suhu <35oC sampai terbentuk tepung. (Elisia dan Kitts, 2008)
Penelitian secara invitro pada sel kanker payudara, antosianin berasal dari ekstrak beras hitam dapat menginduksi apoptosis melalui jalur intrinsik dengan mengaktifkan kaskade kaspase. (Hui, et al., 2010)
Demikian juga dengan percobaan pada sel endotel vena umbilikalis, ekstrak aranox dari tumbuhan Aronia melanocarpa yang kaya akan antosianin mampu meningkatkan apoptosis. (Nowicka, Sygitowicz dan Jarosz, 2008)
Ekstrak lobak hitam (Ribes nigrum L) kaya akan antosianin, bermanfaat sebagai antioksidan dan antikarsinogenik. Pemberian ekstrak ini pada kultur sel payudara sehat dengan dosis 50 μg/ml, 100 μg/ml, 200 μg/ml dan 400 μg/ml dijumpai sel hidup sebanyak 85%, 75%, 53% dan 31%. Ia meningkatkan jumlah sel dalam fase G0/G1 dan mengurangi jumlah sel dalam fase S dan G2/M. Sel apoptosis dijumpai sebanyak 4,6% pada kultur tanpa pemberian ekstrak, 13,4%
dengan dosis ekstrak 50 μg/ml dan 16% dengan dosis 100 μg/ml. Sel nekrotik
tanpa ekstrak 1.9%, menjadi 4,3% pada dosis ektrak 100 μg/ml. (Nanashima, et al., 2017)
Ekstrak buah blueberry mengandung 62,5% antosianin dan 75,1%
antocyanidin secara nyata menghambat viabilitas dan proliferasi sel melanoma B16-F10. Sitotoksisitas antocyanidin lebih tinggi dari antosianin. Ekstrak buah ini menghambat siklus sel pada fase G0/G1 serta menginduksi apoptosis. (Wang, et al., 2017). Pemberian ekstrak buah beri pada kultur sel kanker kolon Caco-2 secara nyata mengurangi proliferasinya dan menginduksi apoptosis melalui aktifasi kaspase-3 dan upregulasi ekspresi penghambat siklin dependen kinase (p21). (Anwar, et al., 2016; Afrin, et al., 2016)
Buah jamblang (Eugenia jambalona) mengandung berbagai jenis antosianin seperti delphinidin, cyanidin, petunidin, peonidin dan malvidin. Ekstrak buah ini dapat menghambat proliferasi sel kanker kolon HCT-116 dan meningkatkan apoptosis sel kanker kolon HCT-116 dan CSCs. (Charepalli, et al., 2016)
Daun tumbuhan perilla (Perilla frutescens var. Acute) bila diekstraksi mengandung senyawa antosianin. Percobaan pada kultur sel HeLa dengan kadar 300 µg/ml mampu mencetuskan apoptosis. (He, Yao dan Chang, 2015)
Uji coba invivo dilakukan pada tikus percobaan yang telah diinokulasi sel kanker. Tikus ini telah mendapat diet kaya akan antosianin dua minggu sebelum inokulasi sel kanker. Volume kanker diukur menggunakan kaliper dengan rumus (panjang x tebal2)/2 sebanyak dua kali seminggu. Didapati volume kanker pada tikus kontrol 831,3 mm3, sedangkan yang mendapat diet antosianin 288,4 mm3. (Ha, et al., 2015)
2.2.4.5. Anti-inflamasi
Inflamasi adalah proses kompleks yang memerlukan banyak jenis sel dan faktor, saling bekerja sama untuk mengendalikan kerusakan jaringan akibat dari kondisi patogenik, traumatik atau cedera karena bahan toksik. Proses inflamasi dikendalikan oleh keseimbangan antara molekul pro dan antiinflamasi yang mengatur pergerakan dan proliferasi sel pada lokasi trauma. (Costa, Incio dan Soares, 2007)
Sistim immun dapat dibagi menjadi dua berdasarkan jenis anti gen dan waktu aktifasi, yaitu sistim immunitas inat dan adaptif. Untuk mendapatkan perlindungan optimal kedua sistim ini bekerja secara berkaitan. Sistim immunitas inat merupakan sistim immunitas pertama untuk melawan kondisi patogenik yang terdiri dari sel dendrit, makrofag, neutrofil, basofil, eosinofil, sel mast, sel NK.
Sistim ini relatif tidak spesifik, belum pernah kontak dengan bahan patogenik sebelumnya. (Junankar, et al., 2006)
Beberapa sel immun seperti sel dendrit, makrofag dan sel mast berperan sebagai sel sentinel, dari awal sudah berada di jaringan dan secara terus menerus mengamati lingkungan mikronya dari sinyal distress. Bila homeostasis jaringan terganggu, makrofag dan sel dendrit sentinel segera melepaskan mediator terlarut seperti cytokine, chemokine, protease remodeling matrix, spesies oksigen reaktif dan mediator bioaktif lain seperti histamin. Mediator ini akan menginduksi mobilisasi dan infiltrasi lekosit tambahan ke jaringan inflamasi. Disamping itu juga mengaktifasi respon pembuluh darah dan fibroblast untuk mengeleminasi penyusup serta perbaikan jaringan. (Junankar, et al., 2006)
Sel dendrit pada sisi lainnya menangkap antigen asing dan bermigrasi ke sistim limfoid untuk mengaktifasi sistim immunitas adaptif. Sel dendrit ini memegang peranan penting dalam interaksi antara sistim immunitas inat dan adaptif. Sistim immunitas adaptif juga disebut sebagai immunitas didapat, berbeda dengan immuitas inat dari spesifisitas antigen dan memorinya. Sel immunitas adaptif ini antara lain limfosit B, limfosit T CD4+ (helper) dan limfosit T CD8+ (cytotoxic). (Junankar, et al., 2006)
Perpindahan dari respon inflamasi menjadi proses penyembuhan adalah sangat penting. Bila molekul proinflamasi melebihi molekul antiinflamasi, reaksi inflamasi menjadi semakin nyata. Secara umum reaksi inflamasi berakhir setelah terjadi penyembuhan. Namun bila proses ini tidak berlangsung dengan sempurna akan menyebabkan reaksi inflamasi menetap. Ketidak seimbangan ini menyebabkan produksi protease, proteoglikan, mediator lemak dan prostaglandin, yang secara bersama sama memperberat proses inflamasi. Inflamasi kronis ini dijumpai dalam berbagai jenis penyakit seperti psoriasis, rhematoid artritis, osteoartritis, gangguan metabolisme dan kanker. (Costa, Incio dan Soares, 2007)
Bila terjadi kerusakan jaringan, inang akan memberikan respon inflamasi meliputi rangkaian kompleks dari berbagai sinyal dan interaksi sel. Sel yang terlibat antara lain lekosit dalam bentuk neutrofil dan eosinofil. Sel mast pada tahap awal inflamasi akan melepaskan cytokine, histamin, protease dan eicosanoid. Mediator ini pada saatnya berperan besar menimbulkan vasodilatasi, ekstravasasi cairan, perlekatan endotel dan selanjutnya menarik sel inflamasi.
(Costa, Incio dan Soares, 2007)
Rangkaian cytokine dan chemokine proinflamasi seperti IL, TNF-α dan INF dihasilkan secara masif oleh berbagai jenis sel pada lokasi inflamasi.
Mediator ini berikatan dan mengaktifasi reseptor protein G sel immun. Aktifasi reseptor ini menstimulasi kaskade transduksi sinyal di dalam sel yang menginduksi perubahan morfologi sel dan migrasi. Selanjutnya migrasi monosit ke daerah inflamasi dibimbing oleh sinyal kemotaksis, kemudian ia berdiferensiasi menjadi sel dendrit dan makrofag. Makrofag selanjutnya memberikan faktor pertumbuhan dan cytokine yang akan mencetuskan berbagai respon dari berbagai jenis sel termasuk sel endotel, sel epitel dan sel mesenkim disekitar daerah inflamasi. (Costa, Incio dan Soares, 2007)
Selama proses inflamasi makrofag dan sel mast melepaskan cytokine yang menyebabkan remodeling jaringan dan menarik lekosit tambahan. Sel dendrit menangkap antigen, mengalami maturasi dan bermigrasi ke kelenjar getah bening, selanjutnya menginduksi immunitas adaptif. Pematangan sel dendrit selanjutnya dikuatkan oleh sel NK yang memegang peranan penting dalam interaksi antara immunitas inat dan adaptif. (Costa, Incio dan Soares, 2007)
Inflamasi kronis dan angiogenesis adalah peristiwa yang tampil secara bersama. Hipoksia merupakan stimulus untuk kedua proses ini, akan mengakibatkan pengumpulan makrofag dan sel immunitas lainnya serta peningkatan produksi faktor pertumbuhan. Sebaliknya angiogenesis mendukung inflamasi dengan memberikan oksigen dan kebutuhan nutrisi. (Costa, Incio dan Soares, 2007)
Sel pada daerah inflamasi menghasilkan NO menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas. Hal ini dibutuhkan untuk ekstravasasi sel radang.
Banyak cytokine dan chemokine proinflamasi lainnya dilepaskan selama proses inflamasi merupakan aktifator kuat terhadap sel endotel. Tahap paling penting dari seluruh proses ini adalah adhesi sel immun ke endotel. (Costa, Incio dan Soares, 2007)
Molekul adhesi memegang peranan yang diatur oleh berbagai mediator proinflamasi. Mediator ini dihasilkan oleh berbagai jenis sel. E-selectin adalah salah satu molekul adhesi yang banyak dijumpai dalam proses angiogenesis, tetapi tidak dijumpai lagi pada pembuluh darah matur. Peranan yang sama juga dilakukan oleh molekul adhesi lainnya seperti ICAM-1 dan VCAM pada permukaan endotelium. Integrin merupakan keluarga reseptor adhesi sel, juga memediasi perlekatan sel adhesi inflamasi ke ECM. Keadaan ini hanya dijumpai pada endotelium teraktifasi proses inflamasi. Sebaliknya sel radang sendiri secara langsung dapat melepaskan faktor angiogenik seperti VEGF, Ang, bFGF, HGF, PDGF, TGF-β dan TNF-α. (Costa, Incio dan Soares, 2007)
Aktifasi NF-kB oleh mediator pro inflamasi merupakan kejadian utama dalam inflamasi. NF-kB adalah molekul pengendali ekspresi dan fungsi sejumlah gen yang terlibat dalam kesintasan sel, pertumbuhan dan migrasi seperti MMPs, uPA, V-CAM, I-CAM dan selektin E. (Costa, Incio dan Soares, 2007)
Hubungan antara inflamasi kronis dan kanker pertama sekali disampaikan oleh Rudolph Virchow pada tahun 1863. Ia menemukan adanya sebukan sel lekosit pada jaringan kanker. Saat ini telah diketahui bahwa keadaan lingkungan disekitar kanker menyerupai daerah inflamasi. Perubahan lingkungan ini membantu progresi kanker dengan dihasilkannya cytokine dan chemokine oleh
lekosit, adanya spesies oksigen dan nitrogen reaktif. Bahan ini secara langsung merusak gen pengatur siklus sel. (Costa, Incio dan Soares, 2007)
Makrofag adalah sel immun yang memegang peranan penting selama proses inflamasi sebagai respon dari berbagai stimulasi dan akhirnya akan mengaktifasi berbagai jalur sinyal intraselular. Selanjutnya mengaktifasi cytokine proinflamasi seperti IL dan TNF-α. Meditor proinflamasi ini diyakini sebagai faktor risiko kanker. (Tuntipopipat et al., 2011)
Data epidemilogik mendukung bahwa individu penderita penyakit inflamasi kronis mempunyai risiko lebih tinggi mendapat kanker. Mutasi atau polimorfisme gen pengubah sinyal immunitas seperti IL-1 dan TNF-α dijumpai pada individu dengan gangguan inflamasi kronis dan meningkatkan insiden kanker. Dengan menghambat proses inflamasi kronis pada individu dengan faktor predisposisi kanker dapat mencegah timbulnya kanker. (Costa, Incio dan Soares, 2007)
Proses inflamasi mempunyai peranan dalam promosi berbagai jenis kanker. Regulasi abnormal dari dua protein inflamasi yaitu NF-kB dan COX-2 sering dijumpai pada berbagai jenis kanker. Penghambatan enzim ini secara nyata akan meningkatkan potensi kemopreventif. Antosianin menunjukkan anti inflamasi pada berbagai jenis sel kanker secara invitro. Ia menghambat protein inflamasi pada level m-RNA dan atau ekspresi NF-kB, COX-2 dan IL lainnya.
(Wang dan Stoner, 2008)
Bukti bukti adanya hubungan inflamasi dan kanker adalah, banyak penyakit inflamasi kronis berhubungan dengan peningkatan risiko menderita kanker, kanker tumbuh pada daerah dengan reaksi inflamasi kronis, mediator
kimiawi inflamasi dijumpai pada kebanyakan kanker, penghilangan mediator ini menghambat pertumbuhan dan penyebaran kanker, serta penggunaan anti inflamasi non steroid jangka panjang mengurangi risiko kematian akibat kanker.
(Balkwill, 2006)
Infeksi HPV adalah penyebab utama kanker serviks, tetapi banyak faktor lain ikut berperan dalam pertumbuhan kanker ini. Faktor ini antara lain sifat genetika penderita dan faktor immunologik. Interaksi antara kanker dan sistim immunitas berperan besar dalam perkembangan kanker. TNF-α suatu cytokine multi fungsi memegang peranan penting dalam proses apoptosis disamping inflamasi dan immunitas. Down regulasi TNF- berhubungan dengan progesifitas kanker serviks terutama yang disebabkan oleh HPV type 16. (Das et al., 2018)
Antosianin dilaporkan dapat mengendalikan eskpresi dan sekresi faktor inflamasi dengan menghambat faktor transkripsi NF-kB melalui berbagai jalur.
Cyanidin-3 glikosida, delfididin-3 glikosida dan petunidin-3 glikosida menghambat aktifitas NF-kB yang diinduksi oleh rangsangan eksternal hingga mempengaruhi jalur PIF3/PKB dan MAPK. Juga dapat menghambat ekspresi COX-2 dan inducable NO synthase (iNOS). (Lin, et al., 2017)
Buah berri mengandung beragam unsur antara lain nutrisi, bahan non nutrisi, bahan bioaktif seperti flavonoid, fenol, antosianin, tanin dan lain lain.
Bahan bioaktif ini berfungsi sebagai antioksidan, antikanker, antimikroba dan anti inflamasi. Antosianin sebagai salah satu bagian dari flavonoid yang banyak dijumpai di alam ini, ekstraknya mampu mencegah aktifasi STAT 3 sehingga mengurangi reaksi inflamasi dan meningkatkan ekspresi IL-6. Disamping itu antosianin mampu melindungi kerusakan DNA, menghambat aktifitas enzim,
meningkatkan produksi cytokine dan pada akhirnya mampu mencegah pertumbuhan kanker dengan menghambat enzim siklooksigenase dan jalur MAPK. (Nile dan Park, 2014; Mojzer, et al., 2016)
Penelitian lain membuktikan molekul aktif buah bilberri dapat mengurangi resiko penyakit rongga mulut. Dengan mengkonsumsi 500 gram buah bilberri setiap hari selama 7 hari dijumpai penurunan kadar cytokine secara bermakna.
Penurunan cytokine ini antara lain kadar IL-1β, IL-6 dan VEGF. (Widen, et al., 2015)
2.2.4.6. Antiangiogenesis
Angiogenesis adalah syarat utama pertumbuhan dan metastase kanker.
Proses ini dikendalikan oleh berbagai cytokine , yang paling utama adalah VEGF.
Prognosis kanker terutama ditentukan oleh invasinya. Invasi kanker terdiri dari rangkaian proses hilangnya ikatan antara sel dengan sel dan antara sel dengan matriks. Kemudian terjadi proteolisis dan diikuti dengan angiogenesis. Migrasi sel kanker merupakan faktor penting yang bertanggung jawab terhadap metastase dan angiogenesis. (Fimognari, Lenzi dan Hrelia, 2008; Lin, et al., 2017)
Proses angiogenesis ini berperan dalam progresifitas kanker, invasi dan metastase. Secara umum angiogenesis merupakan salah satu faktor prognosis kanker. Sehingga pengobatan tertuju pada angiogenesis kanker menjadi beralasan.
Pengobatan tertuju pada angiogenesis ini terdiri dari inhibisi langsung pada sel endotel atau secara tidak langsung dengan menghambat ekspresi aktifitas angiogenesis. (El-Kenawi dan El-Ramessy, 2013)
Sel endotel memegang peranan penting dalam proses angiogenesis.
Gangguan dalam angiogenesis fisiologis dapat menimbulkan bermacam penyakit seperti penyakit kardiopembuluh darah, komplikasi diabetes dan kanker.
Angiogenesis normal tergantung pada keseimbangan antara faktor angiogenik seperti VEGF, FGF-2,TGF-β, dan angiopoetin serta faktor anti angiogenik seperti angiostatin, endostatin dan trombospondin. Ekstrak antosianin secara nyata menekan hidrogen peroksida dan TNF-α untuk menginduksi ekspresi VEGF.
(Khoo, et al., 2017)
Pembuluh darah kapiler dilapisi oleh lapisan tipis sel endotel dan lembaran matriks ekstraseluler disebut sebagai tunika intima. Pembuluh vena dan arteri ditambah dengan lapisan sel otot polos disebut tunika media. Sementara pembuluh darah besar mempunyai lapisan tambahan jaringan penunjang disebut tunika adventitia. (Costa, Incio dan Soares, 2007)
Selama angiogenesis terjadi pertumbuhan dan remodeling tunas pembuluh darah baru menjadi rangkaian cabang kompleks seperti pada sistim pembuluh darah matur. Tunas angiogenik merupakan proliferasi dan migrasi sel endotel ke arah daerah tanpa pembuluh darah. Bila terjadi ketidak seimbangan dalam proses angiogenesis, dapat menghasilkan pembuluh darah tidak normal dikenal sebagai vaskulogenesis. Salah satu molekul aktifator angiogenesis kuat adalah VEGF.
VEGF ini secara nyata meningkat pada saat pertumbuhan kanker. (Costa, Incio dan Soares, 2007; Wang dan Stoner, 2008)
Proses bertahap yang kompleks ini meliputi degradasi ECM, proliferasi, kesintasan, migrasi dan anastomosis. Pada mulanya pelepasan protease ECM menyebabkan degradasi membrana basalis pembuluh darah. Sel endotel lokal
berubah bentuk, menginvasi stroma, berproliferasi membentuk struktur tubular dan berhubungan satu sama lain. Akhirnya membentuk rangkaian pembuluh darah
berubah bentuk, menginvasi stroma, berproliferasi membentuk struktur tubular dan berhubungan satu sama lain. Akhirnya membentuk rangkaian pembuluh darah