Gejala Klinis

2.3. Leukemia Limfoblastik Akut

2.3.4. Gejala Klinis

Gejala klinis LLA, yaitu:

A. Gejala sistemik yang sering ditemukan - Demam (60%)

- Lemah, letih (50%)

- Pucat (40%) (Lanzkowsky,2011).

B. Efek hematologi sebagai pengaruh dari invasi dari sumsum tulang

- Anemia: menyebabkan pucat, mudah lelah, takikardi, dispnea, dan kadang-kadang dapat menyebabkan Congestive Heart Failure.

- Neutropenia: menyebabkan demam, ulserasi mukosa bukal, serta infeksi.

- Trombositopenia: menyebabkan peteki, purpura, dan mudah memar, pendarahan dari membrane mukosa dan pendarah dalam (contoh: pendarahan intracranial)

Pada 1-2% pasien LLA, gejala utama yang ditemukan adalah pansitopenia, sehingga terjadi kesalahan diagnosa menjadi anemia aplastik atau kegagalan sumsum tulang (hanya 5% yang menggambarkan anemia aplastik) dan akhirnya berkembang menjadi LLA. Pada kasus ini dapat digambarkan sebagai berikut: - Pansitopenia atau sitopenia tunggal.

- Sumsum tulang yang hiposelular. - Tidak ditemukan hepatosplenomegali.

- Diagnosa dari leukemia 1-9 bulan setelah onset dari gejala (Lanzkowsky,2011). C. Manifestasi Klinis yang timbul dari invasi sistem limfoid

- Limfadenopati: kadang-kadang muncul dengan limfadenopati mediastinum yang besar (bulky mediastinal lymphadenopathy).

- Splenomegali.

- Hepatomegali (Lanzkowsky,2011).

D. Manifestasi klinis dari invasi ekstramedula i. Sistem Saraf Pusat

Ditemukan kurang dari 5% anak LLA dengan gejala seperti ini pada diagnosa awal. Ditemukan dengan ciri-ciri sebagai berikut:

- Tanda dan gejala peningkatan tekanan intrakranial (contoh: sakit kepala, muntah di pagi hari, papiledema, kelumpuhan bilateral N VI).

- Tanda dan gejala gangguan parenkim (contoh, tanda neuron fokal: hemiparesis, kelumpuhan saraf kranial, kejang, gangguan cerebral, seperti ataxia, dysmetria, hypotonia, hiperflexia).

- Sindrom Hipotalamus (polifagia dengan penambahan berat badan, hirsutism, dan perubahan tingkah laku).

- Diabetes Insipidus (gangguan pada pituitary bagian posterior).

- Kloroma pada saraf spinal (sangat jarang pada LLA) dapat ditemukan dengan sakit punggung, sakit pada tungkai, kebas-kebas, Sindrom Brown- Se´quard, dan gangguan spinter pada kandung kemih dan usus.

- Pendarahan otak adalah sebagai komplikasi dari LLA. Hal ini disebabkan oleh: leukostasis pada pembuluh darah otak, menyebabkan leukotrombi, tersumbat,

dan pendarahan; trombositopenia dan koagulopati juga berperan dalam pendarahan otak (Lanzkowsky, 2011).

Tabel 2.3. Gambaran klinis dan laboratorium pada LLA (Pizzo,2006; Lanzkowsky,2011).

Gejala Klinis dan Pemeriksaan Laboratorium Persentasi Pasien Gejala klinis dan pemeriksaan fisik:

Demam

Pendarahan ( peteki atau purpura) Nyeri tulang Limfadenopati Splenomegali Hepatospenomegali 61 48 23 50 63 68 Gambaran laboratorium Hitung leukosit (mm³) <10.000 10.000-49.000 >50.000 Hemoglobin (g/dl) <7.0 7.0-11.0 >11.0 Hitung trombosit (mm³) <20.000 20.000-99.000 >100.000 Morfologi limfoblas L1 L2 L3 53 30 17 43 45 12 28 47 25 84 15 1

ii. Sistem Perkemihan a. Gangguan pada testis

- Biasanya ditemukan pembesaran testis yang tidak disertai nyeri.

- Terjadi pada 10-23% laki-laki saat pertengahan perjalanan dari 13 bulan setelah didiagnosa.

- 10-33% laki-laki menjalani biopsi bilateral (wedge biopsies).

- Faktor resiko dari gangguan pada testis termasuk: sel -T LLA, leukositosis saat terdiagnosa (>20.000/mm³), ditemukan tumor mediastinum, hepatomegali dan limfadenopati (sedang-berat), dan trombositopenia (<30.000/mm³).

b. Gangguan pada ovarium (jarang ditemukan) c. Priapism (jarang ditemukan)

Disebabkan oleh gangguan pada saraf sakral atau terjadi obstruksi mekanik pada corpora cavernosa dan vena dorsalis oleh infiltrat leukemik atau oleh koagulasi dari platelet yang terjadi karena sel darah yang mengandung banyak leukosit di corpora cavernosa.

d. Gangguan pada ginjal

Pada gangguan ginjal dapat ditemukan hematuria (Lanzkowsky, 2011). iii. Sistem Pencernaan

Gangguan yang tersering adalah terjadinya pendarahan. Pendarahan disebabkan oleh infiltrat leukemik padasaluran cerna biasanya tidak terdeteksi sampai stadium akhir, ketika necrotizing enteropathy telah terjadi. Daerah yang paling sering terserang adalah caecum (usus besar) (Lanzkowsky, 2011). iv. Tulang dan Sendi

Gejala ini telah dijumpai pada awal perjalanan penyakit. Sekitar 25% pasien LLA mengalami nyeri tulang dan sendi. Kejadian ini sebagai hasil dari infiltrasi leukemik langsung pada periosteum, penyumbatan tulang, atau penyebaran ke celah sumsum tulang oleh sel leukemik. Pada radiologi dapat ditemukan:

- Lesi dari osteolotik pada celah medulari dan cortex.

- Tampak pita radiolusen yang transversal pada metafiseal dengan peningkatan densitas (growth arrest lines).

- Pembentukan tulang baru pada bagian subperiosteal (Lanzkowsky, 2011). v. Kulit

Umumnya ditemukan pada neonatus (Lanzkowsky, 2011). Selain dijumpai tanda-tanda pendarahan pada neonatus, dapat pula dijumpai makulopapular pada kulit yang mengalami infiltrasi sehingga berwarna merah gelap (leukemia kutis) (Imbach, 2001).

vi. Jantung

Setengah hingga dua pertiga pasien ditemukan gangguan jantung pada saat dilakukan otopsi, tetapi pasien yang mengeluhkan gangguan jantung tidak melebihi 5% kasus. Pemeriksaan patologi ditemukan adanya infiltrasi leukemik dan pendarahan pada bagian miokardium ataupun perikardium (Lanzkowsky, 2011).

vii. Paru-paru

Jarang ditemukannya gangguan. Gangguan paru yang mungkin ditemukan karena disebabkan oleh infiltrasi leukemik atau pendarahan paru (Lanzkowsky, 2011).

2.3.5. Diagnosis

Pendekatan diagnosis: A. Anamnese

Dokter akan menanyakan beberapa pertanyaan tentang tanda dan gejala, penyakit terdahulu, faktor resiko, serta sudah berapa lama keluhan dirasakan oleh anak (American Cancer Society, 2013). Gejala klinis yang ditanyakan berupa demam, lemah, letih, tidak bersemangat, pucat (penurunan kadar Hb), gusi berdarah, mimisan, memar, nyeri tulang, sakit kepala di pagi hari, muntah, tanda neurologi fokal (cranial nerve palsies, hemiparesis, pusing) maupun menstruasi yang memanjang (Imbach, 2005).

B. Pemeriksaan Fisik i. Inspeksi

- Hidung: dapat ditemukan ada tidaknya pendarahan.

- Rongga mulut: dapat ditemukan gusi yang berdarah maupun ulserasi mukosa yang dapat disertai infeksi. Infeksi biasanya disebabkan oleh jamur, bakteri maupun virus. Infeksi jamur Candida albicans (oral thrush) sering ditemukan pada saat diagnosa. Infeksi bakteri yang sering ditemukan disebabkan oleh Streptococcus viridans (S. mitis, S. sanguis, S. hominis), sedangkan infeksi virus adalah Herpes Simplex Virus (HSV) (Smith dan Hann, 2006)

- Leher: pemeriksaan vena jugularis externa. Ada tidaknya peningkatan tekanan vena jugularis (Sindroma Vena Cava Superior) (Imbach

, 2005).

- Extremitas superior: dapat ditemukan pucat pada kuku dan telapak tangan. Selain itu, dapat ditemukan juga pembengkakan pada sendi (Imbach

, 2005).

- Secara keseluruhan tubuh: ditemukan petekie, purpura, dan mudah memar. ii. Palpasi

Meraba ada tidaknya pembesaran kelenjar getah bening (umumnya di daerah cervical dan inguinal) (Simone et al., 2011) dan pembesaran organ. Pembesaran organ, umumnya pada hepar (kanan) dan spleen (kiri) (American Cancer Society, 2013). Pada anak laki-laki sering ditemukan adanya pembesaran testis yang tidak disertai dengan nyeri (Lanzkowsky, 2011).

iii. Perkusi

Perkusi yang dilakukan di rongga dada, dapat ditemukan beberapa kelainan berupa tamponade jantung dan efusi pleura/ perikardium (Imbach

,

2005).

C. Pemeriksaan Laboratorium i. Status hematologi

- Hemoglobin

Nilai Hb yang rendah menunjukan perjalanan leukemia yang masih panjang, sedangkan nilai Hb yang tinggi menunjukan proliferasi leukemia yang tinggi (Lanzkowsky, 2011). Selain perubahan nilai Hb, juga ditemukan juga penurunan jumlah retikulosit pada pasien LLA (Imbach

, 2005).

Menurut Teuffel et al. (2008), pasien dengan kadar Hb yang tinggi (Hb ≥8g/dl) pada saat terdiagnosa dapat meningkatkan resiko outcome yang buruk, jika dibandingkan dengan pasien yang mempunyai kadar Hb yang lebih rendah (Hb < 8g/dl). Hal ini dikarenakan pada leukemia sel-T prekursor sering ditemukan kadar Hb yang lebih tinggi pada saat terdiagnosa dibandingkan leukemia sel-B prekursor. Akan tetapi, diantara sesama anak-anak dengan leukemia sel-T prekursor, kadar Hb yang rendah pada saat terdiagnosa dapat meningkatkan resiko outcome yang buruk, jika dibandingkan dengan pasien yang mempunyai kadar Hb yang lebih tinggi.

Kadar Hb pada saat terdiagnosa bukan merupakan faktor resiko yang mandiri karena kadar Hb tidak dapat dipakai sebagai stratifikasi terhadap uji klinis. Hubungan anemia dengan prognosis mungkin hanya sebatas kepentingan informasi biologikal dalam menjamin investigasi lebih lanjut (Teuffel et al.,

2008). - Leukosit

Jumlah leukosit dapat meningkat, normal, maupun menurun. Jumlah leukosit> 50.000/µl menunjukkan prognosis buruk (Lanzkowsky, 2011). Menurut Gustafsson et al. (2000) dalam Kanerva (2001), pada anak-anak dengan jumlah leukosit > 50.000/µl, umumnya beresiko tinggi terhadap kekambuhan penyakit, sehingga memerlukan pengobatan yang intensif. Jumlah leukosit yang meningkat, umumnya ditemukan sel blas. Jumlah leukosit > 100.000/ µl limfoblas sudah banyak dijumpai dan telah terjadi viseromegali (Imbach

, 2005).

Jumlah leukosit pada saat terdiagnosa sangat berhubungan dengan tingkat kelangsungan hidup. Kelompok anak dengan jumlah leukosit yang tinggi (≥50.000/µl) mempunyai tingkat kelangsungan hidup yang lebih rendah. Hal yang tidak dapat diduga adalah outcome dari kelompok dengan jumlah leukosit yang rendah (<30.000/µl) juga menunjukan hasil yang buruk jika dibandingkan dengan jumlah leukosit yang menegah (Yanada et al., 2006). Akan tetapi, pada pasien leukemia sel-T dengan jumlah leukosit yang < 10.000/µl pada saat terdiagnosa mempunyai perjalanan penyakit yang lebih buruk dibanding pasien

dengan jumlah leukosit antara 10.000/µl - 50.000/µl (Pullen et al., 1999; Yanada

et al., 2006).

- Hapusan darah tepi

Pada pemeriksaan hapusan darah tepi sering ditemukannya sel blas. Pada kondisi tertentu seperti pada pasien leukopenia, hanya ditemukan sedikit hingga tidak ditemukannya sel blas. Biasanya, apabila leukosit melebihi 10.000/mm³, sel blas ditemukan berlimpah-limpah. Eosinofil jarang ditemukan pada anak-anak LLA (Lanzkowsky, 2011).

Menurut Patte et al. (2001), Reiter et al. (1999), Reiter et al. (1992) dalam Kanerva (2001), L3 pada LLA juga disebut sebagai Burkitt’s leukemia. Secara klinis, karakteristiknya mempunyai perkembangan yang pesat dan biasanya terjadi lisis tumor. Pengobatan dilakukan secara intensif, tetapi hanya dalam waktu yang singkat. Dengan strategi seperti ini, outcome dari pasien anak ini adalah baik.

L2 pada LLA tidak mempunyai hubungan apapun dengan faktor prognotik lain yang sifatnya berlawanan. Pada median dari leukosit yang rendah dan hiperdiploidi yang umumnya terdapat pada kelompok L2. Leukemia sel-T sedikit, tetapi tidak mutlak, berhenti pada gambaran L2. Sel blas L2 lebih resisten terhadap pengobatan anti-kanker dibandingkan sel blas L1. Faktor prognotik buruk ditemukan hanya pada pasien kelompok L2 dengan leukosit <50.000/µl, tetapi tidak pada kelompok jumlah leukosit ≥50.000/µl yang dapat diperdebatkan sesuai dengan variasi acak dibandingkan interaksi nyata. Selain itu, tidak ditemukannya perbedaan dalam outcome antara pasien LLA antara L1 dan L2 pada saat jumlah leukosit >50.000/µl pada saat terdiagnosa (Kanerva, 2001). - Trombosit

92% dari pasien LLA mempunyai kadar trombosit di bawah normal. Pendarahan yang serius ( sistem pencernaan atau intrakranial ) terjadi pada platelet dibawah 20.000/ mm³ (Lanzkowsky, 2011).

Jumlah platelet merupkan faktor prognosis yang mandiri. Jumlah platelet dapat menggambarkan luas dari infiltrasi sel leukemik pada sumsum tulang.

lebih baik daripada pasien dengan jumlah platelet yang lebih rendah (Simone et al., 1975).

Menurut Hirt et al. (1997a), Hirt et al. (1997b) dan Pyesmany et al. (1999) dalam Kanerva (2001), anak-anak dengan jumlah leukosit yang tinggi pada saat terdiagnosa mempunyai perjalanan penyakit yang cepat dengan kecepatan proliferasi yang tinggi terhadap sel blas. Pada pasien ini dapat ditemukan kadar Hb dan platelet yang mendekati kadar normal. Sebaliknya, anak-anak dengan jumlah leukosit yang rendah dapat ditemukan kadar Hb dan platelet yang rendah juga. Hal ini menunjukkan perkembangan yang lambat, sehingga memerlukan waktu yang panjang dalam mengganggu produksi dari prekursor normal sel darah.

Kebanyakan dari pasien LLA ditemukan leukosit yang berlebihan, keterbatasan sel darah merah, dan platelet yang tidak mencukupi. Terlihat leukosit yang berupa sel blas. Pemeriksaan laboratorium juga digunakan untuk melihat seberapa bagus pengobatan tersebut (American Cancer Society, 2013).

ii. Analisa kimia darah

Tujuan dilakukannya pemeriksaan analisa kimia darah adalah untuk mengetahui seberapa kerusakan yang terjadi, seperti fungsi ginjal (elektrolit, urea), asam urat, fungsi hati, dan tingkatan immunoglobulin.

Pada pasien LLA umumnya terjadi peningkatan terhadap kadar serum asam uratnya, derajat peningkatan ini mencerminkan tingkat keparahannya. Peningkatan kadar asam urat ini terjadi pada pasien dengan tanda-tanda peningkatan jumlah leukosit dan penyakit ekstramedular yang meluas. Disfungsi dari ginjal juga dapat terjadi diantara pasien hiperuricemia. Kadar serum laktat dehidrogenase umumnya juga meningkat, peningkatan ini mencerminkan tingkat keparahan tumor (Rudolph et.al., 2003).

Variasi dari ketidaknormalan elektrolit yang berhubungan dengan kalsium, fosfat, dan kalium, hal ini mungkin harus menjadi perhatian untuk pasien yang baru didiagnosa LLA. Hiperkalsemia merupakan hasil dari berlebihnya sel leukemik yang menginfiltrasi ke tulang., hiperfosfatemia sebagai hasil dari penghancuran sel tumor yang berlebihan, sedangkan hiperkalemia

Penurunan imunoglobulin pada serum saat didagnosa ditemukan pada 30% anak LLA dan hal ini mengarah ke prognosis yang buruk (Rudolph et.al., 2003). iii. Profil koagulasi: ditemukannya penurunan faktor koagulasi

Gangguan koagulasi berat bukan merupakan tanda dan ciri khas LLA (Rudolph et al., 2003). Penurunan faktor koagulasi yang umumnya terlibat adalah hipofibrinogen, faktor V, IX dan X (Lanzkowsky, 2011).

D. Tes sumsum tulang

Aspirasi sumsum tulang dan biopsi digunakan untuk mendapatkan sampel sumsum tulang . Tes ini bertujuan untuk menegakkan apakah seseorang menderita LLA atau tidak. Pemeriksaan ini juga dapat digunakan untuk melihat seberapa bagus pengobatan yang diberikan (American Cancer Society, 2013).

Gambar 2.5. LLA sel blas (Leukemia & Lymphoma Society, 2014).

Panel A adalah gambaran sel dari perkembangan sumsum tulang sehat. Tampak gambaran yang bervariasi dari sumsum normal. Panel B adalah gambaran sel dari pasien LLA. Tampak gambaran dengan karakteristik sama tanpa variasi tertentu dari sel blas leukemi (Leukemia & Lymphoma Society, 2014).

Sumsum tulang umumnya digantikan oleh 80%-100% sel blas. Megakariosit umumnya tidak ditemukan. Seseorang diduga leukemia apabila sumsum tulang dipenuhi lebih dari 5% sel blas. Tanda dari leukemia akut adalah adanya sel blas. Sumsum tulang dapat diperiksa dengan cara histochemistry, immunophenotyping, dan sitogenik.

Panel B Panel A

Gambar 2.6. Pungsi Lumbal (National Cancer Institute, 2014).

2.3.6. Pengobatan

Penanganan leukemia pada anak meliputi penanganan kuratif dan penanganan suportif. Penanganan suportif meliputi pengobatan penyakit lain yang menyertai leukemia dan pengobatan komplikasi, yaitu transfusi darah/trombosit, pemberian antibiotik, pemberian anti-jamur, pemberian obat untuk meningkatkan granulosit, pemberian nutrisi yang tepat, dan pendekatan psikososial (Perwono dan Ugrasena, 2010).

Penanganan kuratif bertujuan untuk menyembukan leukemianya yang berupa kemoterapi (Perwono dan Ugrasena, 2010). Menurut American Cancer Society (2013), kemoterapi merupakan terapi yang dilakukan dalam tiga tahap, yaitu:

A. Tahap Induksi

Tujuan dari terapi ini adalah untuk mencapai remisi komplit hematologi, yaitu eradikasi sel leukemia yang dapat dideteksi secara morfologi dalam darah dan sumsum tulang sehingga kembalinya hematopoesis normal.

Terapi ini biasanya diberikan dalam siklus empat hingga enam bulan. Tujuannya adalah untuk mengurangi jumlah sel leukemia yang masih tersisa. C. Tahap Maintenance.

Terapi ini diberikan sekitar dua-tiga tahun. Pada anak-anak terapi ini memperpanjang disease free survival.

Selain kemoterapi, transplantasi sumsum tulang mungkin memberikan kesempatan untuk sembuh, khususnya bagi anak-anak dengan leukemia sel-T yang setelah relaps mempunyai prognosis yang buruk dengan terapi sitostatika konvensional.