1. Gejala dan Tanda Kanker Serviks (Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi, 2006)
2.6 HeLa Cell Line
2.7.3 Golongan Obat Antikanker
a. Senyawa Pengalkilasi
Senyawa pengalkilasi membentuk senyawa kationik antara yang tidak stabil, diikuti pemecahan cincin membentuk ion karbonium reaktif yang akan bereaksi melalui reaksi alkilasi sehingga terjadi cross-linking (saling mengikat) antara rantai-rantai DNA di dalam inti sel. Akibatnya proses pembentukan sel terganggu sehingga pertumbuhan sel kanker terhambat. Senyawa ini untuk
pengobatan limfosarkoma, penyakit Hodgkin, leukimia limfositik dan mieloma. Contoh senyawa pengalkilasi: mekloretamin, klorambusil, siklosfosfamid, bisulfan, dan karmustin (Tjay, 2002; Siswandono, 2000).
b. Antimetabolit
Antimetabolit menghambat asam folat, purin, pirimidin dan asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin pada sintesis DNA sel kanker. Replikasi DNA dapat dihambat secara langsung maupun tidak langsung yang menyebabkan sel tidak berkembang biak dan mengalami kematian (Siswandono, 2000; Tjay, 2002).
Berdasarkan sifat antagonismenya, golongan ini terdiri dari empat kelompok yaitu (Siswandono, 2000; Tjay, 2002):
1) Antagonis Pirmidin
Obat golongan ini mengalami anabolisme menjadi senyawa aktif secara in vivo, sehingga dapat mempengaruhi sintesis DNA pada fase awal yang menyebabkan kekosongan asam timidilat akibatnya sel mengalami kematian. Contoh: 5-fluorourasil, sitarabin, tegafur dan floksuridin.
2) Antagonis Purin
Antagonis purin menjadi aktif setelah mengalami anabolisme menjadi nukleotida dan terkadang menjadi turunan difosfat atau trifosfat. Contoh: 6-merkaptopurin, azatioprin dan tioguanin.
3) Antagonis Asam Folat
Pada golongan ini obat bekerja tidak khas dengan menghambat secara bersaing dihidrofolat reduktase (enzim yang mengkatalisis reduksi asam dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat). Antagonis asam folat mengikat enzim tersebut sehingga terjadi hambatan tak terpulihkan. Penghambatan enzim dihidrofolat reduktase menyebabkan hambatan sintesis DNA, RNA dan protein. Antagonis asam folat menghambat timidilat sintetase sehingga menyebabkan kematian sel karena kekurangan timin. Contoh: aminopterin, metotreksat dan ketotreksat.
4) Antagonis Asam Amino
Antagonis asam amino menghambat beberapa proses metabolik yang memerlukan glutamin sebagai kofaktor. Aktivitas antikanker disebabkan oleh kemampuan menghambat fosforibosil formilglisinamida ribonukleotida menjadi fosmilglisinamidin ribonukleotida. Contoh: azaserin dan 6-diazo-5-okso-L-norleusin (DON).
c. Antikanker Produk Alam
Senyawa antikanker ini dihasilkan dari alam dan memiliki khasiat sebagai antikanker. Obat antikanker golongan ini terbagi menjadi (Siswandono, 2000; Tjay, 2002):
1) Antibiotika Antikanker
Efek samping berupa sitotoksik tinggi dari antibiotika yang dikembangkan sebagai senyawa antibakteri, kemudian dievaluasi
dan dikembangkan menjadi obat antikanker. Antibiotika antikanker sukar diabsorpsi pada saluran cerna sehingga diberikan melalui parenteral. Contoh: mitomisin, daktinomisin, doksurubisin, dan bleomisin.
2) Antikanker Produk Tanaman
Obat-obat antikanker golongan ini bekerja dengan mengikat tubuli dan menghambat pertumbuhan komponen mikrotubuli pada kumparan mitosis sehiggga metafase berhenti. Alkaloid vinca bekerja pada fase M, vinkristin memiliki kemampuan penetrasi ke dalam sel kanker yang lebih baik dibanding vinblastin. Contoh: vinblastin, vinkristin, dan podophyllotoksin (seperti etoposida).
3) Antikanker Produk Rekayasa Genetika
Obat yang termasuk dalam golongan ini yaitu interferon α -2a (Roferon-A) dan interferon α-2b (Intron-A) yang mengandung 165 asam amino, dihasilkan melalui teknologi rekombinan DNA menggunakan rekayasa genetik pada strain E.coli. contoh lainnya: antineoplaston dan avaron.
d. Hormon
Hormon androgen, progestin, estrogen dan adrenokortikoid mengikat secara khas reseptor pada sitoplasma dan mengubah struktur reseptor. Bentuk kompleks hormon-reseptor menuju inti, berinteraksi dengan sisi aseptor sehingga mempengaruhi proses transkripsi (Siswandono, 2000; Tjay, 2002).
e. Golongan Lain-lain
Sitostatika lainnya yang digunakan berupa enzim asparaginase, senyawa-senyawa platina berupa sisplatin dan karboplatin, hidroksiurea, procarbazin dan topotecan yang menghambat enzim topoisimerase-1, yang terlibat pada replikasi DNA. Kompleksnya dengan DNA distabilkan, menimbulkan cacat dan matinya sel (Siswandono, 2000; Tjay, 2002).
2.8 Cisplatin (Farmakologi dan terapi 2008)
Cisplatin merupakan obat kanker golongan platinum.Cisplatin juga merupakan metal inorganik.Karena toksisitas cisplastin yang mempunyai sitotoksisitas sinergik dengan radiasi dan obat kemoterapi lain (Mary dan Pamela, 2001; Departemen Farmakologi dan terapi, 2008).
Obat ini ditemukan secara kebetulan melalui observasi bahwa komplek platinum menghambat pembelahan Escherichia coli.Golongan obat ini membunuh sel pada semua siklus pertumbuhannya, menghambat biosintesis DNA dan berikatan dengan DNA membentuk ikatan silang (cross linking).Tempat ikatan utama adalah N7 pada guanin, namun juga terbentuk ikatan kovalen dengan adenin dan sitosin.Cisplatin terutama efektif untuk tumor padat seperti karsinoma paru (sel sekil dan sel non kecil), kanker esofagus, gaster, leher dan kepala, genito urinaria (testis, ovarium, buli–
buli).Cisplatin dalam kombinasi dengan vinblastin dan23 bleomisin, atau etoposid dan bleomisin dapat memberi hasil yang kuratif untuk tumor testis.(Departemen Farmakologi dan terapi, 2008).
Karena toksisitas cisplastin yang mempunyai sitotoksisitas sinergik dengan radiasi dan obat kemoterapi lain (Mary dan Pamela, 2001).
1). Mekanisme kerja:
Mekanisme kerja sama dengan alkilator. Golongan obat ini membunuh sel pada semua siklus pertumbuhannya, menghambat biosintesis DNA dan berikatan dengan DNA membentuk ikatan silang (cross linking). Sitotoksisitas dapat terjadi pada setiap tahap pengembangan siklus sel, tetapi sel yang paling peka adalah fase G1 dan S. Tempat ikatan utama adalah N7 pada guanin, namun juga terbentuk ikatan kovalen dengan adenin dan sitosin. Pada lingkungan plasma yang tinggi klorida, cisplastin menetapkan sebagai jenis netral, yang masuk sel dan terikat pada N’ guanine DNA,
membentuk crosslink inter- dan intra- strand. Lesi sitotoksik yang menghambat sintesis DNA dan RNA (Mary dan Pamela, 2001).
2). Farmakokinetik
Cisplatin dan Karboplatin diberikan IV dalam cairan garam, obat-obat ini dapat juga diberikan interperitonial untuk kanker ovarium.Lebih dari 90% cisplatin diikat oleh serum protein.Konsentrasi tertinggi ditemukan dalam hati, ginjal, usus, sel-sel testis dan ovarium, tetapi sedikit yang dapat masuk kedalam cairan serebrospinal (CSS).Ginjal merupakan saluran ekstraksi yang utama. Efek samping dari cisplatin antara lain muntah yang hebat dan persisten terjadi 1 jam setelah 24 pemberian cisplatin dan dapat berlangsung sampai 5 hari (Mary dan Pamela, 2001; Departemen Farmakologi dan terapi, 2008).
3). Penggunaan dalam terapi
Cispaltin banyak digunakan untuk pengobatan tumor padat seperti metastasis karsinoma testis dikombinasikan dengan vinblastin dan bleomisin, karinoma ovarium kombinasi dengan siklofosfamid, atau tunggal untuk karsinoma kanndung kemih (Mary dan Pamela, 2001).
4). Efek samping
Muntah yang hebat dan persisten terjadi 1 jam setelah pemberian cisplatin dan dapat berlangsung sampai 5 hari. Premedikasi dengan antiemetik biasanya dapat menolong.Toksisitas terbatas yang paling sering adalah nefrotoksisitas yang tergantung dosis, menyangkut tubulus renalis kontortus distal dan tubulus renalis rektus.Kedaan ini diperburuk oleh hidrasi hebat dan diuresis (Mary dan Pamela, 2001).
Efek samping utama cisplat in adalah nefrotoksisitas.Hidrasi yang cukup dengan garam fisiologis atau manitol penting untuk mengurangi nefrotoksisitas.Selain itu, cisplatin juga menyebabkan neurotoksisitas perifer yang irreversibel (Departemen Farmakologi dan terapi, 2008).