Mekanisme kerja: bekerja pada neuron adrenergik perifer. Obat ini di transport secara aktif ke dalam vesikel saraf dan menggeser norepinefrin ke luar vesikel. Guanetedin diberikan secara intravena dalam dosis besar, guanetedin akang menggeser noreprinefrin dari vesikel dalam jumlah yang cukup untuk menyebabkan peningkatan tekanan darah. Hal ini tidak terjadi pada pemberian oral, karena penggeseran noreprinefrin terjadi perlahan-lahan dan mengalami degradasi oleh monoamin oksidase sebelum mencapai sel sasaran. Guanetedin menurunkan tekanan darah dengan cara menurunkan curah jantung dan resistensi perifer. Efek venodilator yang kuat dari obat ini disertai terhambatnya reflek kompensasi simpatis.
Indikasi : guanetedin digunakan untuk hipertensi berat yang tidak responsif dengan obat lain.
Efek samping : hipotensi ortostatik atau diare
Guanadrel mempunyai mekanisme kerja, efek farmakodinamik dan efek samping yang mirip dengan guanetedin, tapi lebih jarang menimbulkan diare.
PENGHAMBAT GANGLION 1. Trimetafan
Indikasi : hipertensi darurat terutama aneurisma aorta disekan akut, menghasilkan hipotensi yang terkendali seama operasi besar.
Efek samping : ileus paralitik dan paralisis kandung kemih, mulut kering, penglihatan kabur dan hipotensi ortostatik. Selain itu trimetafan dapat menyebabkan pembebasan histamin dari sel mast sehingga dapat menimbulkan reaksi alergi.
3.3. Vasodilatasor
Hidralazin, minoksidil dan diazoksid HIDRALAZIN
Mekanisme kerja : bekerja langsung merelaksasi oto polos arteriol. Sedangkan otot polos vena hampir tidak dipengaruhi. Vasodilatasi yang kuat berupa peningkatan kekuatan dan frekuensi denyut jantung, peningkatan renin dan noreprinefrin plasma.
Indikasi : untuk hipertensi darurat seperti pada glomerulonefritis akut dan eklampsia
Farmakokinetik : diabsorpsi baik melalui saluran cerna, tapi bioavailabilitasnya relatif rendah karena adanya metabolisme lintas pertama yang besar. Pada asetilator lambat dicapai kadar plasma yang lebih tinggi, dengan efek hipotensi berlebihan dan efek samping yang lebih sering.
Kontraindikasi : hipertensi dengan PJK dan tidak dianjurka pada pasien diatas 40 tahun.
Efek samping : sakit kepala, mual, flushing, hipotensi, takikardia, palpitasi angina pektoris. Iskemik miokard dapat terjadi pada pasien PJK. Pemberhentian obat dapat terjadi setelah terapi lama (6 bulan lebih) berupa demam, artralgia, splenomegali, sel E positif di darah perifer. Efek samping lain neuritis perifer, diskrasia darah, hepatotoksisitas dan kolangitis akut
MONOKSIDIL
Mekanisme kerja : bekerja dengan membuka kanal kalium sensitif ATP (ATP-dependent potassium channel) dengan akibat terjadinya refluks kalium dan hiperporalisasi membran yang diikuti oleh relaksasi otot polos pembuluh darah dan vasodilatasi. Efeknya lebih kuat pada arteriol daripada vena. Obat ini menurunkan tekanan sistol dan diastol yang
sebanding dengan tingginya tekanan darah awal. Efek hipotensifnya minimal pada subjek yang normotensif.
Farmakokinetik : diserap baik pad pemberian oral. Bioavailabilitas mencapai 90% dan kadar puncak plasma tercapai dalam 1 jam. Obat ini merupakan prodrug yang harus mengalami penambahan gugus sulfat sebelum aktif sebagai vasolidator. Kadar plasma tidak berkolerasi langsung dengan efek terapi. Waktu paruh 3-4 jam, tapi efek terapi bertahan sampai 24 jam atau lebih. Metabolisme terjadi di hati dengan cara konjugasi dengan glukuronida. Ekskersi melalui urin, 20% terutama tidak berubah.
Indikasi : hipertensi berat akselerasi atau maligna dan pada pasien dengan gagal ginjal lanjut.
Efek samping : retensi cairan dan garam, efek samping kardiovaskular karena refleks simpatis dan hipertrikosis. Selain itu terjadi gangguan toleransi glukosa dengan tendensi hiperglikemi; sakit kepala, mual, erupsi obat, rasa leleh dan rasa nyeri tekan di dada.
DIASOKZID
Obat ini merupakan derivat benzotiadiazid dengan struktur mirip tiazid, tapi tidak memiliki efek diuresis.
Mekanisme kerja, farmakodinamik dan efek samping diasokzid mirip dengan minoksidil.
Indikasi : diberikan secara intravena untuk mengatasi hipertensi darurat. Hipertensi maligna, hipertensi ensefalopati, hipertensi berat pada glomerulonefritis akut dan kronik.
Efek samping : retensi cairan dan hiperglikemi. Relaksasi uterus sehingga dapat menggangu proses kelahiran bila digunakan pada eklampsia. Jangka panjang juga dapat terjadi hipertrikosis.
NATRIUM NITROPRUSID
Mekanisme kerja: merupakan donor NO yang bekerja mengaktifkan guanilat siklase dan meningkatka konversi GTP ,menjadi GMP-siklik pada otot polos pembuluh darah. Selanjutnya terjadi penurunan pembuluh kalsium intrasel dengan efek akhir vasodilatasi arteriol dan venula.dnyut jantung karena reflek simpatis.
Efek samping : hipotensi, efek toksik perubahan konversi nitropusid menjadi sianida dan tiosianat . dapat juga terjadi methemoglobinemia dan asidosis. Hipertensi rebound.
3.4. Penghambat angiotensin-converting enzyme (ACE-inhibitor) dan
Penghambat reseptor angiotensin (angiotensin-reseptor blocker, ARB)
PENGHAMBAT ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME (ACE-INHIBITOR) ACE-Inhibitor dibedakan atas dua kelompok:1. Yang bekerja langsung, kaptopril dab lisinopril
2. Prodrug, contohnya enalapril, kuinapril, perindopril,ramipril, silazapril, benazepril, fosinoprildll.
Mekanisme : ACE-Inhibitor menghambat perubahan AI menjadi AII sehingga terjadi vasodilatasi dan penurunan sekresi aldosteron. Menghambat degradasi bradikinin sehingga kadar bradikinin dalam darah meningkat dan berperan dalam efek vasodilatasi ACE-Inhinitor. Vasodilatasi seacara langsung akan menurunkan tekanan darah, dan bekurangnya aldosteron akan menyebabkan sekresi air dan natrium dan retensi kalium.
Farmakokinetik : kaptopril. Diabsorpsi dengan baik pada pemberian oral dengan bioavailabilitas 70-75%. Pemberian bersama makanan akan mengurangi absorpsi sekitar 30%, maka dari itu obat ini harus diberikan 1 jam sebelum makan. Sebagian besar ACE-Inhibitor mengalami metabolisme di hati, kecuali lisinopril yang tidak dimetabolisme, eliminasi umunya melalui ginjal, kecuali fosinopril yang mengalami eliminasi di ginjal dan bilier.
Indikasi : efektif untuk hipertens ringan, sedang maupun berat. Hipertensi dengan gagal jantung kongestif, adan hipertensi dengan diabetes, disiplidemia dan obesitas.
Efek samping : hipotensi, batuk kering, hiperkalemia, rush, edema angioneurotik, gagal ginjal akut, proteinuria dan efek teratogenik.
Kontraindikasi : wanita hamil karena bersifat teratogenik. Ibu menyusui karena diekskresikan melalui ASI sehingga berakibat buruk pada fungsi ginjal bayi. Stenosis arteri renalis bilateral atau unilateral.
ANTAGONIS RESEPTOR ANGIOTENSIN II (Angiotensin receptor blocker, ARB)
Reseptor AngII dibagi menjadi dua kelompok besar yaitu reseptor AT1 dan AT2. Reseptor AT1 terutama otot polos pembuluh darah dan di otot jantung. Selain itu terdapat juga di otak,
ginjal dan kelenjar adrenal. Reseptor AT1 memperantai semua efek fisiologis AngII terutama yang berperan dengan homeostasis kardiovaskular. Reseptor AT2 terdapat dimedula adrenal dan mungkin juga di SSP, tapi sampai sekarang fungsinya belum jelas.
Mekanisme kerja : losartan merupakan prototipe obat golongan ARB yang selektif pada reseptor AT1. Obat ini menghambat semua efek AngII, seperti: vasokontriksi, sekresi aldosteron, rangsangan saraf simpatis, efek sentral AngII (sekresi vasoperin, rangsangan haus), stimulasi jantung, efek renal dan efek jangka panjang berupa hipertrofi otot polos pembuluh darah dan miokard.
Farmakokinetik: losartan diabsorpsi dengan baik melalui saluran cerna dengan bioavailabilitas sekitar 33%. Absorpsinya tidak dipengaruhi oleh adanya makanan di lambung. Waktu paruh eliminasi (t1/2α) ± 1-2 jam, tapi obat ini cuku diberikan satu atau dua kali sehari, karena kira-kira 15% losartan dalam tubuh diubah menjadi metabolit (5-carboxylic acid) dengan potensi 10 sampai 40 kali losartan dan masa paruh yang jauh lebih panjang (t1/2β: 6-9 jam). Losartan dan metabolitnya tudak dapat menembus sawar darah otak. Sebagian besar diekskresi melalui feses sehingga tidak diperlukan penyesuaian dosis pada gangguan fungsi ginjal termasuk pasien hemodialisis dan pada usia lanjut. Tapi dosis harus disesuaikan pada gangguan fungsi hepar.
Indikasi : hipertensi renovaskular dan hipertensi genetik
Kontraindikasi: kehamilan pada trimester 2 dan 3, wanita menyusui dan stenosis arteri renalis bilateral atau stenosis pada satu-satunya ginjal yang masih berfungsi.
Efek samping: hipotensi, hiperkalemia, fetotoksik3.5. Antagonis kalsium
Antagonis kalsium menghambat influx kalsium pada sel otot polos pembuluh darah dan miokard. Menimbulkan relaksasi arteriol.
Perbandingan sifat berbagai antagonis kalsium:
1. Golongan dihidropiridin (DHP, yakni nifedipin, nikardipin, isradipin, felodipin, dan amlodipin) bersifat vaskuloselektif dan generasi yang bru memiliki selektivitas yang tinggi. Sifat vaskuloselektif ini menguntungkan karena: a) efek langsung pada nodus AV dan SA minimal; b) menurunkan resistensi perifer tanpa penurunan fungsi jantung yang berarti; c) relatif aman dalam kombinasi dengan β-blocker.
2. Bioavailabilitas oral relatif rendah. Eliminasi presistemik (metabolisme lintas pertama) yang tinggi di hati. Amlodipin memiliki bioavailabilitas yang relatif tinggi dibanding antagonis kalsium lain.
3. Kadar puncak tercapai dengan cepat. Hal ini menyebabkan TD turun dengan cepat, dan ini dapat mencetuskan iskemia miokard atau serebral. Absorpsi amlodipin dan sedian lepas lambatlainnya terjasi secara pelan-pelan sehingga dapat mencegah penurunan tekanan darah yang mendadak.
4. Waktu paruh umumnya pendek/sedang sehingga harus diberikan 2 atau 3 kali sehari. Amlodipin memiliki waktu paruh yang panjang sehingga cukup diberikan sehari sekali. Kadarnya pada jam ke 24 masih 2/3 dari kadar puncak.
5. Semua antagonis kalsium di metabolisme di hati. Penggunaannya pada pasien sirosis hati dan usia lanjut harus dilakukan dengan sangat hati-hati.
6. Antagonis kalsium sangat sedikit sekali yang diekskresi dalam bentuk utuh lewat ginjal sehingga tidak perlu penyesuaian dosis pada hangguan fungsi ginjal.
7. Isradipin dan amlodipin tidak mempengaruhi kadar digoksin yang diberikan bersama. Kadar verapamil dan amlodipin tidak dipengaruhi oleh simetidin.
- Indikasi: hipertensi dengan kadar renin yang rendah seperti pada usia lanjut. Nifedipin oral sangat bermanfaat untuk mengatasi hipertensi darurat.
- Efek samping: nifedipin kerja singkat paling sering menyebabkan iskemia miokard atau serebral, edema perifer. Sakit kepala, muka merah terjadi karena vasodilatasi arteri meningeal dan di daerah muka. Bardiaritmia dan gangguan konduksi, efek inotropik negatif terutama terjadi akibat verapamil dan dilitiazem. Konstipasi dan retensi urin. Kadang-kadang terjadi refluks esofagus. Hiperplasia gusi dapat terjadi dengan semua antagonis kalsium.