BAB II KAJIAN PUSTAKA
2.3 Terapi Sulih Hormon
2.3.1 Hormon Estrogen
2.3.1.1 Struktur, Sintesis, dan Sekresi Estrogen
Hormon estrogen dihasilkan oleh ovarium. Ada banyak jenis hormon estrogen tapi jenis estrogen yang paling banyak diproduksi dan yang paling aktif adalah estradiol (Reid, 2014). Estrogen dikenal sebagai hormon kewanitaan yang utama bersama dengan progesteron karena memiliki peranan penting dalam perkembangan seks sekunder wanita, reproduksi, dan juga berperan dalam fungsi organ non genetalia seperti tulang, jantung, pertumbuhan rambut, dan lainnya.
Estrogen merupakan hormon steroid dengan 10 atom karbon (C) dan dibentuk terutama dari 17-ketosteroid androstendion. Estrogen alami yang terpenting adalah estradiol (E2), estron (E1), dan estriol (E3). Secara biologis, estradiol adalah jenis hormon estrogen yang paling aktif dan potensial. Perbandingan potensial biologis ketiga jenis hormon estrogen yaitu estradiol, estron, kemudian estriol (Speroff et al., 2005).
Estrogen disekresikan pada awal siklus menstruasi karena respon dari LH dan FSH. Sintesis estrogen terjadi saat perkembangan folikel ovarium, baik pada sel teka maupun sel granulosa. Luteinizing Hormone (LH) akan merangsang sel-sel teka agar mengubah kolesterol menjadi androgen yang kemudian berdifusi ke dalam sel-sel granulosa melalui membran dasar. Sel-sel granulosa yang dirangsang oleh FSH akan mengaktifkan enzim aromatase untuk mengubah androgen menjadi estrogen. Sebagian estrogen akan tetap berada di folikel ovarium untuk pembentukan antrum, dan sebagian lainnya akan disekresikan ke dalam darah yang nantinya akan berikatan dengan protein albumin atau SHBG menuju sel target (Speroff et al., 2005).
Gambar 2.2 Sintesis Hormon Estrogen (Dikutip dari Pepe et al., 2015)
Selain di ovarium, estrogen juga disintesis oleh kelenjar adrenal, plasenta, testis, jaringan lemak dan susunan saraf pusat dalam jumlah yang relatif kecil. Menurunnya fungsi ovarium pada wanita menopause akan menyebabkan
penurunan kadar hormon estrogen yang drastis di dalam darah karena ovarium adalah organ utama pembentuk estrogen (Speroff et al., 2005). Vagina merupakan salah satu organ wanita yang sangat tergantung estrogen sampai usia dewasa. Penurunan kadar estrogen pada masa menopause akan mempengaruhi integritas struktural vagina yang berdampak pada hilangnya lubrikasi (sexual arousal) (Pessina et al., 2006).
2.3.1.2 Penurunan Kadar Hormon Estrogen
Menopause merupakan keadaan yang identik dengan penurunan produksi estradiol ovarium. Walaupun beberapa produksi estrogen perifer yang merupakan konversi dari androstenedione menjadi estron terjadi di jaringan adiposa, namun penurunan kadar estrogen terjadi dengan cepat selama masa transisi menopause. Estrogen sangat berperan dalam struktur dan fungsi genital normal, dimana aksinya dimediasi oleh reseptor estrogen yang terdapat di sel epitelium, sel endotelial, dan sel otot polos genetalia. Reseptor estrogen dalam jumlah banyak ditemukan pada daerah vagina, vulva, vestibulum, labia, dan uretra yang mengindikasikan bahwa genetalia tersebut memerlukan estrogen untuk pemeliharaan fungsi dan strukturnya. Penurunan kadar estrogen akan menyebabkan jaringan genetalia tersebut menjadi rentan mengalami atrofi. Perubahan atrofi dapat diidentifikasi setelah beberapa minggu sampai beberapa bulan sebagai akibat dari penurunan kadar hormon estrogen (Goldstein dan Alexander, 2005).
Atrofi vagina sekunder karena penurunan kadar estrogen berkontribusi terhadap terjadinya disfungsi seksual. Salah satu konsekuensi atrofi vagina adalah
perubahan keasaman pH vagina yang memicu pertumbuhan bakteri patogen. Pada lingkungan yang kaya estrogen, flora normal vagina menghidrolisis glikogen dari sel epitelium yang mengelupas menjadi glukosa, yang kemudian dimetabolisme menjadi asam laktat. Pada wanita post menopause, penipisan jaringan epitel menyebabkan penurunan ketersediaan glikogen untuk proses ini. Penurunan produksi glikogen akan berdampak pada perubahan pH vagina ke arah netral atau basa sehingga terjadi perubahan flora vagina dan peningkatan discharge vagina yang berbau tak sedap (Goldstein dan Alexander, 2005).
Jaringan epitelium, vaskular, muskular, dan jaringan ikat vagina yang mengalami atrofi menyebabkan vagina menjadi pucat, dengan hilangnya lipatan-lipatan (rugae) yang biasanya ditemukan pada vagina yang terpapar estrogen. Atrofi pada lamina propia pembuluh darah akan mengurangi aliran darah ke jaringan, dan hal ini akan menyebabkan penurunan lubrikasi dan vagina kering; tingkat kekeringan vagina menjadi semakin berat seiring dengan semakin lamanya wanita tersebut menopause. Penipisan lapisan jaringan epitel meningkatkan kerapuhan dan penurunan elastisitas jaringan vagina. Ketika aktivitas koitus terjadi saat kondisi defisiensi estrogen, maka vagina akan menjadi memendek dan menyempit, terlebih lagi terjadi penurunan lubrikasi dan elastisitas, akan menyebabkan aktivitas seksual menjadi menyakitkan, tidak menyenangkan, dan tidak memuaskan (Freedman, 2002 ; Kovalevsky, 2004).
Defisiensi estrogen juga menyebabkan penurunan sensasi vestibular terhadap stimulus getaran, panas, dan dingin. Penurunan sensasi vestibular mungkin juga berkontribusi terhadap penurunan intensitas orgasme. Defisiensi
estrogen yang persisten juga akan menyebabkan penurunan aliran darah yang berdampak kurang baik pada jaringan urogenital lainnya. Tudung klitoris akan menjadi phimotic, dan klitoris menjadi atrofi. Perubahan lainnya termasuk penipisan rambut pubis, atrofi dan penyusutan labia mayora dan minora dengan penurunan jaringan lemak subkutaneus dan elastisitas kulit; yang umum dirasakan oleh wanita yang mengalami gatal karena atrofi jaringan. Jaringan endoserviks memproduksi mukus dalam jumlah yang sedikit, yang berkontribusi pada keringnya vagina. Defisiensi juga berdampak kurang baik pada kandung kemih; wanita sering mengeluhkan disuria, peningkatan frekuensi berkemih, urgensi, inkontinensia, dan infeksi traktus urinaria post coital (Goldstein dan Alexander, 2005).
Terdapat hubungan yang kuat antara kadar estradiol, atrofi vagina, dan dispareunia. Dibandingkan dengan wanita yang memiliki kadar estradiol serum diatas 50 pg/mL, secara signifikan lebih banyak wanita dengan kadar estradiol dibawah 50 pg/mL melaporkan vagina kering, dispareunia, dan nyeri selama aktivitas seksual. Terlebih lagi, penurunan aktivitas koitus berhubungan dengan kadar estradiol dibawah 35 pg/mL (Goldstein dan Alexander, 2005).
Perkembangan atrofi vagina, vagina kering, dan dispareunia sering menyebabkan keengganan untuk melakukan seksual intercourse karena takut merasakan nyeri saat hubungan seksual. Defisiensi estrogen akan memperpanjang waktu untuk mencapai vasokongesti vagina, dimana hal ini akan menyebabkan lubrikasi vagina yang inadekuat serta penurunan intensitas dan frekuensi kontraksi uterus dan vagina selama orgasme. Rendahnya aktivitas seksual akan
memperberat atrofi vagina, dispareunia, dan memicu keengganan, kecemasan, dan penurunan gairah seksual (Goldstein dan Alexander, 2005).
2.3.1.3 Peran Hormon Estrogen terhadap Integritas Struktural Vagina
Jaringan penyusun vagina dibedakan menjadi jaringan epitelium, jaringan muskularis, jaringan vaskular, dan jaringan ikat (Ginger dan Yang, 2011). Dalam menjalankan fungsinya untuk mempertahankan keasaman pH vaginal, lubrikasi, pemanjangan dan pelebaran saat intercourse, serta kontraksi ritmik saat sensasi orgasme; jaringan epitelium, vaskular, dan muskular harus bersinergi dengan baik. Hormon estrogen sangat berperan dalam pemeliharaan fungsi dan struktur jaringan vagina (Pessina et al., 2006).
Pemberian terapi sulih hormon estrogen memberikan perubahan yang besar pada morfologi jaringan vagina hewan coba yang diovarektomi. Lebih menarik lagi, dosis estradiol subfisiologis memberikan efek yang lebih baik pada beberapa parameter dibandingkan dengan kelompok kontrol. Studi sebelumnya yang dilakukan oleh Kim et al. (2004) menunjukkan bahwa reseptor estrogen mengalami peningkatan regulasi pada vagina hewan coba yang diovarektomi dan peningkatan ekspresi reseptor estrogen merupakan suatu mekanisme kompensasi yang dipertahankan pada hewan coba yang diovarektomi agar dapat mengikat estradiol dosis subfisiologis. Peningkatan ekspresi reseptor dengan pemberian hormon eksogen mungkin bertanggung jawab terhadap peningkatan efek proliferasi estradiol. Ketika estradiol dosis fisiologis atau suprafisiologis diberikan pada hewan yang diovarektomi, jaringan vagina tampak sama dengan kelompok kontrol yang mengindikasikan efek estradiol pada vagina tergantung
dosis. Data ini didukung oleh penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Forsberg (1995) bahwa estrogen dosis rendah lebih efektif pada vagina, dimana dosis estrogen yang lebih tinggi akan memiliki efek yang lebih kuat pada uterus. Hewan coba yang diovarektomi yang diterapi dengan estrogen dosis subfisiologis menunjukkan peningkatan aliran darah yang signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol (Pessina et al., 2006).
Serat otot polos dikemas menjadi bundel, yang dipisahkan satu sama lain oleh septum jaringan ikat halus. Bundel otot polos ditemukan paling banyak di bagian atas vagina, sedangkan pada bagian bawah vagina, bundel otot polos lebih kecil. Empat minggu setelah ovarektomi, terdapat penurunan area muskularis, dan terdapat jaringan ikat halus yang lebih banyak diantara bundel otot. Pada hewan coba yang diberikan estrogen dosis subfisiologis ditemukan adanya peningkatan area muskularis yang signifikan, dimana serat otot lebih besar dan lebih sedikit jaringan ikat diantara bundel otot dibandingkan dengan kelompok kontrol (Pessina et al., 2006).
Pembuluh darah merupakan struktur yang komplek, dengan dinding yang mengandung sel otot polos dan sel endotelial. Sel otot polos dan endotelial vaskular mengikat estrogen dengan afinitas yang tinggi, dan reseptor estrogen α telah diidentifikasi terdapat pada pembuluh darah baik wanita maupun pria, dan juga pada sel myokardium. Estrogen meningkatkan vasodilatasi dan menghambat respon pembuluh darah terhadap jejas atau aterosklerosis. Efek ini dimediasi oleh aksi langsung pada sel endotelial vaskuler dan sel otot polos. Efek jangka pendek estrogen pada pembuluh darah dipercaya terjadi tanpa perubahan apapun pada
ekspresi gen (efek non genomik), dan efek jangka panjang estrogen melibatkan perubahan eskpresi gen (efek genomik) yang dimediasi oleh reseptor estrogen (Novella et al., 2012).
Gambar 2.3 Efek langsung hormon estrogen pada pembuluh darah (Dikutip dari
Epstein et al., 1999).
Estrogen mengubah konsentrasi serum lipid, sistem koagulasi dan fibrinolitik, sistem antioksidan, dan produksi molekul vasoaktif seperti nitric oxide (NO) dan prostaglandin, dimana semua hal tersebut dapat mempengaruhi perkembangan gangguan vaskular. Pada pembuluh darah yang normal, endotelium melepaskan NO sebagai respon terhadap berbagai stimulus yang menyebabkan vasodilatasi dan relaksasi otot polos vaskular. Pada pembuluh darah yang rusak dengan disfungsi endotelium dimana pelepasan NO berkurang, stimulus akan menyebabkan kontraksi otot polos. Pemberian estrogen dapat menyebabkan vasodilatasi jangka pendek melalui jalur endothelium-dependent maupun jalur endothelium-independent (Novella et al., 2012) .
Endotelial cels
Smooth muscle cells
Estrogen OH OH Rapid effects : Vasodilatasi Nitric oxide
Long term effects :
Decreased of
athreosclerosis vascular injury, & smooth muscle cell growth
Increased endothelial cell growth
Efek jangka panjang estrogen yaitu, estrogen meningkatkan ekspresi gen yang berperan penting sebagai enzim vasodilatori seperti prostasiklin sintase dan nitric oxide synthase. Selain itu, estrogen mampu mempercepat pertumbuhan sel endotelial baik secara in vivo maupun in vitro. Estrogen juga menghambat apoptosis pada kultur sel endotelial manusia. Restorasi integritas endotelial oleh estrogen berkontribusi pada penurunan respon terhadap jejas vaskular melalui peningkatan ketersediaan nitric oxide, yang secara langsung dapat menghambat proliferasi sel otot polos (Novella et al., 2012).