TESIS
PEMBERIAN KOMBINASI ESTROGEN,
PROGESTERON DAN TESTOSTERON LEBIH
MENINGKATKAN INTEGRITAS STRUKTURAL
VAGINA DIBANDINGKAN DENGAN KOMBINASI
ESTROGEN DAN PROGESTERON PADA TIKUS
PUTIH (Rattus norvegicus) BETINA DEWASA POST
OVAREKTOMI
PUTU CYNTHIA DEVI IRMAYANTI
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
TESIS
PEMBERIAN KOMBINASI ESTROGEN,
PROGESTERON DAN TESTOSTERON LEBIH
MENINGKATKAN INTEGRITAS STRUKTURAL
VAGINA DIBANDINGKAN DENGAN KOMBINASI
ESTROGEN DAN PROGESTERON PADA TIKUS
PUTIH (Rattus norvegicus) BETINA DEWASA POST
OVAREKTOMI
PUTU CYNTHIA DEVI IRMAYANTI
1490761004
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
PEMBERIAN KOMBINASI ESTROGEN,
PROGESTERON DAN TESTOSTERON LEBIH
MENINGKATKAN INTEGRITAS STRUKTURAL
VAGINA DIBANDINGKAN DENGAN KOMBINASI
ESTROGEN DAN PROGESTERON PADA TIKUS
PUTIH (Rattus norvegicus) BETINA DEWASA POST
OVAREKTOMI
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister
pada Program Magister Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
PUTU CYNTHIA DEVI IRMAYANTI
1490761004
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
Lembar Pengesahan Pembimbing
TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 2016
Pembimbing I Pembimbing II
Prof.Dr.dr. Wimpie Pangkahila, Sp.And,FAACS Prof.Dr.dr.N. Mangku Karmaya, M.Repro
NIP : 194612131971071001 NIP : 194612311969021001
Mengetahui,
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur
Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas Udayana Universitas Udayana,
Dr.dr.G.N. Indraguna Pinatih,M.Sc.,Sp.GK Prof.Dr.dr.A.A.Raka Sudewi, Sp.S(K)
Tesis ini Telah Diuji pada Tanggal...
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No :...
Ketua : Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And., FAACS.
Anggota :
1. Prof. Dr. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M.Repro. 2. Prof. Dr. dr. J. Alex Pangkahila, M.Sc., Sp.And. 3. Prof. dr. IGM. Aman, Sp.FK.
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT
Nama : Putu Cynthia Devi Irmayanti
NIM : 1490761004
Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Ilmu Kedokteran Reproduksi)
Judul : Pemberian Kombinasi Estrogen, Progesteron dan Testosteron Lebih Meningkatkan Integritas Struktural Vagina Dibandingkan dengan Kombinasi Estrogen dan Progesteron pada Tikus Putih (Rattus norvegicus) Betina Dewasa Post Ovarektomi.
Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat.
Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan Peraturan Perundang-undangan yang berlaku.
Denpasar, 18 Mei 2016 Yang membuat pernyataan,
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Ida Sang Hyang Widhi Wasa/ Tuhan Yang Maha Esa, karena atas asung kerta wara nugraha-Nya tesis ini dapat diselesaikan.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD, selaku Rektor Universitas Udayana atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan Program Magister di Universitas Udayana, Denpasar Bali.
Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K), selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswi pada Program Magister Ilmu Biomedik, Universitas Udayana.
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc., Sp.GK, selaku Ketua Program Studi Ilmu Biomedik yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menuntut ilmu di Program Magister Ilmu Biomedik, Universitas Udayana.
Prof. Dr. dr. Wimpie Pangkahila, Sp.And., FAACS selaku Pembimbing I yang dengan penuh perhatian telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran selama penulis mengikuti program magister, khususnya dalam penyelesaian tesis ini.
Prof. Dr. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M.Repro selaku Pembimbing II yang dengan penuh kesabaran dan perhatian telah memberikan bimbingan dan saran kepada penulis.
Tim penguji yang terdiri dari Prof. Dr. dr. J. Alex Pangkahila, M.Sc., Sp.And, Prof. dr. IGM. Aman, Sp.FK, dan Dr. dr Bagus Komang Satriyasa, M.Repro yang telah memberikan masukan, saran dan bimbingan kepada penulis dalam penyelesaian tesis ini.
dr. I.G.N. Nyoman Arijana, M.Sc., yang telah membantu dan mengajarkan banyak hal yang sangat membantu dalam pelaksanaan penelitian ini.
Seluruh staf Program Studi Magister Biomedik dan staf Laboratorium Histologi Fakultas Kedokteran Udayana yang sudah banyak membantu dalam penyusunan tesis ini.
Orang tua, adik, keluarga dan pacar yang selalu memberikan motivasi, dukungan moral dan material yang sangat berguna bagi penulis.
Teman-teman di Program Studi Ilmu Biomedik kekhususan Ilmu Kedokteran Reproduksi, Yenny, Arik dan Mbok Ayu. Terimakasih untuk kebersamaannya dan suka duka dalam menyelesaikan pendidikan ini. Semoga kita bisa wisuda bersama.
Semoga Ida Shang Hyang Widhi Wasa/ Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan rahmat-Nya kepada semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini.
ABSTRAK
PEMBERIAN KOMBINASI ESTROGEN, PROGESTERON DAN TESTOSTERON LEBIH MENINGKATKAN INTEGRITAS STRUKTURAL VAGINA DIBANDINGKAN DENGAN KOMBINASI
ESTROGEN DAN PROGESTERON PADA TIKUS PUTIH (Rattus norvegicus) BETINA DEWASA POST OVAREKTOMI
Penipisan dan keringnya vagina merupakan penyebab utama dispareunia pada wanita post menopause. Sebanyak 17 – 45% wanita post menopause mengeluh mengalami nyeri saat melakukan hubungan seksual. Pada wanita menopause, penurunan hormon estrogen, progesteron dan testosteron akan menyebabkan atrofi vagina. Atrofi vagina ditandai dengan vagina yang pucat, memendek dan menyempit yang diikuti dengan hilangnya lipatan-lipatan (rugae) pada vagina, terlebih lagi terjadi penurunan lubrikasi dan elastisitas vagina. Salah satu penatalaksanaan atropi vagina pada wanita menopause adalah mengatasi penurunan hormon reproduksi dengan terapi sulih hormon. Penelitian ini dilakukan untuk membuktikan bahwa pemberian kombinasi estrogen, progesteron dan testosteron lebih meningkatkan integritas struktural vagina dibandingkan dengan kombinasi estrogen dan progesteron pada tikus putih betina dewasa post ovarektomi.
Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian True Experimental – Post Test Only Control Group Design yaitu rancangan yang digunakan untuk mengukur efek setelah pemberian kombinasi hormon pada integritas struktural vagina ketiga kelompok perlakuan. Tiga kelompok tersebut adalah kelompok kontrol (P0) yang hanya diberikan akuades, kelompok P1 yang diberikan kombinasi estrogen dan progesteron, sedangkan kelompok P2 diberikan kombinasi hormon estrogen, progesteron dan testosteron. Perlakuan diberikan peroral selama 30 hari dan pada hari ke 31 dilakukan terminasi. Materi penelitian ini adalah integritas vagina tikus post ovarektomi yang terdiri dari jaringan epitelium, jaringan muskularis dan jumlah pembuluh darah. Pewarnaan spesimen menggunakan Hematocyclin – Eosin.
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa : (1) rerata ketebalan epitel ketiga kelompok perlakuan berbeda secara signifikan (p = 0,000). Ketebalan epitel yang paling tinggi dimiliki oleh kelompok kombinasi estrogen dan progesteron, sedangkan ketebalan epitel yang paling rendah pada kelompok kontrol; (2) rerata luas area muskularis ketiga kelompok perlakuan berbeda secara signifikan (p = 0,000). Luas area muskularis yang paling tinggi dimiliki oleh kelompok kombinasi estrogen, progesteron dan testosteron, sedangkan luas area muskularis yang paling rendah pada kelompok kontrol; (3) rerata jumlah vaskular ketiga kelompok perlakuan berbeda secara signifikan (p = 0,000). Jumlah vaskular yang paling tinggi dimiliki oleh kelompok kombinasi estrogen, progesteron dan testosteron, sedangkan jumlah vaskular yang paling rendah pada kelompok kontrol.
Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa pemberian kombinasi estrogen, progesteron dan testosteron lebih meningkatkan integritas struktural
vagina dibandingkan dengan kombinasi estrogen dan progesteron pada tikus putih (Rattus norvegicus) betina dewasa post ovarektomi. Hasil penelitian ini diharapkan dapat dipakai sebagai dasar penelitian lebih lanjut untuk mengembangkan terapi sulih hormon yang lebih efektif bagi wanita menopause. Kata kunci : Kombinasi estrogen dan progesteron, kombinasi estrogen,
ABSTRACT
ADMINISTRATION OF COMBINATION OF ESTROGEN, PROGESTERONE AND TESTOSTERONE INCREASED VAGINAL
STRUCTURAL INTEGRITY MORE THAN A COMBINATION OF ESTROGEN AND PROGESTERONE IN POST OVARIECTOMY ADULT
FEMALE RATS (Rattus norvegicus)
Vaginal thinning and dryness are the most common cause of dyspareunia in post menopausal women. This is one of the main reasons why between 17 – 45% of post menopausal women say they find sex painful. A decline in estrogen, progesterone and testosterone during menopause cause vaginal atrophy. Symptoms of vaginal atrophy includes pale vaginal tissue, shortened and narrowed vaginal wall which is followed by a decrease of vaginal folds (rugae). Further, the symptom is also characterized by a decrease in lubrication and vaginal elasticity. Hormone replacemant therapy is one of vaginal atrophy treatment in menopause to overcome hormone reproduction decline. This study aims to determine a combination of estrogen, progesterone and testosterone increase more vaginal structural integrity than a combination of estrogen and progesterone in post ovariectomy adult female rats
The design of this research was True Experimental – Post Test Only Control Group Design. It was used to measure the effect of hormone combination on vaginal structural integrity in three treatment groups. The three treatment groups were control group (P0) which was only given aquades, P1 group which was given the combination of estrogen and progesterone, and P2 group which was given the combination of estrogen, progesterone and testosterone. Those treatment was given orally for 30 days and termination was conducted on day 31. The materials of this research were vaginal structural integrity of post ovariectomy rats which included epithelial tissue, muscularis tissue and vascular number. Speciment staining used Hematocyclin – Eosin method.
The results of this research showed that: (1) There was a significant difference in the mean of epithelial thickness among three treatment groups (p = 0,000). The group with combination of estrogen and progesterone has the highest level of thickness, meanwhile the control group has the lowest level of thickness; (2) There was a significant difference in the mean of width of muscularis area among three treatment groups (p = 0,000). The group with combination of estrogen, progesterone and testosterone has the highest level of width, meanwhile the control group has the lowest level of width; (3) There was a significant difference in the mean of vascular numbers among three treatment groups (p = 0,000). The group with combination of estrogen, progesterone and testosterone has the highest number of vascular, meanwhile the control group has the lowest number of vascular.
The results of this research indicated that administration of combination of estrogen, progesterone and testosterone increased vaginal structural integrity more than combination of estrogen and progesterone in post ovariectomy adult female
rats. This result is expected to be used as a basis for further research in developing the more effective hormone replacement therapy for menopause.
Keywords : Combination of estrogen and progesterone, combination of estrogen, progesterone and testosterone, vaginal structural integrity.
DAFTAR ISI
SAMPUL DALAM ... i
PRASYARAT GELAR ... ii
PERSETUJUAN PEMBIMBING ... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v
UCAPAN TERIMAKASIH ... vi
ABSTRAK ... viii
ABSTRACT ... x
DAFTAR ISI ... xii
DAFTAR TABEL ... xv
DAFTAR GAMBAR ... xvi
DAFTAR SINGKATAN ATAU TANDA ... xvii
DAFTAR LAMPIRAN ... xviii
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Masalah ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 6 1.3 Tujuan Penelitian ... 6 1.3.1 Tujuan Umum ... 6 1.3.2 Tujuan Khusus ... 7 1.4 Manfaat Penelitian ... 7 1.4.1 Manfaat Akademik... 7 1.4.2 Manfaat Praktis ... 8
BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Menopause ... 9
2.1.1 Definisi Menopause ... 9
2.1.2 Tahapan Menopause ... 9
2.1.3 Etiologi Menopause ... 11
2.1.4 Patofisiologi Menopause ... 12
2.1.5 Tanda dan Gejala Klinis Menopause ... 13
2.2 Atrofi Vagina ... 15
2.2.1 Struktur dan Anatomi Vagina ... 15
2.2.2 Definisi Atrofi Vagina ... 16
2.2.3 Etiologi Atrofi Vagina ... 16
2.2.4 Patofisiologi Atrofi Vagina pada Menopause ... 17
2.2.5 Tanda dan Gejala Klinis Atrofi Vagina ... 18
2.2.6 Penanganan Atrofi Vagina ... 18
2.3 Terapi Sulih Hormon ... 19
2.3.1 Hormon Estrogen ... 19
2.3.2 Hormon Progesteron ... 28
2.3.3 Hormon Testosteron... 31
2.4 Hewan Coba ... 36
2.4.2 Kriteria Tikus Putih Post Ovarektomi... 37
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir ... 38
3.2 Konsep ... 40
3.3 Hipotesis Penelitian ... 40
BAB IV METODE PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian ... 42
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 43
4.3 Penentuan Sumber Data ... 43
4.3.1 Populasi ... 43 4.3.2 Populasi Terjangkau ... 44 4.3.3 Teknik Sampling ... 44 4.3.4 Besar Sampel ... 44 4.3.5 Kriteria Sampel 4.3.5.1 Kriteria Inklusi ... 45 4.3.5.2 Kriteria Eksklusi ... 45
4.3.5.3 Kriteria Drop Out ... 45
4.4 Variabel Penelitian ... 45 4.4.1 Identifikasi Variabel ... 46 4.4.2 Klasifikasi Variabel ... 46 4.4.2.1 Variabel Bebas ... 46 4.4.2.2 Variabel Tergantung ... 46 4.4.2.3 Variabel Kendali ... 46
4.5 Alat dan Bahan Penelitian ... 46
4.5.1 Bahan Penelitian ... 46
4.5.2 Alat Penelitian ... 47
4.6 Hubungan Antar Variabel ... 48
4.7 Definisi Operasional ... 48
4.8 Prosedur Penelitian ... 49
4.8.1 Perhitungan Dosis Sediaan Hormonal ... 50
4.8.2 Perlakuan pada Tikus Putih ... 51
4.8.3 Pengambilan Spesimen Vagina... 52
4.8.4 Pembuatan Preparat Histopatologi ... 52
4.8.5 Pengamatan Histopatologi ... 55
4.9 Alur Penelitian ... 56
4.10 Analisis Data ... 57
4.10.1 Analisis Deskriptif ... 57
4.10.2 Analisis Normalitas dan Homogenitas ... 57
BAB V HASIL PENELITIAN
5.1 Karakteristik Subyek Penelitian ... 58
5.2 Analisis Deskriptif Ketebalan Epitelium, Luas Area Muskularis dan Jumlah Vaskular... 61
5.3 Uji Normalitas ... 62
5.4 Uji Homogenitas Data antar Kelompok ... 63
5.5 Uji Efek Perlakuan ... 64
BAB VI PEMBAHASAN 6.1 Kombinasi Estrogen Progesteron Lebih Meningkatkan Ketebalan Epitel Vagina Dibandingkan Kombinasi Estrogen Progesteron dan Testosteron ... 73
6.2 Kombinasi Estrogen Progesteron dan Testosteron Lebih Meningkatkan Luas Area Muskularis Vagina Dibandingkan Kombinasi Estrogen Progesteron ... 76
6.3 Kombinasi Estrogen Progesteron dan Testosteron Lebih Meningkatkan Jumlah Vaskular Dibandingkan Kombinasi Estrogen Progesteron ... 79
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN 7.1 Simpulan ... 84
7.2 Saran ... 84
DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN
DAFTAR TABEL
Tabel 5.1 Hasil Analisis Deskriptif Data Umur antar Kelompok ... 58
Tabel 5.2 Hasil Analisis Deskriptif Data Berat Badan antar Kelompok 59 Tabel 5.3 Hasil Uji Normalitas Data Umur dan Berat Badan antar Kelompok ... 60
Tabel 5.4 Hasil Uji Homogenitas Data Umur dan Berat Badan ... 60
Tabel 5.5 Hasil Uji Analisis Karakteristik Subyek Penelitian... 60
Tabel 5.6 Hasil Analisis Deskriptif Ketebalan Epitel ... 61
Tabel 5.7 Hasil Analisis Deskriptif Luas Area Muskularis ... 61
Tabel 5.8 Hasil Analisis Deskriptif Jumlah Vaskular ... 62
Tabel 5.9 Hasil Uji Normalitas Data ... 63
Tabel 5.10 Hasil Uji Homogenitas antar Kelompok ... 63
Tabel 5.11 Rerata Ketebalan Epitel antar Kelompok ... 64
Tabel 5.12 Analisis Komparasi Ketebalan Epitel antar Kelompok ... 64
Tabel 5.13 Rerata Luas Area Muskularis antar Kelompok ... 67
Tabel 5.14 Analisis Komparasi Luas Area Muskularis antar Kelompok . 67 Tabel 5.15 Rerata Jumlah Vaskular antar Kelompok ... 70
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Tahapan Menopause ... 10
Gambar 2.2 Sintesis Hormon Estrogen ... 21
Gambar 2.3 Efek langsung hormon estrogen pada pembuluh darah ... 27
Gambar 2.4 Struktur Kimia Progesteron ... 28
Gambar 2.5 Perbedaan struktur jaringan muskularis pada tikus yang diovarektomi ... 31
Gambar 2.6 Produksi androgen pada wanita selama usia reproduksi ... 32
Gambar 2.7 Mekanisme yang terlibat dalam regulasi fungsi vaskular oleh testosteron ... 35
Gambar 2.8 Rattus norvegicus ... 37
Gambar 3.1 Konsep ... 40
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian ... 42
Gambar 4.2 Hubungan antar Variabel ... 48
Gambar 4.3 Alur Penelitian ... 56
Gambar 5.1 Perbedaan Ketebalan Epitel pada Penampang Melintang Vagina Rattus norvegicus ... 65
Gambar 5.2 Perbedaan Ketebalan Epitel ... 66
Gambar 5.3 Perbedaan Luas Area Muskularis pada Penampang Melintang Vagina Rattus norvegicus ... 68
Gambar 5.4 Perbedaan Luas Area Muskularis antar Kelompok ... 69
Gambar 5.5 Perbedaan Jumlah Vaskular pada Penampang Melintang Vagina Rattus norvegicus ... 71
DAFTAR SINGKATAN
AR : Androgen Receptor DHEA : Dehydroepiandrosterone DHT : Dehydrotestosterone DNA : Deoxyribo Nucleic Acid
DUB : Dysfunctional Uterine Bleeding ERα : Estrogen Reseptor α
ERβ : Estrogen Reseptor β
ERE : Elemen Respon Estrogen
ERK : Extracellular-Signal-Regulated-Kinase ERT : Estrogen Replacement Therapy
FSH : Follicle Stimulating Hormone HRT : Hormon Replacement Therapy LH : Luteinizing Hormone
NO : Nitric Oxide
PI3K : Phospatidylinositol 3-OH kinase PR : Progesterone Receptor
ROS : Reactive Oxygen Species
RUTI : Recurrent Urinary Tract Infection SHBG : Sex Hormone-Binding Globulin TPH : Terapi Pengganti Hormon TSH : Terapi Sulih Hormon
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1 : Uji Deskriptif Lampiran 2 : Uji Normalitas Data Lampiran 3 : Uji Homogenitas Lampiran 4 : Uji One Way Anova
Lampiran 5 : Least Significant Difference Lampiran 6 : Foto Pelaksanaan Penelitian Lampiran 7 : Ethical Clearance
BAB I
PENDAHULUAN
1.2 Latar Belakang
Menopause merupakan salah satu proses dalam siklus reproduksi alamiah yang akan dialami setiap perempuan selain pubertas, kehamilan, dan menstruasi. Seorang perempuan dikatakan sudah memasuki masa menopause apabila ia tidak mengalami periode menstruasi selama 12 bulan tanpa disertai dengan penyebab biologis atau fisiologis yang disengaja. Menopause dialami oleh wanita-wanita yang telah melewati masa subur yang ditandai dengan berhentinya haid secara menetap. Menopause berhubungan dengan menarche, dimana makin dini menarche terjadi makin lambat menopause timbul, makin lambat menarche terjadi makin cepat menopause timbul.
Menopause dapat dibedakan menjadi dua berdasarkan penyebabnya yaitu menopause fisiologis dan artifisial menopause. Menopause fisiologis terjadi secara alami karena penurunan aktivitas ovarium yang diikuti dengan penurunan produksi hormon reproduksi. Artifisial menopause dapat terjadi karena proses pembedahan seperti oophorectomy bilateral, kondisi medis seperti kemoterapi karena menderita kanker dan konsumsi obat-obatan yang dapat menekan produksi hormon reproduksi (Nirmala, 2003).
Usia rata-rata menopause relatif tetap, sementara usia harapan hidup wanita semakin meningkat, oleh sebab itu akan semakin banyak wanita yang menjalani masa kehidupannya pada periode menopause. Wanita rata-rata akan menjalani sepertiga masa hidupnya dalam fase menopause, terutama bagi wanita
yang hidup di negara-negara maju atau daerah perkotaan. Meningkatnya derajat kesejahteraan hidup menyebabkan umur harapan hidup menjadi meningkat, sehingga pada tahun 2000 usia harapan hidup wanita Indonesia sudah mencapai kurang lebih 65 tahun (Anwar, 2011).
Di Indonesia usia menopause bervariasi antara 44 sampai 45 tahun. Menopause di negara maju umumnya terjadi pada usia 47 tahun ke atas karena taraf sosial ekonomi, pendidikan gizi, dan kesehatan di negara maju lebih baik dibandingkan negara berkembang seperti Indonesia. Pada tahun 2000 diperkirakan wanita Indonesia telah memasuki usia menopause sebanyak 15,5 juta orang dan tahun 2020 diperkirakan jumlah wanita yang hidup dalam usia menopause adalah 30,3 juta (Baziad, 2003b).
Penurunan produksi estrogen, progesteron dan testosteron akan terjadi pada masa menopause sebagai dampak dari penurunan fungsi ovarium. Hormon estrogen, progesteron dan testosteron berperan penting dalam memelihara dan menjaga integritas struktural vagina. Dinding vagina terdiri dari jaringan epitelium, fibromuskular, dan pembuluh darah yang bekerja secara bersinergi untuk lubrikasi, kontraksi dan pemanjangan dinding vagina saat hubungan seksual (Ginger dan Yang, 2011).
Pada vagina, estrogen mempertahankan ketebalan jaringan otot polos dan epitelium skuamosa vagina, yang secara normal memiliki karakteristik rugae, lembab, dan berwarna merah muda. Estrogen juga menstimulasi epitel vagina untuk memproduksi glikogen yang akan dihidrolisis menjadi glukosa. Flora
normal pada vagina akan memetabolisme glukosa menjadi asam laktat yang berfungsi untuk mempertahankan keasaman pH vagina (Goldstein et al., 2013).
Estrogen juga berperan untuk meningkatkan vasodilatasi dan menghambat respon pembuluh darah terhadap jejas. Struktur dan fungsi fisiologis vagina tidak hanya dipengaruhi oleh hormon estrogen, namun juga melibatkan peran hormon testosteron dan progesteron. Hormon testosteron berperan pada angiogenesis dan mempertahankan fungsi endotel pembuluh darah vagina dengan pelepasan nitric oxide (Lopes et al., 2012). Pelepasan NO menyebabkan vasorelaksasi disertai dengan peningkatan aliran darah ke vagina sehingga lubrikasi yang adekuat dapat terjadi. Hormon progesteron berperan dalam mempertahankan integritas epitel, dimana pada hewan coba yang diovarektomi, pemberian progesteron dosis fisiologis menyebabkan stratifikasi pada jaringan epitelium (Pessina et al., 2006).
Hormon testosteron atau progesteron yang diberikan dengan estrogen akan mengurangi proliferasi yang diinduksi estrogen (Pessina et al., 2006). Pemberian progesteron antara lain bertujuan untuk mencegah kanker endometrium, sedangkan pemberian progesteron untuk pencegahan kanker payudara masih diperdebatkan, sehingga beberapa ahli menyarankan pemberian progesteron tetap dilakukan meskipun uterusnya telah diangkat (Reid, 2014).
Pada wanita menopause, penurunan hormon estrogen, progesteron dan testosteron akan menyebabkan atrofi vagina. Atrofi vagina ditandai dengan vagina yang pucat, memendek dan menyempit yang diikuti dengan hilangnya lipatan-lipatan (rugae) pada vagina, terlebih lagi terjadi penurunan lubrikasi dan elastisitas vagina. Umumnya, wanita yang mengalami atrofi vagina akan
merasakan kering pada vagina, gatal, iritasi, rasa panas dan dispareunia. Mereka juga sering mengeluhkan gangguan urinaria seperti urgensi, peningkatan frekuensi berkemih, nokturia, disuria, inkontinensia, dan infeksi traktus urinaria berulang (RUTI). Apabila gejala-gejala ini tidak diobati maka mereka akan mengalami penurunan kualitas hidup yang dipicu oleh ketidaknyamanan pada vagina, nyeri, dan disfungsi seksual (Goldstein et al., 2013).
Penatalaksanaan atrofi vaginal tergantung dari keluhan spesifik yang dialami oleh pasien. Saat wanita mengalami gejala atrofi vagina, pilihan penatalaksanaan terdiri dari perubahan gaya hidup, terapi non hormonal (lubrikan atau pelembab vagina), dan terapi hormonal baik lokal maupun sistemik. Terapi hormonal yang sudah umum diberikan yaitu terapi sulih hormon estrogen berupa vaginal estrogen seperti krim estrogen, intravaginal estradiol ring, atau tablet estrogen dosis rendah (Johnston, 2004).
Terapi sulih hormon yang sudah diteliti memiliki efek signifikan untuk memperbaiki integritas struktural jaringan vagina adalah kombinasi estrogen dan progesteron serta kombinasi estrogen dan testosteron. Pessina et al. (2006) menyatakan bahwa pemberian kombinasi estrogen dan testosteron lebih meningkatkan ketebalan jaringan epitelium dan jaringan otot polos vagina dibandingkan dengan kombinasi estrogen dan progesteron pada tikus yang diovarektomi.
Pada penelitian ini, peneliti akan memberikan perlakuan terapi sulih hormon kombinasi estrogen, progesteron dan testosteron dibandingkan dengan kombinasi hormon estrogen dan progesteron. Alasan peneliti untuk
mengkombinasikan estrogen, progesteron dan testosteron adalah untuk mengetahui efeknya pada integritas struktural vagina serta memelihara integritas endometrium pada hewan coba. Testosteron juga sangat berperan dalam fungsi seksual wanita. Penelitian yang dilakukan oleh Kovalevsky (2004) dan Goldstein et al. (2005) menunjukkan bahwa testosteron berkaitan erat dengan dorongan seksual.
Penelitian pendahuluan telah peneliti lakukan dengan membandingkan integritas struktural vagina yaitu ketebalan epitel, luas area jaringan otot polos dan jumlah pembuluh darah. Peneliti menggunakan lima kelompok tikus percobaan yang diberi perlakuan hormon estrogen, progesteron, dan testosteron dengan dosis yang berbeda. Hasil yang diperoleh yaitu luas area jaringan otot polos dan jumlah pembuluh darah vagina paling tinggi pada kelompok yang diberikan kombinasi hormon estrogen 11 μg + progesteron 180 μg + testosteron 720 μg, yaitu ketebalan epitel 31,35 μm ± 0,11, luas area jaringan otot polos 38,1882% ± 7,16, dan jumlah pembuluh darah 6 ± 1,41. Pada kelompok yang diberikan kombinasi hormon estrogen 11 μg + progesteron 180 μg terjadi penebalan jaringan epitel yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok lainnya yaitu 42,97 μm ± 0,63, sedangkan untuk luas area jaringan otot polosnya yaitu 16,1483% ± 1,72 dan jumlah vaskular 4 ± 0,70 (Irmayanti, 2016) (Lampiran 8).
Berdasarkan latar belakang di atas maka peneliti tertarik untuk mengetahui tentang apakah pemberian kombinasi estrogen, progesteron dan testosteron lebih meningkatkan ketebalan epitelium, luas area jaringan otot polos dan jumlah
pembuluh darah vagina dibandingkan dengan kombinasi estrogen dan progesteron pada tikus putih Rattus norvegicus betina dewasa yang diovarektomi.
1.3 Rumusan Masalah
1.3.1 Apakah pemberian kombinasi estrogen, progesteron dan testosteron lebih meningkatkan ketebalan epitelium vagina dibandingkan dengan kombinasi estrogen dan progesteron pada tikus putih (Rattus norvegicus) betina dewasa yang diovarektomi?
1.3.2 Apakah pemberian kombinasi estrogen, progesteron dan testosteron lebih meningkatkan luas area jaringan otot polos vagina dibandingkan dengan kombinasi estrogen dan progesteron pada tikus putih betina dewasa yang diovarektomi?
1.3.3 Apakah pemberian kombinasi estrogen, progesteron dan testosteron lebih meningkatkan jumlah pembuluh darah dibandingkan dengan kombinasi estrogen dan progesteron pada tikus putih betina dewasa yang diovarektomi?
1.4 Tujuan Penelitian
1.4.1 Tujuan Umum
Untuk membuktikan pemberian kombinasi estrogen progesteron dan testosteron lebih meningkatkan integritas struktural vagina dibandingkan dengan kombinasi estrogen progesteron pada tikus putih Rattus norvegicus betina dewasa yang diovarektomi.
1.4.2 Tujuan Khusus
1.4.2.1 Untuk membuktikan pemberian kombinasi estrogen, progesteron dan testosteron lebih meningkatkan ketebalan epitelium vagina dibandingkan dengan kombinasi estrogen dan progesteron pada tikus putih (Rattus norvegicus) betina dewasa yang diovarektomi.
1.4.2.2 Untuk membuktikan pemberian kombinasi estrogen, progesteron dan testosteron lebih meningkatkan luas area jaringan otot polos vagina dibandingkan dengan kombinasi estrogen dan progesteron pada tikus putih betina dewasa yang diovarektomi.
1.4.2.3 Untuk membuktikan pemberian kombinasi estrogen, progesteron dan testosteron lebih meningkatkan jumlah pembuluh darah vagina dibandingkan dengan kombinasi estrogen dan progesteron pada tikus putih betina dewasa yang diovarektomi.
1.5 Manfaat Penelitian
1.5.1 Manfaat Akademik
Manfaat akademik yang dapat dipetik dari penelitian ini adalah hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan sumbangan pemikiran dalam dunia kedokteran reproduksi mengenai pengaruh pemberian kombinasi estrogen, progesteron, testosteron dan kombinasi estrogen, progesteron dalam meningkatkan integritas struktural vagina hewan coba yang diovarektomi.
1.5.2 Manfaat Praktis
Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai sumber informasi awal bagi peneliti selanjutnya mengenai efek pemberian terapi sulih hormon pada vagina hewan coba post ovarektomi.
BAB II
KAJIAN PUSTAKA
2.1 Menopause
2.1.1 Definisi Menopause
Menopause dikatakan terjadi apabila selama 12 bulan haid tidak datang lagi, maka ditetapkan menopause sebenarnya. Sebelum menghadapi masa menopause secara alamiah, seseorang akan dihadapkan pada masa premenopause yang terjadi 3 – 5 tahun sebelum menopause sebenarnya. Pada tahap ini keluhan klimakterium mulai berkembang. Selanjutnya diikuti pada tahap menopause sampai akhirnya postmenopause yaitu tahap awal setelah 12 bulan tidak haid. Tahap postmenopause akan dihadapi semua wanita menopause baik yang alamiah maupun menopause dini karena insidensi tertentu. Gabungan premenopause dan postmenopause disebut masa perimenopause. Pada masa inilah terjadi keluhan yang memuncak (Reid, 2014).
Klimakterium merupakan suatu masa peralihan dari kehidupan seorang wanita yang berawal sejak fungsi indung telur berkurang hingga beberapa waktu sampai berhentinya haid. Masa klimakterium ini biasa terjadi pada usia 45 – 60 tahun. Kondisi yang demikian jika terjadi pada rentang usia dibawah 45 tahun termasuk pada kondisi menopause dini (Baziad, 2003b).
2.1.2 Tahapan Menopause
Tahap-tahap menopause dibagi menjadi empat yaitu tahap pramenopause, perimenopause, menopause dan post menopause. Menurut Baziad (2003b), tahap pramenopause adalah fase dimulainya menopause yang terjadi sekitar usia 40
tahun. Saat ini menstruasi mulai tidak teratur yang sering ditandai dengan siklus menstruasi yang memanjang, jumlah darah relatif banyak dan sering disertai dengan nyeri haid.
Fase peralihan antara pramenopause dan pasca menopause disebut dengan tahap perimenopause. Gejala yang dialami pada masa perimenopause hampir sama dengan fase pramenopause. Rata-rata lama masa perimenopause adalah 4 – 5 tahun, namun kadang-kadang bisa bervariasi antara beberapa bulan hingga mencapai 10 tahun (Mayer et al., 2005; Curran, 2009). Masa perimenopause berakhir dalam waktu 1 tahun setelah dimulainya menopause (Curran, 2009).
Gambar 2.1 Tahapan Menopause (Dikutip dari Stöppler, 2014)
Menopause merupakan masa berakhirnya menstruasi, dimana seorang wanita tidak mengalami menstruasi selama 1 tahun (12 bulan) penuh, dengan syarat masih memiliki uterus, tidak sedang hamil, ataupun menyusui. Fase setelah menopause disebut dengan pasca menopause. Pada fase ini ovarium sudah tidak
berfungsi sama sekali karena folikel-folikel yang mengalami atresia. Hal ini akan menyebabkan penurunan kadar hormon estrogen, progesteron, dan testosteron yang berdampak pada munculnya keluhan-keluhan post menopause (Reid, 2014).
2.1.3 Etiologi Menopause
Berdasarkan penyebabnya, ada dua tipe menopause yaitu menopause fisiologis dan artifisial menopause (DeCherney dan Nathan, 2003).
a. Menopause Fisiologis
Menopause secara alami terjadi karena penurunan aktivitas ovarium yang diikuti dengan penurunan produksi hormon reproduksi. Pada saat lahir, bayi perempuan memiliki 1 – 2 juta oosit, dan pada saat pubertas jumlah ini berkurang menjadi 300.000 sampai 500.000 (DeCherney dan Nathan, 2003). Penurunan jumlah folikel terus berlanjut sampai akhirnya folikel-folikel ovarium mengalami atresia yang berakibat pada terhentinya siklus menstruasi.
b. Artifisial Menopause
1) Menopause karena operasi.
Ini terjadi akibat proses pembedahan, diantaranya operasi rahim (histerektomi) dan pengangkatan kedua indung telur (oophorectomy bilateral). Kondisi ini sering disingkat dengan istilah TAHA/BSO. Bila rahim diangkat dan dinding telur tetap dipertahankan maka masa haid berhenti namun gejala menopause tetap berlangsung ketika wanita tersebut mencapai usia menopause alami. Itu artinya wanita tersebut akan tetap mengeluhkan rasa ketidaknyamanan seperti keringat berlebih, panas yang
dirasakan ditubuh dan kesulitan tidur pada dirinya saat usianya mencapai masa klimaterium atau pada kisaran usia 40 tahun ke atas.
2) Menopause karena kondisi medis.
Kemoterapi karena menderita kanker seringkali berakibat pada kondisi menopause dini sementara ataupun permanen. Obat – obatan anti kanker dinilai mempengaruhi produksi hormon yang diproduksi oleh indung telur. Tidak hanya itu, perilaku dan kebiasaan mengkonsumsi obat – obatan anti hipertensi, reumatik dan jantung akan mempercepat datangnya masa menopause. Obat – obatan ini diduga akan memberikan efek penekanan produksi hormon – hormon reproduksi (Nirmala, 2003).
2.1.4 Patofisiologi Menopause
Menopause secara alami terjadi karena penurunan aktivitas ovarium yang diikuti dengan penurunan produksi hormon reproduksi. Ini terjadi secara alamiah. Seorang wanita secara spontan telah memiliki folikel atau indung telur dari sejak lahir. Namun, folikel – folikel ini matang dan bekerja untuk menghasilkan sel telur pada saat memasuki usia pubertas yang ditandai dengan proses menstruasi. Seiring dengan hal tersebut, granulose secara otomatis menghasilkan estrogen yang merupakan salah satu hormon reproduksi wanita. Estrogen tadi akan memaksa folikel untuk mengeluarkan sel telur, keluarnya sel telur dari korpus luteum ini akan meningkatkan produksi estrogen dan progesteron. Progesteron sendiri menyiapkan tempat pembuahan dengan menebalkan dinding endometrium. Setiap bulannya jika sel telur tidak jadi dibuahi, akan membuat dinding endometrium yang menebal tadi luruh. Luruhnya dinding endometrium
dibuktikan dengan keluarnya darah melalui lubang vagina dan inilah yang disebut menstruasi. Ketika ovarium tidak lagi produktif, folikel yang dihasilkan berkurang maka rangsangan produksi hormon estrogen dan progesteron pun berangsur – angsur menurun. Kondisi ini yang semakin lama mencapai titik pada masa klimakterium dengan keadaan menopause (Nirmala, 2003).
2.1.5 Tanda dan Gejala Klinis Menopause
Menopause ternyata memberi pengaruh ketidaknyamanan. Gejala menopause dapat dikelompokkan menjadi gejala vasomotor, gejala urogenital, dan gejala psikologis. Berikut dikemukakan beberapa gejala yang sering muncul pada kondisi menopause, antara lain:
1) Hot flashes
Hot flashes yaitu perasaan panas, gerah bahkan rasa seperti terbakar pada area wajah, lengan, leher, dan tubuh bagian atas serta munculnya keringat berlebih khususnya pada malam hari. Kondisi ini adalah kondisi yang paling sering dikeluhkan dan menjadi pemberat utama dalam menghadapi masa klimakterium (Reid, 2014).
2) Kesulitan Tidur
Kesulitan tidur sepanjang malam dengan atau tanpa gangguan keringat. Kesulitan tidur ini bisa terjadi karena kegelisahan akibat perubahan faal tubuh atau mungkin keinginan BAK yang datang lebih sering dari biasanya. Kesulitan tidur yang dialami wanita akan berakibat buruk pada status kesehatannya, dimana wanita tersebut akan tampak lemah dan pucat (Elisabeth, 2005).
3) Nafsu Makan Bertambah
Nafsu makan bertambah, sehingga wanita tersebut kelihatan lebih gemuk ditambah lagi pelebaran pada bagian pinggul, pinggang dan paha. Belum disadari benar mengapa keinginan makan pada wanita perimenopause meningkat. Diduga, lemak tubuh akan diolah untuk terus menghasilkan estrogen sehingga keinginan makan akan bertambah untuk mensubtitusi pemecahan lemak tubuh tadi (Reid, 2014).
4) Kerontokan Rambut
Kerontokan rambut membuat menipisnya rambut di kepala, kemaluan dan seluruh tubuh. Namun bulu – bulu pada area wajah meningkat. Hal ini sejalan dengan berkurangnya produksi kelenjar dan lapisan lemak pada kulit (Elisabeth, 2005).
5) Vagina Kering
Vagina kering akibatnya sakit saat melakukan hubungan seks. Keringnya vagina dapat terjadi karena penurunan produksi hormon estrogen yang secara berangsur – angsur meminimalkan pengeluaran cairan vagina. Selain itu otot – otot vagina juga semakin kendur dan daya kontraksinya lebih rendah. Hal ini secara tidak langsung nantinya berdampak pada menurunnya libido (Reid, 2014). 6) Inkontenensia
Inkontenensia yaitu sulitnya menahan BAK terutama dalam kondisi bersin, tertawa, dan terkejut. Ini mengindentifikasikan hilangnya kelenturan otot halus. Kondisi seperti ini lebih memberatkan saat malam hari karena mengganggu aktivitas istirahat dan tidur (Reid, 2014).
7) Gangguan pada Kulit dan Ekstremitas
Gangguan pada kulit dan ekstremitas adanya gelenyar – gelenyar pada kaki dan tangan yang diakibatkan kurangnya vitamin B12, perubahan kelenturan pembuluh darah dan menipisnya kadar potassium dan kalsium. Juga kondisi kulit kering dan pecah – pecah (Nugroho, 2000).
Selain gejala fisik seperti yang dikemukakan di atas, terdapat pula gejala psikis yang menonjol pada wanita menopause seperti : mudah tersinggung, susah tidur, kecemasan, gangguan daya ingat, stress, depresi, tertekan, gugup dan kesepian. Ada juga wanita yang kehilangan harga diri karena menurunnya daya tarik fisik dan seksual, mereka merasa tidak dibutuhkan suami dan keluarga. Semua tanda dan gejala diatas mulai datang pada waktu yang lebih awal yaitu sekitar 3 – 5 tahun sebelum menopause atau sebanding dengan usia 40 – 45 tahun (Reid, 2014).
2.2 Atrofi Vagina
2.2.1 Struktur dan Anatomi Vagina
Vagina merupakan struktur jaringan fibromuskular yang menghubungkan genetalia eksternal dan uterus. Vagina dilapisi oleh epitel skuamosa yang tidak mengalami keratinisasi dan panjangnya sekitar 8 – 12 cm. Vagina memproteksi organ genetalia internal dari infeksi asending, membentuk bagian dari jalan lahir, dan menerima penis saat kopulasi (Ginger dan Yang, 2011).
Sepertiga bagian proksimal vagina terdapat pada bagian lateral forniks vagina, sepertiga bagian tengah terletak pada dasar vesika urinaria, dan sepertiga bagian bawah terletak dekat dengan uretra. Jaringan epitelium skuamosa vagina
sangat rentan terhadap efek hormonal. Jaringan epitelium terdiri dari 30 lapisan sel pada wanita usia reproduktif, tapi pada masa anak-anak dan menopause, jaringan epitelium hanya terdiri dari beberapa lapis sel. Vaskularisasi vagina disuplai oleh cabang arteri uterina dan juga cabang dari arteri rektal, vesikal dan pudendal. Limfe dialirkan dari vagina menuju iliaka, sakrum, dan nodus para-aortik dari dua pertiga bagian atas vagina; dan menuju nodus inguinal dan anorektal dari sepertiga bagian bawah vagina dan vestibulum (Ginger dan Yang, 2011).
2.2.2 Definisi Atrofi Vagina
Atrofi urogenital merupakan kondisi medis yang kronik dan progresif yang berhubungan dengan kerusakan dan keringnya jaringan, yang berkontribusi pada atrofi vaginitis, dan mungkin menyebabkan keluhan seksual. Atrofi vaginitis disebabkan oleh penurunan estrogen, yang menghasilkan baik keluhan vaginal maupun saluran urinaria. Saluran genetalia dan traktus urinaria wanita berasal dari sinus urogenital, dan disana terdapat reseptor progesteron maupun estrogen dalam jumlah banyak, baik di daerah vagina, uretra, kandung kemih, otot pubococcygeal, dan otot dasar panggul lainnya (Zaspel dan Hamm, 2007).
2.2.3 Etiologi Atrofi Vagina
Penyebab umum defisiensi estrogen adalah menopause alamiah, pembedahan atau bahan kimia yang menginduksi menopause dini dan premature ovarian failure. Wanita muda mungkin mengalami atrofi vagina sekunder akibat dari anoreksia, bulimia, amenorhea yang berhubungan dengan olahraga yang berlebihan, laktasi, kemoterapi atau radiasi (Krychmann, 2006).
Atrofi vagina dialami oleh lebih dari 75% wanita menopause. Walaupun prevalensi atrofi vagina sangat tinggi, namun hanya sedikit wanita menopause yang melakukan pengobatan karena merasa malu, budaya yang masih tabu, atau kepercayaan bahwa keluhan tersebut merupakan hal yang wajar terjadi akibat proses penuaan (Krychmann, 2006).
2.2.4 Patofisiologi Atrofi Vagina pada Menopause
Reseptor estrogen telah diidentifikasi di dalam vagina, kandung kemih, uretra, otot dasar panggul, dan fasia endopelvik. Struktur-struktur ini memiliki respon hormonal yang sama, termasuk kerentanan terhadap pemberian regimen estrogen yang diberikan saat menopause (Johnston, 2004).
Atrofi urogenital melibatkan penurunan ukuran uterus, ovarium, kanal vaginal, dan vulva. Atrofi vagina merupakan salah satu perubahan yang terjadi akibat dari menopause. Komponen jaringan ikat dinding vagina, termasuk kolagen, elastin, dan otot polos, semuanya mengalami degenerasi. Epitelium vagina menjadi lebih tipis dan produksi glikogen menurun. Aliran darah menuju vagina berkurang dan berkaitan dengan penurunan transudasi selama sexual arousal dan peningkatan kerentanan terhadap trauma dan nyeri. Jumlah Lactobacilli menurun dan pH vagina meningkat, menyebabkan lingkungan vagina lebih rentan terhadap kolonisasi bakteri patogen. Panjang dan diameter vagina berkurang, forniks dan lipatan-lipatan (ruggae) vagina menghilang. Perubahan-perubahan ini menyebabkan keluhan yang bervariasi, yang merupakan konsekuensi dari penurunan kadar estrogen saat menopause (Johnston, 2004).
2.2.5 Tanda dan Gejala Klinis Atrofi Vagina
Gejala atrofi vaginal dibedakan menjadi dua yaitu gejala urinaria dan gejala vaginal. Gejala urinaria terdiri dari meningkatnya frekuensi, urgensi, inkontinensia dan infeksi. Gejala vaginal berupa vagina kering, dispareunia, perdarahan bercak atau spotting, pruritus, nyeri, atau adanya discharge yang berbau tak sedap. Gejala-gejala ini bisa memiliki dampak yang signifikan terhadap kualitas hidup dan gairah seksual (Johnston, 2004).
Pada pemeriksaan genital akan didapatkan hasil berupa jaringan epitelium yang pucat, halus, dan tipis yang sangat rapuh; dan kemungkinan akan berdarah saat disentuh dengan keras. Lubrikasi vagina akan menurun, dan sering terdapat petekiae. Mukosa vagina akan terlihat datar dan pucat, karena tidak adanya rugae normal, lipatan, atau lekukan vagina. Jaringan vagina akan kehilangan kelenturannya, elastisitas, dan kemampuan untuk memanjang. Beberapa pasien mengeluhkan berkurangnya ukuran vagina, khususnya jika pasien menderita prolaps organ pelvik. Genetalia eksternal kemungkinan juga mengalami perubahan, adanya rambut pubis yang jarang, penyusutan klitoris, stenosis introitus, dan penyatuan labia minora atau labia mayora (Krychmann, 2006).
2.2.6 Penanganan Atrofi Vagina
Penatalaksanaan atrofi vaginal tergantung dari keluhan spesifik yang dialami oleh pasien. Saat wanita mengalami gejala atrofi vagina, pilihan penatalaksanaan terdiri dari perubahan gaya hidup, terapi non hormonal (lubrikan atau pelembab vagina), dan terapi hormonal baik lokal maupun sistemik (Johnston, 2004).
a. Modifikasi Gaya Hidup
Sejak penurunan kadar estrogen merupakan penyebab primer atrofi vulvovagina, faktor gaya hidup yang mempercepat penurunan estrogen harus dihindari. Merokok menyebabkan peningkatan metabolisasi estrogen dan berhubungan dengan tingginya kejadian osteoporosis dan juga atrofi vagina. Aktivitas seksual ( koitus ) yang teratur dan reguler akan mencegah terjadinya atrofi urogenital, karena adanya peningkatan aliran darah ke organ pelvik. Masturbasi juga menunjukkan peningkatan aliran darah genital pada wanita menopause dan dapat membantu mempertahankan kesehatan urogenital (Johnston, 2004).
b. Terapi Non Hormonal
Pelembab atau pelumas vagina yang diaplikasikan secara reguler memiliki efektifitas yang sama dengan terapi sulih hormon dalam menurunkan gejala urogenital seperti rasa gatal, iritasi, dan dispareunia; dan dapat digunakan oleh wanita yang tidak boleh menggunakan terapi sulih hormon (Johnston, 2004). c. Terapi Hormonal
Wanita yang mengalami atrofi vagina dapat dianjurkan untuk menggunakan terapi sulih hormon berupa vaginal estrogen seperti krim estrogen, intravaginal estradiol ring, atau tablet estrogen dosis rendah (Johnston, 2004).
2.3 Terapi Sulih Hormon
Menopause merupakan peristiwa normal dan alamiah yang pasti dialami setiap wanita dan kejadiannya tidak dapat dicegah sama sekali, dan pemberian terapi sulih hormon tidak ditujukan untuk mencegah terjadinya menopause,
melainkan hanya ditujukan untuk mencegah dampak kesehatan akibat menopause tersebut, baik keluhan jangka pendek maupun jangka panjang. Masalah kesehatan yang timbul pada wanita menopause atau pasca-menopause disebabkan kekurangan hormon estrogen, maka pengobatannya pun adalah dengan pemberian hormon pengganti estrogen yang dikenal dengan istilah Terapi Pengganti Estrogen atau Estrogen Replacement Therapy (ERT). Pemberian estrogen ini biasanya dikombinasikan dengan pemberian hormon progesteron, maka dikenal istilah Terapi Pengganti Hormon (TPH) atau Terapi Sulih Hormon (TSH) atau Hormone Replacement Therapy (HRT) (Simon,2010).
2.3.1 Hormon Estrogen
2.3.1.1 Struktur, Sintesis, dan Sekresi Estrogen
Hormon estrogen dihasilkan oleh ovarium. Ada banyak jenis hormon estrogen tapi jenis estrogen yang paling banyak diproduksi dan yang paling aktif adalah estradiol (Reid, 2014). Estrogen dikenal sebagai hormon kewanitaan yang utama bersama dengan progesteron karena memiliki peranan penting dalam perkembangan seks sekunder wanita, reproduksi, dan juga berperan dalam fungsi organ non genetalia seperti tulang, jantung, pertumbuhan rambut, dan lainnya.
Estrogen merupakan hormon steroid dengan 10 atom karbon (C) dan dibentuk terutama dari 17-ketosteroid androstendion. Estrogen alami yang terpenting adalah estradiol (E2), estron (E1), dan estriol (E3). Secara biologis, estradiol adalah jenis hormon estrogen yang paling aktif dan potensial. Perbandingan potensial biologis ketiga jenis hormon estrogen yaitu estradiol, estron, kemudian estriol (Speroff et al., 2005).
Estrogen disekresikan pada awal siklus menstruasi karena respon dari LH dan FSH. Sintesis estrogen terjadi saat perkembangan folikel ovarium, baik pada sel teka maupun sel granulosa. Luteinizing Hormone (LH) akan merangsang sel-sel teka agar mengubah kolesterol menjadi androgen yang kemudian berdifusi ke dalam sel-sel granulosa melalui membran dasar. Sel-sel granulosa yang dirangsang oleh FSH akan mengaktifkan enzim aromatase untuk mengubah androgen menjadi estrogen. Sebagian estrogen akan tetap berada di folikel ovarium untuk pembentukan antrum, dan sebagian lainnya akan disekresikan ke dalam darah yang nantinya akan berikatan dengan protein albumin atau SHBG menuju sel target (Speroff et al., 2005).
Gambar 2.2 Sintesis Hormon Estrogen (Dikutip dari Pepe et al., 2015)
Selain di ovarium, estrogen juga disintesis oleh kelenjar adrenal, plasenta, testis, jaringan lemak dan susunan saraf pusat dalam jumlah yang relatif kecil. Menurunnya fungsi ovarium pada wanita menopause akan menyebabkan
penurunan kadar hormon estrogen yang drastis di dalam darah karena ovarium adalah organ utama pembentuk estrogen (Speroff et al., 2005). Vagina merupakan salah satu organ wanita yang sangat tergantung estrogen sampai usia dewasa. Penurunan kadar estrogen pada masa menopause akan mempengaruhi integritas struktural vagina yang berdampak pada hilangnya lubrikasi (sexual arousal) (Pessina et al., 2006).
2.3.1.2 Penurunan Kadar Hormon Estrogen
Menopause merupakan keadaan yang identik dengan penurunan produksi estradiol ovarium. Walaupun beberapa produksi estrogen perifer yang merupakan konversi dari androstenedione menjadi estron terjadi di jaringan adiposa, namun penurunan kadar estrogen terjadi dengan cepat selama masa transisi menopause. Estrogen sangat berperan dalam struktur dan fungsi genital normal, dimana aksinya dimediasi oleh reseptor estrogen yang terdapat di sel epitelium, sel endotelial, dan sel otot polos genetalia. Reseptor estrogen dalam jumlah banyak ditemukan pada daerah vagina, vulva, vestibulum, labia, dan uretra yang mengindikasikan bahwa genetalia tersebut memerlukan estrogen untuk pemeliharaan fungsi dan strukturnya. Penurunan kadar estrogen akan menyebabkan jaringan genetalia tersebut menjadi rentan mengalami atrofi. Perubahan atrofi dapat diidentifikasi setelah beberapa minggu sampai beberapa bulan sebagai akibat dari penurunan kadar hormon estrogen (Goldstein dan Alexander, 2005).
Atrofi vagina sekunder karena penurunan kadar estrogen berkontribusi terhadap terjadinya disfungsi seksual. Salah satu konsekuensi atrofi vagina adalah
perubahan keasaman pH vagina yang memicu pertumbuhan bakteri patogen. Pada lingkungan yang kaya estrogen, flora normal vagina menghidrolisis glikogen dari sel epitelium yang mengelupas menjadi glukosa, yang kemudian dimetabolisme menjadi asam laktat. Pada wanita post menopause, penipisan jaringan epitel menyebabkan penurunan ketersediaan glikogen untuk proses ini. Penurunan produksi glikogen akan berdampak pada perubahan pH vagina ke arah netral atau basa sehingga terjadi perubahan flora vagina dan peningkatan discharge vagina yang berbau tak sedap (Goldstein dan Alexander, 2005).
Jaringan epitelium, vaskular, muskular, dan jaringan ikat vagina yang mengalami atrofi menyebabkan vagina menjadi pucat, dengan hilangnya lipatan-lipatan (rugae) yang biasanya ditemukan pada vagina yang terpapar estrogen. Atrofi pada lamina propia pembuluh darah akan mengurangi aliran darah ke jaringan, dan hal ini akan menyebabkan penurunan lubrikasi dan vagina kering; tingkat kekeringan vagina menjadi semakin berat seiring dengan semakin lamanya wanita tersebut menopause. Penipisan lapisan jaringan epitel meningkatkan kerapuhan dan penurunan elastisitas jaringan vagina. Ketika aktivitas koitus terjadi saat kondisi defisiensi estrogen, maka vagina akan menjadi memendek dan menyempit, terlebih lagi terjadi penurunan lubrikasi dan elastisitas, akan menyebabkan aktivitas seksual menjadi menyakitkan, tidak menyenangkan, dan tidak memuaskan (Freedman, 2002 ; Kovalevsky, 2004).
Defisiensi estrogen juga menyebabkan penurunan sensasi vestibular terhadap stimulus getaran, panas, dan dingin. Penurunan sensasi vestibular mungkin juga berkontribusi terhadap penurunan intensitas orgasme. Defisiensi
estrogen yang persisten juga akan menyebabkan penurunan aliran darah yang berdampak kurang baik pada jaringan urogenital lainnya. Tudung klitoris akan menjadi phimotic, dan klitoris menjadi atrofi. Perubahan lainnya termasuk penipisan rambut pubis, atrofi dan penyusutan labia mayora dan minora dengan penurunan jaringan lemak subkutaneus dan elastisitas kulit; yang umum dirasakan oleh wanita yang mengalami gatal karena atrofi jaringan. Jaringan endoserviks memproduksi mukus dalam jumlah yang sedikit, yang berkontribusi pada keringnya vagina. Defisiensi juga berdampak kurang baik pada kandung kemih; wanita sering mengeluhkan disuria, peningkatan frekuensi berkemih, urgensi, inkontinensia, dan infeksi traktus urinaria post coital (Goldstein dan Alexander, 2005).
Terdapat hubungan yang kuat antara kadar estradiol, atrofi vagina, dan dispareunia. Dibandingkan dengan wanita yang memiliki kadar estradiol serum diatas 50 pg/mL, secara signifikan lebih banyak wanita dengan kadar estradiol dibawah 50 pg/mL melaporkan vagina kering, dispareunia, dan nyeri selama aktivitas seksual. Terlebih lagi, penurunan aktivitas koitus berhubungan dengan kadar estradiol dibawah 35 pg/mL (Goldstein dan Alexander, 2005).
Perkembangan atrofi vagina, vagina kering, dan dispareunia sering menyebabkan keengganan untuk melakukan seksual intercourse karena takut merasakan nyeri saat hubungan seksual. Defisiensi estrogen akan memperpanjang waktu untuk mencapai vasokongesti vagina, dimana hal ini akan menyebabkan lubrikasi vagina yang inadekuat serta penurunan intensitas dan frekuensi kontraksi uterus dan vagina selama orgasme. Rendahnya aktivitas seksual akan
memperberat atrofi vagina, dispareunia, dan memicu keengganan, kecemasan, dan penurunan gairah seksual (Goldstein dan Alexander, 2005).
2.3.1.3 Peran Hormon Estrogen terhadap Integritas Struktural Vagina
Jaringan penyusun vagina dibedakan menjadi jaringan epitelium, jaringan muskularis, jaringan vaskular, dan jaringan ikat (Ginger dan Yang, 2011). Dalam menjalankan fungsinya untuk mempertahankan keasaman pH vaginal, lubrikasi, pemanjangan dan pelebaran saat intercourse, serta kontraksi ritmik saat sensasi orgasme; jaringan epitelium, vaskular, dan muskular harus bersinergi dengan baik. Hormon estrogen sangat berperan dalam pemeliharaan fungsi dan struktur jaringan vagina (Pessina et al., 2006).
Pemberian terapi sulih hormon estrogen memberikan perubahan yang besar pada morfologi jaringan vagina hewan coba yang diovarektomi. Lebih menarik lagi, dosis estradiol subfisiologis memberikan efek yang lebih baik pada beberapa parameter dibandingkan dengan kelompok kontrol. Studi sebelumnya yang dilakukan oleh Kim et al. (2004) menunjukkan bahwa reseptor estrogen mengalami peningkatan regulasi pada vagina hewan coba yang diovarektomi dan peningkatan ekspresi reseptor estrogen merupakan suatu mekanisme kompensasi yang dipertahankan pada hewan coba yang diovarektomi agar dapat mengikat estradiol dosis subfisiologis. Peningkatan ekspresi reseptor dengan pemberian hormon eksogen mungkin bertanggung jawab terhadap peningkatan efek proliferasi estradiol. Ketika estradiol dosis fisiologis atau suprafisiologis diberikan pada hewan yang diovarektomi, jaringan vagina tampak sama dengan kelompok kontrol yang mengindikasikan efek estradiol pada vagina tergantung
dosis. Data ini didukung oleh penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Forsberg (1995) bahwa estrogen dosis rendah lebih efektif pada vagina, dimana dosis estrogen yang lebih tinggi akan memiliki efek yang lebih kuat pada uterus. Hewan coba yang diovarektomi yang diterapi dengan estrogen dosis subfisiologis menunjukkan peningkatan aliran darah yang signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol (Pessina et al., 2006).
Serat otot polos dikemas menjadi bundel, yang dipisahkan satu sama lain oleh septum jaringan ikat halus. Bundel otot polos ditemukan paling banyak di bagian atas vagina, sedangkan pada bagian bawah vagina, bundel otot polos lebih kecil. Empat minggu setelah ovarektomi, terdapat penurunan area muskularis, dan terdapat jaringan ikat halus yang lebih banyak diantara bundel otot. Pada hewan coba yang diberikan estrogen dosis subfisiologis ditemukan adanya peningkatan area muskularis yang signifikan, dimana serat otot lebih besar dan lebih sedikit jaringan ikat diantara bundel otot dibandingkan dengan kelompok kontrol (Pessina et al., 2006).
Pembuluh darah merupakan struktur yang komplek, dengan dinding yang mengandung sel otot polos dan sel endotelial. Sel otot polos dan endotelial vaskular mengikat estrogen dengan afinitas yang tinggi, dan reseptor estrogen α telah diidentifikasi terdapat pada pembuluh darah baik wanita maupun pria, dan juga pada sel myokardium. Estrogen meningkatkan vasodilatasi dan menghambat respon pembuluh darah terhadap jejas atau aterosklerosis. Efek ini dimediasi oleh aksi langsung pada sel endotelial vaskuler dan sel otot polos. Efek jangka pendek estrogen pada pembuluh darah dipercaya terjadi tanpa perubahan apapun pada
ekspresi gen (efek non genomik), dan efek jangka panjang estrogen melibatkan perubahan eskpresi gen (efek genomik) yang dimediasi oleh reseptor estrogen (Novella et al., 2012).
Gambar 2.3 Efek langsung hormon estrogen pada pembuluh darah (Dikutip dari
Epstein et al., 1999).
Estrogen mengubah konsentrasi serum lipid, sistem koagulasi dan fibrinolitik, sistem antioksidan, dan produksi molekul vasoaktif seperti nitric oxide (NO) dan prostaglandin, dimana semua hal tersebut dapat mempengaruhi perkembangan gangguan vaskular. Pada pembuluh darah yang normal, endotelium melepaskan NO sebagai respon terhadap berbagai stimulus yang menyebabkan vasodilatasi dan relaksasi otot polos vaskular. Pada pembuluh darah yang rusak dengan disfungsi endotelium dimana pelepasan NO berkurang, stimulus akan menyebabkan kontraksi otot polos. Pemberian estrogen dapat menyebabkan vasodilatasi jangka pendek melalui jalur endothelium-dependent maupun jalur endothelium-independent (Novella et al., 2012) .
Endotelial cels
Smooth muscle cells
Estrogen OH OH Rapid effects : Vasodilatasi Nitric oxide
Long term effects :
Decreased of
athreosclerosis vascular injury, & smooth muscle cell growth
Increased endothelial cell growth
Efek jangka panjang estrogen yaitu, estrogen meningkatkan ekspresi gen yang berperan penting sebagai enzim vasodilatori seperti prostasiklin sintase dan nitric oxide synthase. Selain itu, estrogen mampu mempercepat pertumbuhan sel endotelial baik secara in vivo maupun in vitro. Estrogen juga menghambat apoptosis pada kultur sel endotelial manusia. Restorasi integritas endotelial oleh estrogen berkontribusi pada penurunan respon terhadap jejas vaskular melalui peningkatan ketersediaan nitric oxide, yang secara langsung dapat menghambat proliferasi sel otot polos (Novella et al., 2012).
2.3.2 Hormon Progesteron
2.3.2.1 Struktur, Sintesis, dan Sekresi Progesteron
Penelitian yang mempelajari tentang efek fisiologis hormon korpus luteum dimulai pada awal dekade abad ke-20. Beberapa kelompok penelitian mengisolasi sebuah hormon steroid dari ekstrak korpus luteum yang disebut dengan progestin di Amerika Serikat dan luteosterone di Eropa. Setelah dilakukan pertemuan, maka disepakati untuk menggunakan nama progesteron (Ruan dan Mueck, 2014).
Gambar 2.4 Struktur Kimia Progesteron (Dikutip dari Ruan dan Mueck, 2014)
Konsentrasi progesteron yang tinggi pada darah ditemukan pada wanita saat fase luteal dari siklus menstruasi dan pada saat kehamilan. Pada wanita yang tidak hamil dan awal kehamilan, progesteron diproduksi di dalam korpus luteum,
dan pada masa akhir kehamilan diproduksi oleh plasenta. Progesteron akan menginduksi transformasi sekretori endometrium dari fase proliferatif yang diinduksi estrogen (Ruan dan Mueck, 2014).
Progesteron sangat diperlukan untuk implantasi embryo dan mempertahankan kehamilan, sebagai contohnya untuk pembentukan desidua dan relaksasi uterus. Progesteron merupakan komponen esensial dari regulasi sistem reproduksi wanita yang tidak hanya berfungsi pada uterus dan ovarium, tapi juga pada payudara dan sistem saraf pusat, yang dimana efeknya dimediasi melalui ikatan dengan reseptor yang spesifik. Reseptor progesteron terdapat dimana-mana, dan terdiri dari dua jenis isoform yaitu PR-A dan PR-B. Kedua reseptor progesteron ini dikode oleh gen yang sama dan memiliki sekuens yang identik kecuali pada bagian N-terminus, dimana PR-A lebih pendek 168 asam amino dibandingkan dengan PR-B (Ruan dan Mueck, 2014).
Peran fisiologis utama dari progesteron yaitu : 1) pada uterus dan ovarium : pelepasan oosit yang matur, memfasilitasi implantasi embryo, dan mempertahankan kehamilan melalui pertumbuhan uterus dan mensupresi kontraksi miometrium; 2) pada kelenjar mammae : perkembangan lobus alveolar sebagai persiapan untuk sekresi susu dan mensupresi sintesis protein susu sebelum persalinan; dan 3) pada otak : memediasi sinyal yang diperlukan untuk respon seksual. Beberapa bukti juga menunjukkan bahwa progesteron mempunyai peran pendukung dalam memodulasi massa tulang (Ruen dan Mueck, 2014).
2.3.2.2 Penurunan Kadar Progesteron
Progesteron merupakan hormon yang penting untuk reproduksi normal dan menstruasi, selain itu juga mempengaruhi kesehatan tulang, pembuluh darah, jantung, otak, kulit, serta jaringan maupun organ lainnya. Sebagai sebuah prekursor, progesteron digunakan oleh tubuh untuk membentuk hormon steroid lain seperti DHEA, kortisol, estrogen, dan testosteron. Terlebih lagi, progesteron berperan penting dalam pengaturan mood, keseimbangan gula darah, libido, fungsi tiroid, dan juga kesehatan kelenjar adrenal. Progesteron diproduksi secara primer pada ovarium pada wanita premenopause, dan korteks adrenal pada wanita post menopause. Pada wanita, rendahnya kadar hormon progesteron berkaitan erat dengan dysfunctional uterine bleeding (DUB) dan penurunan fungsi neurologi. Defisiensi progesteron lebih lanjut akan menyebabkan disglisemia, alopesia, jerawat, dan breast tenderness (Reid, 2014).
2.3.2.3 Peran Hormon Progesteron terhadap Integritas Struktural Vagina
Pengukuran kuantitatif ketebalan jaringan epitelium hewan coba yang di-ovariectomy dan diterapi dengan progesteron tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol. Namun, jaringan epitelium pada hewan coba yang diberikan progesteron menunjukkan stratifikasi secara parsial dibandingkan dengan hewan coba pada kelompok kontrol. Stratifikasi parsial pada jaringan epitelium menunjukkan bahwa progesteron berperan dalam mempertahankan integritas epitel. Testosteron atau progesteron yang diberikan dengan estrogen akan mengurangi proliferasi yang diinduksi estrogen. Maka dapat ditarik kesimpulan bahwa testosteron dan progesteron memiliki kemampuan
antagonis terhadap estrogen. Progesteron dan estradiol diketahui memiliki efek yang berlawanan pada uterus, dan hubungan antagonis yang serupa antara estrogen dan testosteron juga dilaporkan terjadi pada sistem organ yang lain, seperti resorpsi tulang pada pria dan ekspresi gen aromatase pada testis tikus (Pessina, et al., 2006).
Gambar 2.5 Perbedaan struktur jaringan muskularis pada tikus yang
diovarektomi setelah diberikan estradiol (E5), testosteron (T), dan progesteron (P) (Dikutip dari Pessina et al., 2006).
2.3.3 Hormon Testosteron
2.3.3.1 Struktur, Sintesis, dan Sekresi Testosteron
Androgen merupakan hormon seks yang diproduksi baik oleh ovarium dan kelenjar adrenal pada wanita, dan oleh testis pada pria. Androgen utama pada wanita adalah hormon testosteron dan androgen adrenal. Pada wanita 50% testosteron diproduksi oleh ovarium dan kelenjar adrenal, kemudian dilepaskan secara langsung ke dalam aliran darah. Pada wanita muda, testosteron dibuat secara primer bersama dengan hormon estrogen dan progesteron oleh ovarium. Testosteron juga diproduksi pada jaringan tubuh lainnya seperti lemak tubuh dan kulit dengan mengkonversi hormon yang diproduksi oleh kelenjar adrenal yang disebut dehydroepiandrosterone (DHEA) dan DHEA sulfat (DHEAS), serta androstenedione dari ovarium (Davis et al., 2012).
Gambar 2.6 Produksi androgen pada wanita selama usia reproduksi (Dikutip dari
Monash medicine, 2015)
Ovarium membentuk estrogen dengan mengkonversi testosteron menjadi estrogen. Setelah menopause, saat ovarium tidak mampu untuk melakukan fungsinya, jaringan lemak merupakan sumber utama estrogen yang dibuat dengan mengkonversi androgen adrenal menjadi jenis hormon estrogen yang lebih lemah. Testosteron dan hormon lain yang terkait seperti DHEA dan DHEAS memiliki peran fisiologis yang penting pada wanita (Davis et al., 2012).
2.3.3.2 Penurunan Kadar Testosteron
Androgen sangat berperan penting dalam mempertahankan struktur dan fungsi jaringan genetalia wanita. Androgen juga berkontribusi pada fungsi fisiologis seksual dan non-seksual seperti gairah seksual dan respon orgasme, metabolisme tulang dan otot rangka, kognitif, kesejahteraan, dan suasana hati. Kadar androgen yang rendah sering menyebabkan keluhan klasik seperti penurunan libido dan fungsi seksual, dan juga menginduksi penurunan massa otot,
