commit to user
TINJAUAN PUSTAKA
C. Hubungan endometrioma dan karsinoma ovarii terkait ekspresi COX-2 Endometriosis mempunyai gambaran campuran antara penyakit yang jinak Endometriosis mempunyai gambaran campuran antara penyakit yang jinak
Gambar 2.2 Tumor supressor gene dalam siklus sel (dikutip dari Andrijono, 2007 dengan modifikasi).
Keterangan : Tumor supressor gen mempengaruhi dalam siklus sel pada fase G1, apabila terjadi penghambatan dalam perbaikan apoptosis maka sel akan berubah menjadi kanker.
C. Hubungan endometrioma dan karsinoma ovarii terkait ekspresi COX-2 Endometriosis mempunyai gambaran campuran antara penyakit yang jinak dan ganas. Patogenesisnya meliputi kehilangan kontrol proliferasi sel yang dihubungkan dengan penyebaran lokal atau jauh, dimana endometriosis tidak meyebabkan gangguan katabolisme, konsekuensi metabolisme atau kematian. Meskipun endometriosis tidak dapat dikategorikan suatu kondisi premaligna menurut data epidemiologi, histopatologi dan molekuler diduga bahwa endometriosis memiliki potensi menjadi ganas (Nezhat, 2008).
Korelasi spesifik endometriosis dan keganasan ovarium serta pola epidemiologinya telah diteliti secara ekstensif. Beberapa mekanisme umum pada
commit to user
kedua penyakit tersebut mempunyai gambaran yang sama seperti pada tabel di bawah ini :
Tabel 2.1. Faktor kesamaan antara endometriosis dan karsinoma ovarii Kesamaan teori dan etiologi Faktor
protektif
Faktor risiko
Kesamaan patogenesis
Kerusakan epitel ovarium Kontrasepsi oral, ligasi tuba Awal menarche Predisposisi familial Peningkatan gonadotropin, Defisiensi progesteron histerektomi Akhir menopouse Faktor imunobiologi Faktor angiogenesis
Inflamasi kronik kehamilan Faktor
adhesi sel
(dikutip dari : Nezhat, 2008 dengan modifikasi ).
Mekanisme patogenesis yang sama dari endometriosis dan kanker ovarium meliputi faktor predisposisi keluarga, faktor imunobiologi, perubahan genetik, faktor sel adhesi, angiogenik dan faktor hormon. Ketidakstabilan genomik dikenal sebagai karakteristik sel kanker. Secara somatik endometriosis menunjukkan perubahan genetik serupa dengan yang ditemukan dalam kanker, menyebabkan ekspansi klon sel-sel yang abnormal secara genetik. Endometrioma dicirikan oleh hilangnya heterozigositas/ LOS (Loss of Heterozygosity) pada 75% dari kasus endometrioma yang berhubungan dengan adenokarsinoma, dan 28% kasus tanpa karsinoma. Yang paling sering terkena lengan kromosom 9p, 11q, dan 22q. Loss of Heterozygotsity di 5q, 6q, 9p, 11q, 22q, p16 dan p53, menunjukkan hilangnya
commit to user
tumor supressor gen ini telah diidentifikasi dalam endometriosis, karsinoma endometrioid maupun clear cell carsinoma (Nehzat et al, 2008).
Unlimited replicative potential Evasion of growth inhibitory signals Evasion of apoptosis Growth signal autonomy
Angiogenesis Invasion & metastasis
Gambar 2.3. The Six Hallmarks of Cancer, dengan modifikasi (dikutip dari
Pecorino, 2007).
Keterangan : Dari tabel diatas terdapat enam faktor yang berperan dalam proses perubahan sel menjadi ganas yaitu : angiogenesis, penghindaran apoptosis, sinyal pertumbuhan otonom, sinyal penghindaran hambatan pertumbuhan, invasi dan metastase dan replikasi tak terbatas.
Kesamaan teori dari faktor etiologi dapat menjembatani mengapa inflamasi dipertimbangkan dalam hallmark endometriosis dan karsinoma ovarii yang mengakibatkan dampak lokal dan sistemik. Reaksi inflamasi lokal dihubungkan dengan adanya aberrasi ekspresi proinflamasi IL-1,IL-6, IL-8 dan TNF-α. Tahapan kronis aktivasi sel imun dalam lingkungan mikro yang dapat meregulasi jalur sinyal intraseluler melalui nuklear faktor (NFЌ β)
,
selanjutnya secara langsung promosi transformasi melalui modulasi parakrin. IL-1 konsentrasi tinggi akan produksi makrofag yang didapat di cairan peritoneum endometriosis (Nezhat, 2008, Rask, 2006).commit to user
Interleukin-1 β, T-helper 1 (Th-1) diketahui dapat meningkatkan regulasi COX-2 dalam jaringan endometriosis ektopik. Pada endometriosis ovarium menunjukkan COX-2 mRNA lebih tinggi, yang kemungkinan mengakibatkan peningkatan terus menerus cox-2 dan produksi PGE-2. Induksi ekspresi COX-2 oleh IL-1β ini pada implan ektopik 100 kali lebih sensitif dibanding eutopik. COX-2 juga ditingkatkan regulasinya di beberapa kondisi premaligna dan kanker berat (Nezhat, 2008, Rask, 2006). IL-17A juga dilaporkan menginduksi ekspresi COX-2 pada jaringan endometriosis. IL-17A bersinergi dengan TNFα
menginduksi sekresi IL-8. PG akan menurunkan differensiasi sel dan menghambat apoptosis, meningkatkan invasi dan melalui growth factor dan MMPs (Hirata, et al, 2007, Ness,2003). Khunnarong (2010) juga menyatakan
COX-2 berperan dalam proses karsinogenesis melalui proliferasi, transformasi, faktor pertumbuhan dan metastasis.
Indikasi peningkatan aktivasi COX-2 oleh estradiol juga tampak. Hal ini ditunjukkan bahwa estradiol (E2), secara langsung maupun tak langsung, melalui sitokin menginduksi aktivitas COX-2 yang akan meningkatkan produksi PGE2 (prostaglandin E2). Sementara PGE2 juga diketahui sebagai stimulator aromatase dan StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein) yang poten di dalam sel endometriosis (Bulun, 2005, Ceyhan, 2008).
Epitelial ovarian cancer (EOC) yang merupakan 90% dari keganasan ovarium mempunyai angka kematian yang tinggi. Patologi yang mendasarinya sepenuhnya belum jelas, tetapi proses inflamasi adalah salah satu faktor yang diyakini berperan dalam tumorogenesis. Kondisi inflamasi kronik yang
commit to user
disebabkan asbestosis, endometriosis atau penyakit inflamasi lain meningkatkan insidensi EOC. Beberapa mediator inflamasi berperan dalam proses ovulasi, dimana setiap ovulasi memiliki persamaan dengan reaksi inflamasi lokal. PGE2 dilaporkan berperan sebagai regulator proliferasi dan apoptosis dalam jalur sel kanker ovarium (Rask, 2006).
Pro-carcinogenetic factor N ormal Cell Anti-carcinogenetic factor N ormal
Phenotype
Initiated Cell
Preneoplasia
Malignant Phenotype : Drug resistant, Angiogenesis
and Immunotolerant Invasive t umor Promotion Progression Initiation DNA Repair Growth inhibitors. Diff. factors Diff. Factors Immunosurveillance Lack of Angiogenesis. Apoptosis. Radiation Mutagenic chemicals. Viruses. Spontaneous Mutation Tumor Promoters Growth Factor Viruses. Radiation Mutagenic chemicals. Viruses. Spontaneous Mutation
Gambar 2.4. Perubahan fenotip dan proses inisiasi hingga progresi sel (dikutip dari MacDonald & Ford, 1997 dengan modifikasi).
Keterangan : Perubahan sel normal menjadi sel kanker melalui beberapa tahap inisiasi, promosi, progresi. Masing-masing tahapan dapat dipengaruhi beberapa faktor seperti DNA repair, Growth factor, angiogenesis dan mekanisme apoptosis.
Khunnarong et al, 2010 melaporkan bahwa terdapat peningkatan ekspresi COX-2 yang tinggi pada pengecatan imunohistokimia dengan perbandingan 80% ekspresi tinggi dan 20 % ekspresi rendah pada karsinoma ovarii nonmusinosum (Khunnarong et al, 2010).
commit to user
Rask, ( 2006 ) menyatakan bahwa peningkatan COX-2, mPGE-1 dalam epitelial ovarian cancer (EOC) mendukung hipotesis bahwa sintesis PGE-2
penting untuk transformasi dan progresi keganasan. Peningkatan COX-2 pada EOC berkorelasi dengan buruknya differensiasi, pendeknya waktu progresi tumor, resistensi terhadap kemoterapi dan survival, dan juga buruknya prognosis. Sehingga di beberapa penelitian COX-2 diyakini menjadi faktor prognostik independen. Ekspresi COX-2 secara signifikan berkorelasi dengan densitas mikrovessel dan ekspresi VEGF pada karsinoma serous stadium lanjut. Kehadiran
COX-2 pada sel OSE inclusion cyst juga menjadi petanda awal perubahan fenotip (mesothelial to epithelial transition) dengan potensial malignant (Denkert,
2004, Rask, 2006).
PG yang merupakan produk reaksi ezimatis COX-2 diyakini mampu mengaktivasi enzim kolagenase dan proteolisis dan penurunan sintesis komponen membran basal pada ovarian granulosa dan permukaaan sel epithelial ovarium. Pada membran basal permukaan ovarium ini dan dinding folikuler terjadi kerusakan atau hilang dan sel epithelial permukaan terlepas dari tempatnya atau ruptur. Studi terakhir lesi preneoplastik pada tumor ovarium manusia
menegaskan bahwa kolagen IV dan laminin pada permukaan basement membran ovarian epithelium hilang sebelum transformasi morfologi sel epitelial.
Peningkatan proteolisis dan penurunan sintesis komponen basement membran mengakibatkan perubahan biologi sel epitelial. Adanya perubahan di membran basement diyakini mampu mempengaruhi ekspresi gen, cell contact signaling dan
commit to user
menjelaskan bahwa peningkatan COX-2 pada kasus ini diduga akibat trauma yang berulang (repetitive trauma) pada permukaan sel epitelial yang diikuti oleh faktor mitogenik (Rask, 2006).
Respon inflamasi pada ovulasi menginduksi remodelling jaringan, mutasi yang bertanggung jawab menghasilkan sel kanker dipercaya meningkat dari gangguan repair replikasi DNA pada proliferasi sel OSE. Angka kejadian mutasi ini dipercaya meningkat dengan kehadiran oksidan toksik yang dilepaskan selama respon inflamasi. Gangguan terhadap respon inflamasi juga diduga berperan pada mekanisme ini. Adanya mutasi -765G>C COX-2 polimorfisme, telah dihubungkan dengan perkembangan beberapa keganasan termasuk keganasan ovarium. Polimorfisme dapat meningkatkan aktifitas ekspresi gen COX-2, yang dapat menghambat apoptosis dan promosi proliferasi tumor, metastasis dan angiogenesis. Distribusi dan frekuensi tiga tipe yang berbeda (genotip ) -765G> C COX-2 adalah GG,GC,CC (Rask, 2006, Pereire, 2007, O Gubbay et al, 2005).
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) merupakan glikoprotein spesifik yang menginduksi permeabilitas dan terjadinya ekstravasasi protein plasma dan perubahan pro angiogenik stroma. Karsinogenesis ovarii berkaitan dengan angiogenesis, autokrin dan autoregulasi parakrin. VEGF dan Ki-67 adalah protein yang berkaitan dengan karsinogenesis dan immunohistokimia yang membedakan premaligna dan maligna. Atipikal endometriosis ditandai oleh inti sel besar, hiperkromatik nuklei sedang sampai pleomorfik, peningkatan rasio inti dan sitoplasma serta bertumpuk (Varma, 2004, Sturk C, 2005).