peningkatan kadar serum follicle stimulating hormone (FSH) . (Ahlborg dkk 2003)
II.2.6 HubunganMenopause dan Stroke
Penurunanestradiol padatingkat usiadinidari menopausedapat merugikankesehatanpembuluh darah. Menopause dikaitkan dengan peningkatan faktor risiko stroke. Studi kohortwanita sehat melalui transisi menopause telah menunjukkan peningkatanobesitas perut, peningkatan
peningkatan glukosa puasa dan ukuran lain dari resistensi insulin, peningkatan BMI, dan peningkatan tekanan darah. (Lisabeth dkk 2012)
Akumulasi dari faktor-faktor risiko ini mungkin karenakelebihan androgen dan estrogen yang menurun, dan dapat menjelaskan dua kali lipat risiko stroke pada 10tahun setelah menopause. (Lisabeth dkk 2012)
Studi observasional telah menunjukkan bahwa pada usia yang lebih muda, wanita premenopause dilindungi dari stroke iskemik dibandingkan dengan pria dari usia yang sama, dan perlindungan ini mungkin hilang dengan bertambahnya umur. Karena temuan ini, serta mendukung bukti dari model hewan, paparan estrogen endogen telah diduga menjadi pelindung untuk stroke pada wanita premenopause. (Lisabeth dkk 2012)
Meskipun wanita memiliki insiden lebih rendah terkena stroke daripada pria selama setengah baya, risiko mereka berlipat ganda dalam satu dekade setelah menopause, hal ini menekankan perlunya untuk menyaring dan mengelolafaktor risiko yang juga meningkat selama periode ini. (Lisabeth dkk 2012)
Pada studi kasus-kontrol yang dilakukan Hsieh dkk 2010, menarche dini terkait secara independen dengan rendahnya risiko stroke iskemik, setelah disesuaikan untuk faktor-faktor risiko penyakit kardiovaskular. Penelitian ini menghasilkan hipotesis bahwa jika estrogen endogen sebagai pelindung, indikator dari paparan tinggi estrogen menuju menarche dini, menopause lambat dan eksposur estrogen yang lebih lama akan berhubungan dengan rendahnya risiko stroke iskemik.Usiasaat menarche<14 tahunmerupakan faktorindependen untukpenurunan risikostroke iskemik.Dibandingkandengan studi tersebut,subjek penelitianyangmengalami usia menarche≥16tahun
sebagaikelompok referensi, menarcheantara usia14dan15tampaknyaterkait denganrisiko yang lebih rendahdariiskemikstroke dansecara
signifikanmenurunrisikoyang diamati padamereka yangmengalami usia
menarche<14 tahun. (Hsieh dkk 2010)
Berdasarkan Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2010, rata-rata usia menarche pada perempuan usia 10-59 tahun di Indonesia adalah 13 tahun (20,0%) dengan kejadian lebih awal pada usia kurang dari 9 tahun. (Amaliah dkk 2012)
Penelitian Thomas F dkk mengungkapkan bahwa setidaknya dua parameter yang mencerminkan kondisi hidup mempengaruhi variasi usia
menarche. Konsumsi kalori sayuran per orang dan setiap hari memiliki
pengaruh yang kecil, tetapi signifikan, mempengaruhi usia saat menarche, mendukung gagasan bahwa kondisi gizi yang baik mendukung menarche dini. Gizi buruk dikenal untuk mengubah rasio massa untuk lemak tubuh dan melambatkan onset menarche.(Thomas F dkk 2001) Pada studi yang dilakukan
Forman dkk 2013 didapati hubungan antara usia menarche dan usia
menopause umumnya dipengaruhi oleh faktor sosioekonomi. (Forman M.R dkk 2013)
Kadar fisiologisestrogendikenaluntuk membantu menjagaprofillipoprotein yang menguntungkanpada wanita. Estrogen memiliki efek menguntungkan pada lipid dan lipoprotein. Secara khusus, estrogenmenurunkan kolesterol
totaldankolesterol low-density-lipoprotein(LDL) sekitar5-15%,
karenapeningkatanreseptor LDL hati, dan peningkatan katabolisme dan pembersihanlow-density-lipoprotein(LDL).
Estrogen meningkatkan apolipoprotein A1 yaitu komponen protein utama dari HDL pada plasma sehingga kolesterol HDL meningkat.Di sisi lain, estrogenmeningkatkantrigliseridaplasma(TG) sekitar 20-25%. Selainefeknya terhadapprofillipidserum, estradiolmemiliki kapasitasantioksidansehingga ketikaestradioldiberikanuntuk wanita menopause, mengurangioksidasi kolesterolLDLdanmeningkatkanbioaktivitas endotelialNO.Estrogen menurunkan
Hepatic Lipase atau Hepatic Triglyceride Lipase(HTGL) yang menghambat
Intermediate-density lipoprotein (IDL) menjadi LDL dan menurunkan
trigliserida.(Gouva dkk 2004)(Lobo 2007) (Gambar 3)
Secara khusus, seluruhkadar HDLdewasaadalah sekitar10mg/dLlebih tinggipadaperempuan, dan perbedaan iniberlanjut sepanjangtahun tahun
pascamenopause. Selain itu, kadar kolesterol total dan
low-densitylipoprotein(LDL)lebih rendahpada wanitapremenopausedibandingkan
laki-laki. Setelahmenopausedan denganpenurunan berikutnya padaestrogen,
efekmenguntungkanpadalipidini menghilang. Kadar high-density
Gambar 3. Efek estrogen pada metabolisme lipoprotein
Dikutip dari: Honjo H, Urabe M, Tanaka K, Kashiwagi T, Okubo T, Tsuchiya H. et al, Updated: August 18, 2012. Cardiovascular disease and hormone
replacement therapy. Available from:
http:/
Estrogen bekerja dengan aksi langsung dalam penghambatan terjadinya hiperlipidemia dan penghambatan oksidasi kolesterol LDL. Penghambatanhiperlipidemiaoleh estrogenmencegahdanmemperbaiki sklerosisarteri. Estrogenjuga memilikiaksilangsung padasclerosisarteridengan menghambatoksidasi danmenekan pertumbuhanataupenyebaran selotot polos.Degenerasi lipidperoksida (oksidasi) kolesterol LDL, yangdiabsorpsi olehmonositdanberubah menjadisel busadironggasubendothelialpembuluh darah, menyebabkan aterosklerosisdi aortadanakhirnya sklerosis arterial. Estrogen berfungsi untuk menekanoksidasiini. (Honjo dkk 2012) (Gambar 4)
Gambar 4. Efek estrogen dalam penghambatan terbentuknya arteriosklerosis Dikutip dari: Honjo H, Urabe M, Tanaka K, Kashiwagi T, Okubo T, Tsuchiya H. et al, Updated: August 18, 2012. Cardiovascular disease and hormone
replacement therapy. Available from:
Penurunan estrogen memberi efek pada pembuluh darah. Dimana estrogen diduga menjadi agen-agen vasoprotektif alami. Reseptor estrogen telah terdeteksi pada sel-sel otot polos arteri koroner dan sel-sel endometrium pada berbagai tempat. Estrogen menyebabkan vasodilatasi jangka pendek dengan meningkatkan pembentukan dan pelepasan nitrat oksida dan prostasiklin pada sel-sel endotelial. Juga menurunkan tonus otot-otot polos vaskuler dengan pembukaan saluran kalsium spesifik melalui mekanisme yang tergantung pada siklik guanosin monofosfat. Peranan protektif estrogen melawan aterosklerosis didukung dengan penemuan bahwa pengobatan estrogen menurunkan progresi aterosklerosis arteri koroner pada binatang percobaan yang telah diooforektomi. Pada tingkat seluler estrogen menghambat apoptosis sel-sel endotelial. (Gruber dkk 2002) (Gambar 5)
Peningkatan berat badan adalah keluhan umum di kalangan wanita padatransisi menopause. Dengan penuaan, metabolisme wanitamelambat, mengurangi kebutuhan kalorinya. Jika kebiasaan makan dan olahragatidak berubah, berat badan akan naik. (Hoffman dkk 2012)
Wanita yang dilaporkan dengan aktivitas lebih banyak memiliki pertambahan berat badan yang kurang dari wanita kurang aktif.Kenaikan berat badan selama periode ini dikaitkan dengan penumpukan lemakdi perut, yang meningkatkan kemungkinan mengembangkanresistensi insulin dan diabetes melitus berikutnya danpenyakit jantung. (Hoffman dkk 2012)
Gambar 5. Efek estrogen pada endotel Dikutip dari: Gruber C.J., Tschugguei W., Schneebeger C., Huber J.C. 2002.
Production and action of estrogens. N Engl J Med. 346:340-350
Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa estrogenmemiliki efek modulasi pertama pada homeostasis sistemik glukosa.Beberapa studi telah menunjukkan bahwa pengobatan denganestrogen mengurangi komplikasi komplikasi diabetes,dan menormalkan fungsi endotel pada diabetes.Reseptor reseptor estrogen yang terdapat di pulauLangerhans dan efek dari 17 β
-estradiol dalam beberapa aspek fisiologispulau Langerhans telah dikenal untuk
waktu yang lama. Terlepas dari ini, mekanisme kerja17β - estradiol sebagian besar masih tidak diketahui.Secara mekanis, telah diuraikan dalam studisebelumnya bahwaestradiolmemilikiefek langsung insulinotropikdengan memblokingsaluran kalium sensitif ATP yang terdapat dalammembran sitoplasmasel βpankreas. ( Ahmed dkk 2012)
Tekanan darah sistolikmeningkat dengan usiaantara laki-lakidanperempuan. Kenaikaninilebih tajam pada laki-lakisebelum usia60tapipola
iniberbaliksetelah usia60 tahun. Akibatnya, hipertensilebihumum di kalanganlaki-lakipadausiamudadan di antaraperempuan padausia yang lebih tua. Pola inikonsisten denganperbedaan yang berhubungan dengan usiadan jenis kelamin pada produksi hormon 17β-estradiol (E2), yang dikenal dengan
efekvasodilatasi.Konsisten denganpenelitian sebelumnya, wanita
menopausememiliki kadar lebih rendahdari serum E1dan17β-E2 dibandingkan dengan laki laki usia sama. (Masi dkk 2009)
Asap tembakaudari perilaku merokokdapat mempengaruhiindividu untukmasalahaterogenikdantrombotik, secara signifikan meningkatkan risikodari manifestasiiskemikseperti sindromkoroner akutdan stroke. Sawar darah otak telah ditunjukkanuntuk mempertahankanhomeostasisotak. Hal ini
secara selektiftidak termasuksubstansi darah xenobiotik yang
palingendogenmemasukiotak, melindunginya dari
pengaruhsistemikdaneksogen. Sawar darah
otakdinamismerespongangguanhemodinamik(misalnya, iskemiafokal), melalui pelepasanradikal bebasdangenerasisitokin. (Mazzone dkk 2010)
Hal ini jugamemainkan peranan pentingdalam melindungi
terhadapneurotoksisitas. Disfungsidarisawar darah otak terlibatdalam patogenesisdanperkembangansejumlah gangguanneurologis termasuk stroke. Setiapgangguanyang mempengaruhifungsisawar darah otakmungkin memiliki efeksekunder padaaliran darah otak dantonus pembuluh darah, yang lebih lanjutmempengaruhitransportasi di seluruhendoteliummikrovaskuler. (Mazzone dkk 2010)
Merokokmeningkatkankejadian strokedaninfarkotaksekitar50% dengan risikoyang meningkat secaraproporsionaldenganjumlah paparanbaik yang
diperoleh darimerokoklangsung maupun tidak langsung.Peningkatan risikostrokeyang disebabkan olehmerokoktelah dikaitkan denganefek baik pro-koagulan dan aterogenik. Secara khusustelahmenunjukkan bahwapaparan asap rokok menyebabkan kematian selpada sel endotelvaskular, dansirkulalsi monosityang merupakanpemainselular utama pencetuslesiaterosklerotik.
Hubungansubstansialtelah ditetapkan antarapaparan asap
rokokdantimbulnyainfarkserebralyang sebandingdengan faktor risikoserebrovaskularyand dikenal seperti hipertensi.(Mazzone dkk 2010)
Beberapa penelitian observasional menunjukkan adanya peningkatan risiko terjadinya stroke pada penderita dengan riwayat migren, namun beberapa penelitian lainnya gagal membuktikan adanya hubungan tersebut. Mekanisme yang berpotensi menjelaskan hubungan ini adalah sebagian didasarkan pada hiperagregabilitas trombosit dan penurunan aliran darah otak yang biasanya terjadi pada migren dengan aura. (Etminan dkk 2005)
Mekanisme peningkatan risiko terjadinya stroke iskemik pada migren masih belum diketahui. Hipotesis pertama yaitu akibat langsung dari migrainous
infarct, namun insiden infark tersebut sangat rendah untuk menjelaskan
peningkatan risiko. (Bousser dkk 2005)
Hipotesis kedua yaitu migren sebagai faktor risiko untuk beberapa subtipe etiopatogenesis dari stroke iskemik. Hipotesis ini terlihat masuk akal pada diseksi arteri servikal. (Bousser dkk 2005)
Hipotesis ketiga yaitu terdapat peningkatan risiko terjadinya stroke iskemik pada penderita migren, khususnya pada wanita muda. Hubungan antara risiko tersebut dengan hormon wanita tampaknya tidak mungkin, karena pengaruh estrogen sangat penting pada migren tanpa aura, dimana risiko
terjadinya stroke iskemik sangat tinggi pada penderita migren dengan aura. Namun, pada penelitian berbasis populasi di Belanda, dijumpai pada penderita migren dengan aura lebih sering terdapat kadar kolesterol dan tekanan darah yang tinggi.(Bousser dkk 2005)
Hipotesis keempat, keadaan patent foramen ovale, sebagai faktor risiko stroke iskemik, memiliki hubungan dua arah pada migren dengan aura. (Bousser dkk 2005)
Hipotesis kelima, peningkatan risiko akibat pengobatan spesifik pada migren, khususnya vasokonstriktor, dikaitkan dengan peningkatan abnormalitas pada white-matter otak. (Tan NCK dkk 2002)
Data yang menunjukkan hubungan migren dengan kejadian stroke hemoragik sangat sedikit, mungkin dikarenakan rendahnya insiden stroke hemoragik secara umum. Terdapat dua penelitian kasus kontrol yang menunjukkan adanya hubungan, dan satu penelitian skala besar berbasis populasi menunjukkan adanya hubungan antara migren peripartum dengan peningkatan risiko kejadian perdarahan intraserebral.(Kurth T dkk 2010)
Di samping terdapatnya bukti bahwa migren dengan aura dapat menjadi penanda meningkatnya risiko stroke hemoragik, beberapa ketidakpastian tetap ada. (Kase dkk 2011)
Kerangka Teori Kerangka Konsep STROKE (+) STROKE (-)
