Jalur PD-L1 dan Anti PD-1 - Anti PD-L1 dan Anti PD-1

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Anti PD-L1 dan Anti PD-1

2.1.1 Jalur PD-L1 dan Anti PD-1

Beberapa tumor dapat menghindari deteksi oleh sistem kekebalan dengan mengeksploitasi jalur checkpointdengan cara menghambat dan menekan respon sel T antitumor. Di antara mereka yang paling penting dari checkpoint ini adalah Programmed death-1 (PD-1) dan programmed death-ligand 1 (PD-L1), di mana jalur PD-L1 diekspresikan oleh tumor atau sel-sel kekebalan yang menginfiltrasi tumor mengikat ke PD 1, menghambat pensinyalan reseptor sel-T dan menghalangi respon imun antitumor. Menghambat antibodi yang menargetkan PD-1 atau PD-L1 yang telah berkembang untuk mengganggu interaksi ini, dan sejumlah terapi efektif muncul dalam berbagai jenis tumor, termasuk kanker paru- paru bukan sel kecil (KPKBSK). Sebagai contoh, antibodi anti-PD-1 pembrolizumab dan nivolumab secara klinis aktif pada pasien dengan KPKBSK dan mencapai respon yang meningkat pada pasien dengan ekspresi tumor PD-L1 yang tinggi dibandingkan dengan ekspresi tumor PD-L1 rendah atau tidak ada ekspresi tumor PD-L1 sama sekali.⁹

PD-1 memiliki dua ligan, yaitu PD-L1 dan PD-L2, yang mana merupakan anggota dari B7 Family. Ekspresi dari PD-L1 pada sel-sel tumor menghambat aktifitas melalui ikatan dari PD-1 pada sel-sel T efektor. Targeting monoclonalantibodi PD-1 yang mana dapat meningkatkan sistem imun yang dikembangkan untuk pengobatan pada kanker. Banyak sel-sel tumor mengekspresikan PD-L1, menghambat interaksi antara PD-1 dan PD-L1 dapat meningkatkan respon sel T in vitro dan memediasi preclinical antitumor activity.

Hal ini yang diketahui sebagai immune checkpoint blockade⁸. 2.1.2 Mekanisme PD-L1

Sampai saat ini, terdapat dua mekanisme yang berbeda dari ekspresi PD- L1 pada tumor, yaitu: resistensi imun bawaan dan resistensi imun adaptif. Yang pertama merupakan upregulasi ekspresi PD-L1 sekunder untuk pensinyalan onkogenik konstitutif dalam sel tumor. Sebagai contoh, hilangnya phosphatase and tensin homolog (PTEN), dan berakibat aktivasi jalur phosphatidylinositol-3- OH kinase (PI3K) secara signifikan meningkatkan ekspresi PD-L1 pada glioma.

Demikian pula, NPM-ALK menginduksi ekspresi PD-L1 dalam limfoma sel besar anaplastik sebagai akibat dari aktivasi hilir transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3 (STAT3). Induksi ekspresi PD-L1 juga telah dilaporkan dalam KPKBSK yang menyimpan mutasi EGFR dan pengaturan ulang EML4-ALK. ¹⁰

Aktivasi EGFR oleh stimulasi EGF, penghapusan exon-19, dan mutasi L858R dapat menginduksi ekspresi PD-L1 melalui p-ERK1/2/pc-Jun tetapi tidak melalui jalurp-AKT/p-S6, dan ekspresi PD-L1 yang diinduksi dapat menyebabkan apoptosis sel T melalui PD-1/PD-L1 dalam sistem kultur sel tumor dan sel darah perifer mononuklear yang diperoleh dari sukarelawan yang sehat. Selanjutnya,

ekspresi PD-L1 berkurang pada model-model ini setelah perawatan dengan TKI yang sesuai. Dalam studi klinis, beberapa laporan menyarankan bahwa mutasi EGFR dan pengaturan ulang ALK dikaitkan dengan ekspresi PD-L1 sampai dengan 72% pasien EGFR yang bermutasi dan 78% pasien dengan pengaturan ALK ulang menunjukkan ekspresi positif. ¹¹

Sebaliknya, dalam resistensi imun adaptif ekspresi PD-L1 diinduksi pada sel-sel tumor sekunder terhadap sinyal-sinyal inflamasi lokal. Ketika sel-sel T spesifik antigen tumor mengenali antigen serum yang diekspresikan oleh sel-sel kanker, melakukan pensinyalan melalui reseptor sel-T yang mengarah pada ekspresi reseptor yang mengaktivasipengaturan induksi, termasuk PD-1 serta produksi interferon yang ditujukan untuk memperkuat respon imun dan menarik sel-sel imun lainnya seperti makrofag. Namun, interferon ɣ yang mengarah pada ekspresi PD-L1 pada sel tumor atau sel inflamasi termasuk sel T, sel NK, monosit/makrofag, sel dendritik, sel B atau yang lain, kemungkinan melalui pensinyalankanonik reseptor interferon tipe 2. Ketika terlibat oleh PD-L1 atau ligan lain PD-L2, PD-1 menghambat kinase yang terlibat dalam aktivasi sel T melalui fosfatase SHP250 yang mengarah pada apoptosis sel T, meskipun jalur pensinyalan tambahan kemungkinan juga diinduksi. Pengamatan bahwa ekspresi PD-L1 sering terbatas pada area tumor yang kaya dengan sel T, khususnya pada bagian yang invasif, mendukung adanya resistensi imun adaptif pada sebagian besar histologi kanker. Dalam keadaan ini, blokade interaksi PD-1/PD-L1 akan mengembalikan respons anti tumor aktif.)¹².

Mekanisme yang mendasari ekspresi tumor PD-L1 (yaitu resistensi imun bawaan vs adaptif) belum dapat ditentukan berdampak responsif terhadap inhibitor PD-1/PD-L1 di klinis. Namun, data uji klinis menunjukkan bahwa pasien dengan mutasi EGFR hanya memiliki tingkat respons sederhana terhadap blokade PD-1. Sebagai contoh, dalam fase 3 acak CheckMate 057 percobaan dengan pasien KPKBSK non-skuamosa yang sudah diobati sebelumnya, inhibitor PD-1 nivolumab menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam OS dibandingkan dengan docetaxel.Namun, tidak ada perbedaan antara kedua kelompok penelitian antara subset dari pasien degan mutasi EGFR¹³0 Mekanisme lain untuk pengaturan ekspresi PD-L1 termasuk amplifikasi simultan PD-L1 dan JAK2, keduanya terletak di wilayah kromosom 9p2129, regulasi naik atau turun dari micro RNAs30-32, dan hipoksia (melalui produksi dari faktor yang diinduksi hipoksia 1α, HIF1α).¹⁴ Misalnya, up-regulasi miR-20b, -21, dan - 130b telah terbukti menghasilkan ekspresi PD-L1 melalui down-regulasi ekspresi PTEN pada kanker kolorektal, sementara miR-200 menekan ekspresi PD-L1 pada sel tumor yang direstitusi oleh aktivator transformasi epitel mesenkim, ZEB1.

Selajutya, miR-197 down-regulatepada kemoresisten KPBSK menekan cyclin- dependent kinase CKS1B yang memfasilitasi fosforilasi STAT3 yang mengarah ke ekspresi PD-L1 serta transkripsi Bcl-2, c-Myc dan cyclin D131. Dengan demikian, down-regulate miR-200 dan miR-197 dikaitkan dengan ekspresi PD- L1. Adapun ekspresi PD-L1 yang berhubungan dengan hipoksia, HIF1α dilaporkan berikatan dengan elemen hypoxiaresponse dalam promotor proksimal PD-L1¹⁵.

2.1.3 Pengobatan dengan Imunoterapi

Terapi untuk kanker paru-paru (KPKBSK) telah berubah dengan cepat setelah diperkenalkannya inhibitor checkpoint imun, termasuk programmed death- 1 (PD-1) dan inhibisi programmed death-ligand 1 (PD-L1). Nivolumab (Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS, Badan Obat Eropa , dan Kementerian Kesehatan, Perburuhan dan Kesejahteraan Jepang dan atezolizumab (FDA) telah menyetujui kasus pasien yang tidak dapat dioperasi, dan/atau metastasis KPKBSK (skuamosa dan non-skuamosa) dengan kemoterapi sebelumnya. Pengujian PD-L1 tidak diperlukan untuk pemilihan pasien dengan nivolumab atau atezolizumab, meskipun diagnostik komplementer PD-L1 disetujui untuk KPKBSK. Pembrolizumab sudah disetujui oleh FDA, EMA, dan MHLW untuk pengobatan lini pertama pasien dengan KPKBSK metastatik (skuamosa dan nonskuamos) yang tumornya menunjukkan pewarnaan PD-L1 dalam ≥ 50% sel tumor (yang disebut skor proporsi tumor [TPS]), atau pasien dengan stadium lanjut lokal dan / atau KPKBSK metastatik dengan kemoterapi sebelumnya dan TPS ≥ 1%. ⁵

Dalam mencari terapi yang efektif pada pasien dengan kanker paru-paru, pendekatan inhibisi imun telah menunjukkan harapan yang cukup besar. Sejumlah interaksi ligan-reseptor, termasuk PD-1 / PD-L1 dan B7 / CTLA-4, tampaknya mematikan respons kekebalan pada kanker paru-paru, bahwa secara umum memiliki tingkat mutasi somatik yang tinggi, yang dapat membuat tumor menjadilebih imunogenik. Sebagian besar fokus terapi ini pada kanker paru-paru, terutama pada kanker paru-paru non-sel kecil (KPKBSK), telah mengganggu interaksi. dari PD-1 dan PD-L1 antara sel-sel tumor dan sel-sel efektor imun,

menggunakan antibodi monoklonal terhadap PD-L1 atau PD-1. Di era kedokteran yang dipersonalisasi ini menggunakan agen biologis yang ditargetkan, biomarker yang memprediksi respons terhadap terapi merupakan pusat pengambilan keputusan pengobatan.¹⁶

Ada sejumlah terapi anti-PD-L1 atau anti-PD-1 dan agen pembrolizumab pada berbagai tahap pengembangan, dan biomarker yang disukai PD-L1 dinilai dengan menggunakan imunohistokimia. Data yang terbatas saat ini tersedia, untuk agen terapeutik ini, pada kanker paru-paru, khususnya pada pasien dengan KPKBSK tahap lanjut. Berbagai pendekatan telah diambil untuk menilaiimunohistokimia/IHC PD-L1, menggunakan antibodi diagnostik yang berbeda untuk menilai ekspresi PD-L1, platform pewarnaan teknis yang berbeda, dan definisi yang berbeda dari nilai IHC prediktif "positif". Dalam beberapa kasus, ekspresi PD-L1 pada sel efektor imun sebagai lawan atau dalam kombinasi dengan ekspresi dalam sel tumor, telah dipilih sebagai biomarker.¹⁷

Imunoterapi yang menargetkan PD-1 danPD-L1 menunjukkan aktivitas antitumor dan toleransi pada Kanker paru-paru karsioma bukan sel kecil (KPKBSK), terutama pada pasien dengan ekpresi PD-L1 yang tinggi. Seperti yang terdeteksi oleh pendamping atau uji diagnostik komplementer yang dikembangkan untuk agen individu. Laboratorium nampaknya tidak mungkin menggunakan beberapa platform pengujian. Selain itu, tes diagnostik yang tersedia secara komersial tidak terstandarisasi, dan metode pengujian yang berbeda dapat menyebabkan pemilihan pengobatan yang tidak tepat. ¹⁸

Gambar 2.1. Programmed death receptor-1 dengan ligand (PDL-1) immunostaining dilakukan menggunakan klon E1LN3N anti-PD-L1 dari Cell Signaling Technology (Boston) dengan teknik deteksi standar. A, Karsinoma sel skuamosa menunjukkan reaksi positif yang kuat dan seragam dalam sel tumor. B, Meskipun negatif dalam sel-sel tumor di tengah gambar, terdapat reaksi positif dalam makrofag dan sel-sel kekebalan lainnya dalam stroma tumor. C, Kebanyakan makrofag alveolar positif untuk PD-L1. D, Adenokarsinoma ini negatif untuk PD-L1. ¹⁸

Nilai biomarker yang dipilih bervariasi dalam hal memprediksi respons terhadap terapi, dan dalam beberapa kasus bergantung pada lini terapi yang diberikan sebagai agen penghambat. Tes biomarker mungkin tidak mewakili status PD-L1 sebenarnya dari tumor, baik karena heterogenitas ekspresi dan kesalahan pengambilan sampel, atau karena sampel uji mendahului jalur terapi sebelumnya. Secara umum terdapat tingkat respons yang lebih tinggi pada populasi positif PD-L1 dibandingkan dengan kelompok pasien negatif PD-L1, walaupun dalam beberapa penelitian perbedaan ini tidak signifikan. ¹⁹

KPKBSK didasarkan pada penelitian yang menunjukkan kelangsungan hidup secara keseluruhan lebih lama dan tolerabilitas yang lebih baik dengan inhibitor checkpoint dibandingkan dengan kemoterapi berbasis docetaxel atau berbasis platinum. Dua tambahan inhibitor PD-L1, durvalumab dan avelumab, sedang dievaluasi sebagai monoterapi atau terapi kombinasi untuk pengobatan KPKBSK lini pertama atau kedua²⁰.

Pembrolizumab telah disetujui untuk digunakan pada pasien dengan metastasis KPKBSK yang tumornya mengekspresikan PD-L1 dalam membran 50% sel tumor, sebagaimana ditentukan oleh tes yang telah disetujui oleh FDA, dan yang memiliki perkembangan penyakit pada atau setelah terapi sebelumnya.

Pendamping diagnostik yang telah disetujui untuk digunakan dengan pembrolizumab di KPKBSK adalah Dako PD-L1 imunohistokimia 22C3 pharmDx. Nivolumab disetujui untuk digunakan pada pasien dengan KPKBSK metastatik yang telah berkembang pada atau setelah mendapat terapi sebelumnya.

Pengujian PD-L1 tidak diperlukan untuk penggunaan nivolumab di KPKBSK;

Namun, nivolumab memang memiliki diagnostik komplementer yang disetujui FDA (Dako PD-L1 imunohistokima 28-8 pharmDx).⁹

Untuk setiap inhibitor PD-1/PD-L1, uji imunohistokimia PD-L1 spesifik dikembangkan untuk menilai level ekspresi PD-L1 pada tumor KPKBSK ganas dan/atau sel-sel kekebalan. Pemeriksaan yang dilakukan FDA-Eropa, European Conformity – In Vitro (CE-IVD), dan MHLW yang disetujui PD-L1 imunohistokimia 22C3 pharmDx assay (22C3) dan CE-IVD yang ditandai uji PD- L1 imunohistokimia SP263 (SP263) disetujui sebagai diagnostik pendamping untuk pembrolizumab, dengan pengujian PD-L1 diperlukan untuk menentukan kelayakan pasien. Assay pharmDx (28-8) dan CE-IVD ditandai dengan SP263 yang disetujui FDA, MHLWapproved PD-L1, dan MHLWapproved digunakan dengan nivolumab, dan uji FDA-dibersihkan PD-L1 imunohistokimia SP142 (SP142) digunakan dengan atezolizumab disetujui sebagai diagnostik pelengkap;

mereka tidak diperlukan untuk perawatan tetapi dapat mendukung keputusan klinis.⁵

Studi DREAM (Intra dan Interobserver Reproducibility Study dari Biomarker PD-L1 pada Kanker Paru Karsinoma Bukan Sel Kecil) menilai reproduktifitas intra-dan interobserver dari penilaian ekspresi PD-L1 di KPKBSK menggunakan 22C3, dan dampak reproduktifitas. Level ekspresi dari 60 spesimen PD-L1, sebagaimana ditentukan oleh 10 patolog, dibandingkan dengan penilaian standar emas (oleh dua patolog terlatih dan bersertifikat Dako). Nilai OPA adalah 90% dan 91% untuk reproduktifitas intraobserver dan 82% dan 84% untuk reproduktifitas interobserver untuk level ekspresi PD-L1 masing-masing ≥ 1% dan

≥ 50%. Namun, pelatihan memiliki sedikit efek pada reproduksibilitas, tanpa perubahan OPA setelah pelatihan untuk level ekspresi PD-L1 ≥ 1% (82%) dan hanya sedikit perbaikan untuk level ekspresi PD-L1 ≥50% (78% v 82% ).²¹

Inhibitor PD-1/PD-L1 bekerja secara berbeda dari kebanyakan strategi imunoterapi kanker yang diuji klinik, yang biasanya ditujukan untuk merangsang respon sel-T terhadap antigen spesifik tumor. Salah satu alasan pendekatan ini sebelumnya adalah vaksin kanker terapeutik, yang umumnya tidak berhasil karena sel-T memiliki "checkpoints" seperti pada PD-1 dan CTLA-4, yang berfungsi untuk menjaga autoimunitas dan untuk melindungi jaringan dari kerusakan oleh respons imun terhadap infeksi yang berlebih-lebihan. Tumor juga dapat menahan pendekatan imunostimulatory dengan mengambil keuntungan dari mekanisme pelindung alami ini, yaitu mekanisme inhibitor (penghambatan). Kombinasi dari PD-1 dan antibodi CTLA4 telah ditunjukkan menjadi lebih efektif daripada penggunaan antibodi sendiri pada pengobatan dari berbagai jenis kanker.

Kombinasi ini meningkatkan hingga sepuluh kali lipat dari sel T CD8+.²²

Manajemen kanker paru bukan sel kecil (KPKBSK) meningkat sangat cepat dalam beberapa tahun terakhir, sebagai hasil dari kemajuan yang pesat tentang pemahaman genetiknya. Tampilan mutasi Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Anaplastic Lymphoma Kinase Gene (ALK) Rearrangement, atau ROS1 rearrangement bersifat prediktif dari efikasi terapi Tirosin Kinase Inhibitor (TKI), yang mana dihubungkan dengan hasil yang lebih tahan lama, kurang toksisitas, dan kualitas hidup yang lebih baik dibandingkan dengan konvensional kemoterapi. ¹⁹ Imunoterapi adalah paradigma baru untuk perawatan KPKBSK, ICPI yang menargetkan PD-1 atau ligannya PD- L1, juga bermanfaat pada kelangsungan hidup pasien pada penyakit-penyakit lanjut jika dibandingkan dengan kemoterapi konvensional. Ekspresi PD-L1 pada sel- sel tumor telah dikaitkan dengan peningkatan keluaran hasil klinis dari jalur PD-1 blokade pada pasien KPKBSK. ².

2.2 TPS (Tumor Proportion Score)

Kanker paru bukan sel kecil (KPKBSK) terdapat ekspresi protein PD-L1 dalam KPKBSK yang dapat ditentukan dengan menggunakan Tumor Proportion Score (TPS), yang merupakan persentase sel tumor hidup yang menunjukkan pewarnaan membran parsial atau lengkap pada intensitas apa pun. Spesimen dianggap memiliki ekspresi PD-L1 jika TPS ≥1% dan ekspresi PD-L1 yang tinggi jika TPS≥50%.⁷

Pembrolizumab, antibodi anti-PD1 telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam tingkat kesembuhan dan kelangsungan hidup dalam pengobatan lini pertama dibandingkan dengan kemoterapi konvensional pada pasien

KPKBSK lanjut ketika PD-L1 positif dalam sel tumor ≥50%.²³. Pengobatan lini kedua mungkin juga efektif ketika sel-sel tumor PD-L1-positif ada ≥1% . Oleh karena itu, status ekspresi PD-L1 sangat penting untuk secara efektif diobati oleh pembrolizumab pada pasien tertentu. Namun, sampai saat ini, pengetahuan yang terbatas tentang hubungan antara ekspresi PD-L1 dan berbagai faktor klinis.²⁴.

Sel tumor positif didefinisikan sebagai keliling lengkap atau pewarnaan membran sel parsial. Yang pada akhirnya, skor dicatat sebagai persentase sel tumor positif PD-L1 di atas total sel tumor; Tumor Proportion Score (TPS). Status pewarnaan diklasifikasikan oleh TPS menjadi tiga kelompok; <1% (pewarnaan negatif), ≥1% dan <49% (lemah positif), dan ≥50% (sangat positif). Semua tumor yang menunjukkan TPS ≥1% dianggap sebagai ekspresi positif.

Gambar 2.2. Foto representatif ekspresi PD-L1 dan TPS. (A) TPS <1% (pewarnaan negatif) × 10, (B) TPS 1-49% (positif lemah) × 10, dan (C) TPS ≥50% (sangat positif) × 10.²⁴

Beberapa penelitian sebelumnya melaporkan hubungan antara persentase tumor positif PD-L1 dan tipe histologis meskipun kriteria positif PD-L1 berbeda dalam setiap penelitian. Janzic dkk. menilai tumor yang direseksi dan melaporkan bahwa kasus PD-L1-positif (TPS ≥5%) lebih sering ditemukan pada Sq (52%) daripada pada Ad (17%).²⁵ Scheel dkk. memeriksa spesimen dari pasien dengan KPKBSK dan menemukan bahwa kasus positif (TPS ≥ 1%) adalah 34% di Sq dan 34% di Ad, menunjukkan tidak ada perbedaan antara kedua jenis histologis. ²⁶Lin

dkk. membandingkan PD-L1 positif dengan menggunakan kriteria yang sama seperti Scheel dkk. dan menunjukkan bahwa kepositifan lebih tinggi di Sq (46%) daripada di Ad (27%).²⁷Cooper dkk. telah melaporkan frekuensi ekspresi PD-L1 yang tinggi (TPS ≥50%); 8% di Sq, 12% di La, dan 5% di Ad.14) Penelitian kami saat ini mengkonfirmasi bahwa kanker paru-paru PD- L1-positif (TPS ≥1%) lebih sering di Sq (44%) atau La (67%) ) daripada Iklan (21%) dengan signifikansi marjinal ²¹.

2.3 Imunoonkologi

Tujuan imunologi tumor adalah untuk memahami komponen sistem kekebalan tubuh yang penting untuk imunosurvei tumor dalam kasus penyakit klinis. Imunoterapi bertujuan untuk meningkatkan sistem kekebalan pasien kanker dengan meningkatkan kemampuannya untuk mengenali tumor atau meningkatkan fungsi efektor kekebalan yang hilang. Studi tentang interaksi sistem imun dengan kanker telah mengungkapkan bahwa setiap mekanisme efektor imun innate dan adaptif berperan dalam pengenalan dan kontrol tumor.²⁸

2.3.1 Respons imun anti tumor

Sistem kekebalan diketahui memiliki potensi untuk menghancurkan sel-sel kanker dan menghambat pertumbuhan tumor melalui respons yang ditimbulkan oleh sistem imun bawaan dan adaptifnya²⁹.

Respons imun bawaan adalah antigen yang tidak spesifik, berkembang dengan cepat, dan dimediasi oleh berbagai sel efektor (pembunuh alami [NK] sel, leukosit polimorfonuklear, dan sel mast, serta sel penyaji antigen [APCs] seperti makrofag dan sel dendritik [DC]), yang memicu sekresi gamma interferon (IFN-γ)

dan perforin, juga sebagai sitokin inflamasi, yang menginduksi apoptosis sel tumor. Sebaliknya, respons imun adaptif spesifik antigen, berkembang lebih lambat, menyediakan sel imun memori, dan terdiri dari imunitas humoral dan seluler yang dimediasi oleh sel B dan T ²⁹.

Gambar 2.3. Bagan Skematis dari peran subset sel imun bawaan dalam imunitas tumor.²⁹

Panah biru menunjukkan respons imun anti-tumor, panah merah menunjukkan inhibisi respons imun antitumor. TAM: Tumor Associated Macrophages, M1: Classically Activated Macrophages, M2: Alternatively Activated Macrophages, NK: Natural Killer cells, CTL: Cytotoxic Lymphocytes, VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor, GM-CSF: Granulocyte-Macrophage ColonyStimulating Factor, M-CSF: Macrophage Colony-Stimulating Factor, TGF-β: Transforming Growth Factor-Beta, Ab: Antibodi. Catatan : sel T dan B berhubungan dengan respon imun adaptif.

Imunitas adaptif memiliki potensi untuk respons imun antikanker yang kuat dan tahan lama. Yang perlu dicatat, beberapa sel yang terlibat dalam imunitas bawaan, seperti DC, makrofag, dan sel NK, juga berperan dalam imunitas adaptif.

Respons imun adaptif dimulai oleh DC yang belum matang, yang ditemukan pada sebagian besar tumor manusia dan mampu menangkap antigen yang dilepaskan dari sel kanker³⁰. Setelah maturasi (aktivasi), DC menghadirkan antigen tumor dalam histokompatibilitas utama molekul kompleks (MHC) untuk sel T naive dalam kelenjar getah bening yang mengeringkan tumor, memicu respons sel T pelindung yang terdiri dari sel T (Th) CD4 + pembantu spesifik dan sel T sitotoksik CD 8+³⁰.

Aktivasi sel-T memerlukan interaksi tidak hanya antara kompleks antigen- MHC pada DC dan reseptor sel-T, tetapi juga di antara susunan molekul kostimulator, termasuk CD80 / 86 pada DC dan reseptor CD28 pada sel T. Setelah menginfiltrasi tumor, sel T sitotoksik teraktivasi mampu mengenali dan membunuh sel tumor secara langsung dengan cara yang dibatasi MHC. Selain itu, sel Th yang diaktifkan mensekresi sitokin yang menginduksi peradangan dan merekrut populasi sel imun ke microenvironment tumor untuk menghilangkan sel kanker.²⁸

Gambar 2.4. Bagan skematik dari sel imun adaptif pada imunitas panah biru menunjukan aksi anti tumor, panah merah menunjukkan inhibis imunitas.²⁸

TNF-α: Tumor necrosis factor alpha, IFN-ɣ: Interferon gamma, CTLs:

CD8+ cytotoxic lymphocytes, TGF-β: Transforming growth factor beta, MDSC:

Myeloid-derived suppressor cellsDC dapat menginduksi respon anti bodi yang diperantarai sel B dan aktivitas sel NK²⁸

Beberapa sel telah bertransformasi pertama terdeteksi oleh sel NK melalui ligan spesifik pada sel tumor. Hal ini menyebabkan dektruksi beberapa sel tersebut lalu terjadi fagositosis fragmen sel tersebut oleh makrofag dan sel dendritik. Makrofag dan sel dendritik ini diaktifkan untuk mensekresikan banyak sitokin inflamasi dan molekul sel imun innate dari tumor ke sel T dan B. Aktivasi sel T dan B menyebabkan produksi sitokin yang selanjutnya meningkatkan aktivasi kekebalan innate dan mendukung ekspansi produksi sel T spesifik dan antibodi tumor. Sistem kekebalan adaptif menyebabkan menghancurkan tumor yang tersisa dan paling penting adalah terbentuknya sel memori yang spesifik terhadap komponen tumor spesifik yang akan berfungsi untuk mencegah kekambuhan tumor.²⁸

Gambar 2.5. Kekebalan anti kanker adaptif.²⁸

Respons imun anti kanker adaptif dimulai oleh DC yang belum matang, yang menangkap dan memproses antigen tumor.

DC selanjutnya mengalami pematangan dan bermigrasi ke kelenjar getah bening yang mengeringkan tumor, di mana mereka menghadirkan antigen tumor dalam molekul MHC ke sel T naif, memicu respons sel T pelindung. Aktivasi sel T membutuhkan interaksi tidak hanya antara kompleks antigen-MHC pada DC dan TCR tetapi juga di antara berbagai molekul co-stimulator, termasuk CD80 / 86 pada DC dan reseptor CD28 pada sel T. Respons imun antikanker yang adaptif memuncak dengan infiltrasi sel T sitotoksik teraktivasi ke dalam tumor, membunuh sel kanker. DC, sel dendritik; MHC, histokompatibilitas utama; TCR, reseptor sel-T.

Efektor sistem imun adaptif, seperti sel T CD4 +, sel T sitotoksik CD8 +, dan antibodi, secara khusus menargetkan kepada antigen tumor; yaitu molekul khusus yang diekspresikan oleh sel tumor. Antigen tumor adalah protein seluler normal yang diekspresikan secara abnormal sebagai hasil mutasi genetik, perbedaan kuntitatif dalam ekspresi, atau perbedaan pada modifikasi post translasional. Pada jenis tumor yang disebabkan oleh virus seperti kanker serviks, yang disebabkan oleh human papillomavirus, atau karsinoma hepatoselular yang disebabkan oleh virus hepatitis B, protein virus juga dapat berfungsi sebagai antigen tumor dan target untuk respon kekebalan antitumor.³¹

Sampai saat ini, sebagian besar penelitian tentang interaksi sistem kekebalan dan tumor telah dilakukan setelah kanker telah didiagnosis, yaitu pada tahap pelepasan imunosurvei. Fase khusus ini ditandai oleh peningkatan sel imunosupresif yang sebelumnya tidak diketahui, seperti sel T regulator (Treg) dan

sel supresor myeloid yang diturunkan (MDSC), sitokin imunosupresif yang berasal dari Treg, MDSC, dan sel tumor dan sel T efektor yang kurang berfungsi secara efektif. molekul yang mampu mencegah aktivasi sel T.³² Arah pertama adalah terus menggunakan kelas imunoterapi lama yang menargetkan kanker

Dalam dokumen HUBUNGAN STAGE DENGAN TUMOR PRESENTING SCORE (TPS) PROGRAMMED DEATH LIGAND-1 PADA PASIEN ADENOKARSINOMA PARU DI KOTA MEDAN 2018 TESIS (Halaman 23-0)