Kanker hati primer (KHP) atau primmaryhepatocellular carcinoma.
Umumnya terjadi pada orang dewasa dengan umur sekitar 40-60 tahun, tetapi dapat juga terjadi pada umur kurang dari 40 tahun pada orang kulit hitam di Afrika (Beasley, 1982b; Beasley, et al., 1984). Di Taiwan, KHP umumnya juga terjadi pada orang dewasa tetapi dilaporkan juga adanya kasus KHP pada anak (Chang, et al. 1989). Selain itu pada penelitiannya didapatkan bahwa anak ini umumnya mendapatkan infeksi VHB secara vertikal, masa laten antara mulai,terjadi infeksi VHB sampai terjadinya lebih pendek dibandingkan pada orang dewasa. KHP merupakan salah satu keganasan yang penting di dunia, terjadi 4 kali lebih sering pada pria daripada wanita dan biasanya terjadi melalui
Manifestasi Klinis Infeksi VHB 53
SH. Infeksi kronik VHB bisa menyebabkan terjadinya SH yang merupakan risiko tinggi untuk terjadinya KHP dan 60-90% KHP terjadi pada pasien dengan macronoduler cirrhosis (Dienstag dan Isselbacher, 1994b). Sherlock dan Dooley (1993) menyatakan terjadinya integrasi DNA-VHB dan host disertai dengan adanya ko-karsinogen (virus, alkohol, mikotoksin).
Beberapa keadaan yang membuktikan bahwa infeksi VHB menyebabkan terjadi KHP, antara lain ;
a. Pada penelitian didapatkan hubungan antara KHP dengan HBsAg positif; di Afrika 40-80% KHP menunjukkan HBsAg positif, sedangkan angka pengidap HBsAg pada populasi bukan KHP 6-19%. Di Asia Tenggara dan Timur, HbsAg didapatkan positif pada 65-95% penderita KHP, sedangkan pada populasi umum non-KHP angka pengidap HBsAg 7-25%.
b. Penduduk dengan prevalensi KHP dan pengidap HBsAg tinggi, jika pindah ke daerah dengan prevalensi KHP dan HBsAg rendah pada daerah baru penduduk tersebut tetap tinggi kemungkinan terkena KHP. Keadaan ini terlihat pada penduduk Cina yang berimigrasi ke Amerika.
c. Risiko terkena KHP pada penelitian di Taiwan, 390 kali lebih besar pada pengidap HBsAg positif dibandingkan dengan pengidap negatif HBsAg (Beasley, 1982b).
Sedangkan Hollinger (1991) menyatakan risiko tersebut 217 kali lebih besar dan Dienstag dan Isselbacher (1994b) menyatakan di Asia risiko tersebut 100 kali lebih besar.
d. Ada hubungan antara tingginya kematian KHP dengan prevalensi pengidap HBsAg positif. Di Inggris kematian karena KHP 1 per 100.000 penduduk dan prevalensi pengidap HBsAg positif 1 per 1000 populasi. Sedangkan di Cina kematian karena terjadinya KHP sekitar 17 per 100.000 penduduk dan prevalensi HBsAg positf 7,5 – 14% (Sheila dan Dooley, 1993).
e. Di Negara Asia di mana infeksi VHB ditularkan lebih banyak pada masa bayi atau anak dibandingkan dengan di Negara Barat, mulai didapatkan KHP 10-20 tahun lebih muda dari apa yang didapatkan di Negara Barat (Dienstag dan Isselbacher, 1994b).
f. Penelitian infeksi VHB perinatal pada penderita KHP, pada orang tua mereka ternyata frekuensi HBsAg positif pada ibunya lebih tinggi daripada ayahnya. Ini merupakan salah satu bukti bahwa kebanyakan penderita KHP mendapat infeksi VHB dari ibunya (infeksi perinatal). Infeksi perinatal melahirkan pengidap kronik VHB (Beasley, 1992b).
Integrasi DNA-VHB dengan DNA sel hati didapatkan pada 90% penderita KHP dengan HBsAg positif (Beasley, 1988) dan diduga integrasi terjadi pada infeksi awal (Brechot, 1981). Integrasi VHB berperan sebagai bahan mutagen umum yang menimbulkan berbagai kelainan kromosom secara acak. Dapat terjadi insersi mutagen dengan integrasi ke dalam sel proto onkogen, reseptor faktor pertumbuhan (Growth factor receptor) dan gen yang berpengaruh terhadap kontrol siklus sel (Yang et al., 1991). Dikatakan juga bahwa karsinogenesis merupakan suatu proses yang bertahap,
Manifestasi Klinis Infeksi VHB 55
terdiri dari inisiasi, promosi dan progresi. Pada inisiasi terjadi perubahan sifat sel ke arah ganas karena bahan karsinogen, pada promosi terjadi ekspansi klonal dari sel yang mengalami inisiasi dan akhirnya terjadi penyebaran dari sel yang mengalami keganasan.
Moradpour, et al., (1994) menyatakan bahwa KHP diduga terjadi karena aktifasi sel onkogen, inaktifasi gen supresi tumor (p53) dan ekspresi berlebihan dari faktor pertumbuhan tertentu. Di samping itu afl atoksin diduga menyebabkan mutasi spesifi k dari gen supresi tumor (p53). Caselman, (1995) menyatakan aktifasi faktor transkripsi yang berikatan dengan elemen pengatur pada gen akan merangsang terus menerus terjadinya keradangan dan proliferasi, kemudian terjadi keganasan.
Pada pasien dengan KHP, HBeAg didapatkan positif hanya 0-5% dan anti HBe positif 0-73% (Trichopoulos, et al., 1978).
Keadaan ini kemungkinan karena pada replikasi VHB pada pasien KHP, DNA mengalami kerusakan pada region pre-core sewaktu terjadinya integrasi (Heyward, et.al., 1982). Keadaan ini dikatakan sesuai dengan kenyataan pada klinik di mana konversi HBeAg menjadi anti-HBe, 1-3 tahun sebelum terjadinya KHP. Sedangkan region yang menyandi HBsAg dan X protein umumnya tidak mengalami kerusakan (Chang, et al., 1991).
Pada sebagian penderita KHP, pada pemeriksaan didapatkan HBsAg negatif tetapi anti-HBc dan anti-HBs positif, yang menunjukkan penderita tersebut pernah terkena infeksi VHB dan mengalami penyembuhan. Tetapi pada pasien KHP dengan HBsAG negatif yang dilakukan pemeriksaan DNA-VHB, ternyata DNA-VHB positif pada tumornya. Ini menunjukkan adanya
infeksi VHB persisten yang kemudian bisa menimbulkan KHP.
Dari keadaan sebelumnya, maka perlu disadari bahwa pemeriksaan HBsAg dengan metode yang lebih peka dan adanya metode pemeriksaan untuk mengindefi kasi adanya DNA-VHB yang lebih peka akan dapat dipakai untuk menegakkan diagnose adanya infeksi VHB. Di samping perlu disadari pula adanya variasi infeksi VHB kronik dengan replikasi rendah yang juga mempunyai risikountuk terjadinya KHP. Beberapa prevalensi penderita KHP dengan HBsAg negatif masih menjadi perdebatan, karena jumlah copy per-cells DNA-VHB yang didapatkan sangat rendah (0,1-0,001). Penelitian di beberapa daerah berdasar geografi menunjukkan hasil berbeda yang mungkinkarena tehnik pemeriksaan yang mempunyai spesifi tas dan sensitifi tas yang berbeda. Pemeriksaan dengan PCR sekarang memungkinkan untuk mengkomfi rmasi hasil yang didapatkan sebelumnya (Buendia, et al., 1993). Dari penelitian didapatkan tidak ada korelasi antara penampilan hasil petanda serologik VHB (HBsAg) dengan ada tidaknya DNA-VHB pada serum atau tumor KHP. Pada beberapa kasus dijumpai dengan nyata bahwa infeksi kronik VHC sebagai faktor penyebab yang penting terjadinya KHP dengan HBsAg negatif. Adanya urutan RNA-VHC ditemukan pada jaringan tumor yang menunjukkan multiplikasi pada perkembangan KHP, tetapi berbeda dengan VHB, pada VHC tidak ditemukan adanya integrasi pada DNA sel hati (Ohkoshi 1991; Patertelini, et al., 1993).
Pada penelitian terakhir di Perancis menunjukkan bahwa pada sebagian besar KHP dengan HBsAg negatif mengandung
DNA-Manifestasi Klinis Infeksi VHB 57
VHB, RNA-VHC atau keduanya (Paterlini, et al., 1993). Hasil yang sama juga didapatkan di USA bahwa sekitar 50% KHP dengan HBsAg negatif disertai dengan salah satu; DNA-VHB,RNA-VHC atau keduanya.