KEHAMILAN
DENGAN HEPATITIS B
Prof. Dr. dr. IGP Surya, Sp.OG (K)
dr. RyanSaktika Mulyana, M.Biomed, Sp.OG
dr. Endang Sri Widiyanti, M.Biomed, Sp.OG
KEHAMILAN DENGAN HEPATITIS B Penyusun
Prof. Dr. dr. IGP Surya, Sp.OG (K)
dr. RyanSaktika Mulyana, M.Biomed, Sp.OG dr. Endang Sri Widiyanti, M.Biomed, Sp.OG
© 2016 CV. Sagung Seto P.O. Box 4661 / Jakarta 10001 Telp. (021) 8577251
Email: [email protected], [email protected] Anggota IKAPI
Hak cipta dilindungi Undang-Undang. Dilarang mengutip, memperbanyak dan menerjemahkan sebagian atau seluruh isi buku ini tanpa izin tertulis dari penerbit Penata letak:
Desainer cover:
ISBN :
Edisi Pertama, Cetakan Pertama (2016)
Sanksi Pelanggaran Pasal 72
Undang-Undang Nomor 19 Tahun 2002 tentang Hak Cipta
1. Barangsiapa dengan sengaja dan tanpa hak melakukan perbuatan sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (1) atau Pasal 49 ayat (1) dan ayat (2) dipidana dengan pidana penjara paling singkat 1 (satu) bulan dan/atau denda paling sedikit Rp1.000.000,00 (satu juta rupiah), atau pidana penjara paling lama 7 (tujuh) tahun dan/atau denda paling banyak Rp 5.000.000.000,00 (lima miliar rupiah).
2. Barangsiapa dengan sengaja menyiarkan, memamerkan, mengedarkan, atau menjual kepada umum suatu ciptaan atau barang hasil pelanggaran Hak Cipta atau Hak Terkait sebagaimana dimaksud pada ayat (1) dipidana dengan pidana penjara paling lama 5 (lima) tahun dan/atau denda paling banyak Rp 500.000.000,00 (lima ratus juta rupiah).
Epidemiologi Infeksi VHB iii
Puji syukur Penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas kasih dan karunia-Nya, Penulis dapat menyelesaikan buku ”Kehamilan dengan Hepatitis B” ini.
Buku ini membahas mengenai epidemiologi infeksi virus hepatitis B, cara penularan infeksi virus hepatitis B, partikel virus hepatitis B, petanda serologik virus hepatitis B, manifestasi infeksi virus hepatitis B dan cara pencegahan virus hepatitis B, dengan fokus pada hepatitis B dalam kehamilan.
Pada kesempatan ini perkenankanlah Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah membantu terwujudnya buku ini. Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan rahmat-Nya pada semua pihak yang telah membantu penulisan buku ini.
Penulis,
I Gusti Putu Surya
Kata Pengantar
Epidemiologi Infeksi VHB v
Kata Pengantar ... iii
Daftar Isi ... v
Epidemiologi Infeksi VHB ... 1
Distribusi Penyakit ... 1
Prevalensi Infeksi VHB ... 2
Prevalensi Pengidap VHB pada Ibu Hamil ... 3
VHB dan Penularannya ... 7
Cara Penularan VHB ... 7
Pola Penularan VHB ... 9
Penularan VHB Vertikal ... 9
Penularan VHB in-utero ... 13
Mekanisme Terjadinya Penularan Infeksi VHB in-utero. ... 18
Penularan Perinatal ... 19
Penularan Post-natal VHB ... 21
Virus Hepatitis B ... 23
Partikel Virus Hepatitis B ... 23
Daftar Isi
Komposisi Antigenik VHB ... 24
HBsAg ... 24
HBcAg ... 27
HBeAg ... 28
Beberapa petanda serologik VHB. ... 30
HBsAg ... 30
Anti-HBs ... 31
Antibodi terhadap pre-S1 dan pre-S2 ... 31
Anti-HBc ... 32
HBeAg ... 32
Anti-HBe ... 33
DNA-VHB ... 33
Imunologi Infeksi VHB ... 34
Respon Imun terhadap VHB ... 36
Imunitas Seluler... 38
Respon Imun terhadap Vaksin Hepatitis B ... 42
Manifestasi Klinis Infeksi VHB ... 45
Infeksi VHB Akut ... 45
Infeksi VHB Kronik ... 47
Gambaran Serologik Infeksi VHB... 49
Sirosis Hati pada Infeksi VHB ... 51
Kanker Hati Primer ... 52
Mutasi Virus Hepatitis B ... 57
Mutasi pada HBsAg (envelope mutants) : ... 59
Mutasi pada region pre-S : ... 63
Mutasi Pre-core : ... 64
Mutasi inti (core mutants) : ... 67
Pencegahan Infeksi VHB... 69
Epidemiologi Infeksi VHB vii
Pencegahan Infeksi Perinatal ... 70
Strategi Vaksinasi Hepatitis B ... 71
Imunisasi Hepatitis B ... 75
Imunisasi Aktif ... 77
Imunisasi Pasif ... 78
Imunisasi Pasif Aktif ... 79
Vaksin Hepatitis B (Vaksin HB) ... 79
Vaksin dari Plasma Pengidap VHB ... 80
Vaksin Hepatitis B Rekombinan ... 80
Perkembangan Vaksin Hepatitis B ... 82
Daftar Pustaka ... 85
Epidemiologi Infeksi VHB ix Tabel 1. Proporsi HBsAg dan HBeAg ibu hamil di
beberapa Negara di dunia. ... 4 Tabel 2. HbsAg dan HBeAg pada ibu hamil dari berbagai
RS di Indonesia. ... 5 Tabel 3. HBsAg positif pada ibu hamil di RS Kabupaten di Bali. ... 6 Tabel 4. Petanda serologik VHB dan interpretasinya pada
infeksi VHB. ... 30 Tabel 5. Kemungkinan terjadinya pengidap kronik VHB
menurut umur pada waktu terjadinua infeksi VHB. ... 71 Tabel 6. Vaksinasi pencegahan infeksi HB menurut
endemisitas infeksi VHB. ... 72
Daftar Tabel
Epidemiologi Infeksi VHB xi
Daftar Gambar
Gambar 1. Kemungkinan toleransi sel T terhadap
HBeAg in-utero ... 41 Gambar 2. Double loop HBsAg dan posisi dimana
biasanya terjadi mutasi. ... 63 Gambar 3. Alternatif pendekatan strategi vaksinasi hepatitis B .... 73
Epidemiologi Infeksi VHB 1
Distribusi Penyakit
Diseluruh dunia saat ini diperkirakan terdapat 400-500 juta pengidap VHB (Moradpour dan Wands, 1995). Sekitar 80%
pengidap VHB tersebut terdapat di Asia (Yeoh, 1990), dimana diperkirakan 25% akan meninggal karena penyakit hati kronik, terutama karena Sirosis Hati (SH) dan Kanker Hati Primer (KHP).
WHO (1991), menyatakan setiap tahun di seluruh dunia 1 – 1,5 juta dari pengidap VHB ini akan meninggal karena penyakit yang berhubungan dengan pengidap kronik VHB. Komisi ahli hepatitis WHO membagi dunia menjadi tiga bagian menurut tingginya prevalensi infeksi VHB (WHO, 1991) yaitu;
1. Daerah endemik rendah (low endemicity); di mana prevalensi pengidap VHB kurang dari 2% dan prevalensi penduduk yang terinfeksi VHB atau total infeksi VHB kurang dari 30%.
Keadaan ini terdapat di Australia, Eropa Barat, Amerika Utara.
2. Daerah endemik sedang (intermediate endemicity); dimana prevalensi pengidap VHB 2-5% dan total infeksi VHB 30-
Epidemiologi Infeksi VHB
50%, terdapat di Eropa Timur sebagian di Eropa Selatan,Timur Tengah dan Asia Selatan.
3. Daerah endemik berat atau tinggi (high endemicity);dimana prevalensi pengidap VHB 5-20% dan total infeksi VHB 50- 95%, terdapat di Asia Timur dan Tenggara, Afrika, sebagian Eropa Timur, daerah palung Pasifi c, daerah Kutub Utara dan Timur Tengah.
Pada daerah endemik berat VHB, penularan biasanya terjadi secara perinatal dan penularan horizontal masa anak. Pada daerah endemik sedang penularan VHB umumnya terjadi pada masa anak dan dewasa, sedangkan pada daerah endemik rendah penularan perinatal pada masa anak jarang terjadi, tetapi lebih sering secara horizontal melalui hubungan kelamin, pemakaian jarum suntik yang tercemar VHB (Kane, et al. 1990).
Prevalensi Infeksi VHB
Prevalensi pengidap VHB berbeda menurut Negara dan pada satu Negara juga berbeda dari suatu daerah dengan daerah lainnya.
Prevalensi VHB terendah di Amerika Utara dan Eropa Barat yaitu 0,5% dan tertinggi di Asia Afrika sebesar 10-20% (Dienstag, 1984).
Tingginya prevalensi VHB dipengaruhi oleh berbagai faktor antara lain; faktor geografi k, dimana umumnya prevalensi VHB lebih tinggi didaerah tropik dibandingkan dengan di daerah beriklim sedang dan lebih tinggi pada penduduk di daerah urban dibandingkan dengan penduduk di daerah rural (Kurstak, 1993).
Pengaruh etnik terhadap prevalensi VHB dapat dilihat pada
Epidemiologi Infeksi VHB 3
penduduk etnik Cina di USA, dimana didapatkan prevalensi pengidap kronik VHB lebih tinggi dibandingkan dengan golongan penduduk kulit putih di USA (Beasley, 1982). Keadaan yang sama juga terdapat di New Zealand dimana prevalensi pengidap VHB lebih tinggi pada penduduk Maori dibandingkan dengan golongan kulit putih yang berasal dari Eropa (Gust, 1982). Faktor genetik yaitu Human Leucocyte Antigen (HLA) nampaknya juga ada hubungannya dengan tingginya pengidap VHB (Iwarson, et.al., 1985). Disamping itu pada penelitian di Cina didapatkan pengidap HBsAg positif lebih banyak didaptkan pada keluarga dengan anggota keluarga 6-10 dibandingkan dengan anggota keluarganya kurang dari jumlah itu (Kurstak, 1993).
Di Indonesia prevalensi pengidap VHB bervariasi di tiap daerah atau pulau dan berkisar antara 3-20% (Soewignjo, 1992), sedangkan dari donor darah di seluruh Indonesia didapatkan prevalensi berkisar antara 3-17% (Mulyanto, 1994). Penelitian serologik infeksi VHB yang dilakukan di berbagai daerah di Bali didapatkan hasil prevalensi HBsAg berkisar antara 1,5-17,2%
yaitu: (Brown, et al 1995) melaporkan 1,5%, Suastika (1982) 17,25%, Budhiarta dan Soewignjo (1993) 5%, Oka,et.al.(1990) 5,33%.
Prevalensi Pengidap VHB pada Ibu Hamil
Pada table 1. dapat dilihat proporsi HBsAg dan HBeAg pada ibu
hamil di dunia, dimana di Negara Asia prevalensi HBsAg berkisar
antara 1,7-17% dengan proporsi HBeAg 8-64%, di Asia tengah
dan Afrika HBsAg 3-11% dan HBeAg 8-19%, sedangkan di
Eropa Selatan HBsAg berkisar antara 1-3% dengan HBeAg 4-5%
(Coursaget, 1987).
Tabel 1. Proporsi HBsAg dan HBeAg ibu hamil di beberapa Negara di dunia.
Negara HBsAg
Proporsi HBeAg Positif Pada wanita
dengan HBsAG positif (%)
Pada wan- ita hamil (per 1000)
Taiwan 17 40 68
Philipina 10.7 20 21
Korea 9.4 45 42
Malaysia 6.5 28 18
Thailand 5.8 38 23
China 5.1 36 18
Indonesia 4.7 64 30
India 4 8 3
Japan 1.7 22 4
Senegal 11 19 21
South Africa 11 16 17
Kenya 8 8 6
Burundi 4 12 5
Tunisia 3 11 3
Italy 3 5 1.5
Spain 1 4 0.5
Dikutip dari Coursaget, 1987.
Prevalensi HBsAg pada wanita usia subur di Indonesia
sekitar 6,8% sedagkan untuk ibu hamil 4% (Mulyanto, 1994).
Epidemiologi Infeksi VHB 5
Untuk populasi wanita diempat kabupaten di Bali, Arhya (1991) mendapat prevalensi yang bervariasi antara 2,87 – 7,7% (RPHA).
Pada penelitian Lombok Hepatitis B Model Immunization Project (1991) yang dilaporkan oleh Ruff , et al. (1995), didapatkan prevalensi HBsAg positif untuk ibu pada masa reproduksi sebesar 8,7% (ELISA) dan dari jumlah tersebut 34% HBeAg pada ibu hamil berkisarantara 2,1 – 5,2% sedangkan prevalensi HBsAg padaibu hamil berkisar antara 2,1 – 5,2%, sedangkan HBeAg berkisar antara 18,2 – 66,6% seperti table 2.
Tabel 2. HbsAg dan HBeAg pada ibu hamil dari berbagai RS di Indonesia.
Rumah
Sakit Sampel % HB-
sAg % HBeAg Peneliti
Jakarta 200
736
4 5.2
62.5 38.8
Noer, 1981*
Wiharta, 1985*
Surabaya 100
1016
3 4.6
33.3 66.6
Hendraraharja, 1981*
Edison, 1989*
Mataram 1253
3079
3.4 3.8
62.8 50.9
Soewignjo, 1984*
Soewignjo, 1988*
Yogyakarta 524 2.1 18.2 Sebodo, 1984*
Denpasar 569
1552 6043 9700
2.4 2.5 2.45 2.73
- 47.5 48.3 -
Montessori, 1992 Surya, 1992 Surya, 1993a Surya, 1993
Surakarta 1800 3.4 54.2 Suparyatmo, 1992
Dikutip dari Soewignjo (1992).
Pada penelitian yang dilakukan terhadap ibu hamil yang melahirkan di rumah sakit Kabupaten di Bali didapatkan prevalensi HBsAg berkisar antara 0,67 – 4,73% dengan prevalensi pada tiap rumah sakit seperti pada table 3 (Surya, et.al., 1993).
Tabel 3. HBsAg positif pada ibu hamil di RS Kabupaten di Bali.
Rumah Sakit Jumlah
Sampel
HBsAg (+)
Jumlah %
RSU Singaraja 190 9 4.73
RSU Negara 244 11 4.50
RSU Tabanan 237 5 2.63
RSU Wangaya 387 6 1.55
RSU Gianyar 373 14 3.75
RSU Bangli 125 4 3.20
RSU Klungkung 171 3 1.75
RSU Amlapura 148 1 0.67
RSU Kabupaten 1875 56 2.83
RSUP Denpasar 7825 205 2.62
9700 261 2.73
Dikutip dari Surya, et al., 1993
HBV dan Penularannya 7
Cara Penularan VHB
Partikel VHB paling banyak terdapat di dalam hati dan serum, tetapi bias terdapat pada semua cairan yang dihasilkan oleh tubuh manusia (Dienstag, et al., 1991). VHB Bisa terdapat pada air liur, airmata, air mani, air susu ibu, disamping juga bias terdapat pada cairan asites, pleura, serebrospinal dan lendir vagina (Hollinger, 1991), tetapi sumber yang infeksius adalah berasal dari air mani, disamping liur disamping dari serum.
Lee, et al. (1986), melaporkan pada penelitiannya terhadap ibu melahirkan dengan HBsAg positif, didapatkan HBsAg positif pada sampel air ketuban sebesar 33%, tali pusat 50%, air susu ibu71%, cairan lambung bayi yang baru lahir sebesar 95%. Kalau cairan yang mengandung VHB tersebut masuk ke dalam tubuh individu lain maka kemungkinan akan terjadi penularan VHB. Selain itu dikatakan bahwa VHB bisa terdapat pada Poli Morpo Nuclear Cells (PMN), sedangkan pada pasien yang dilakukan transplantasi hati,
VHB dan Penularannya
meskipun sudah diberikan Hepatitis B Immune Globulin (HBIG) atau vaksinasi sebelumnya, tetapi juga terjadi infeksi VHB yang ternyata sumbernya adalah VHB yang ada pada PMN (Gerlich dan Herman, 1991).
Secara garis besar penularan VHB terjadi hanyadua hal yaitu;
karena pencemaran oleh darah atau cairan tubuh dari seorang pengidap VHB (Gregorio, et al 1993) sedangkan penularan dapat terjadi melalui empat cara yaitu ;
1. Parenteral melalui transfusi darah yang mengandung VHB.
Pada sekitar tahun 1980 dimana uji saring HBsAg pada donor belum dilakukan dengan baik, hepatitis pasca transfusi dilaporkan 14-65%, dimana 22% disebabkan oleh VHB dan setelah skrining darah dilakukan dengan metode yang lebih peka (RIA) maka hepatitis pasca transfusi menurun menjadi 0,6%. Saat ini skrining darah donor juga dilakukan dengan anti-HBc disamping HBsAg, sehingga memberikan hasil yang lebih memuaskan karena pada window period anti HBc positif meskipun HBsAg atau anti HBs masih negatif (Alter dan Seef, 1993).
2. Tusukan melalui kulit (percutaneous exposure). Cara ini terjadi melalui tusukan jarum di bawah kulit dengan jarum yang pernah dipakai pengidap VHB seperti pada pasien ketagihan obat, akupuntur, membuat tatto, tindik kuping, memakai pisau cukur, sikat gigi dan lainnya.
3. Melalui hubungan seksual; karenaVHB juga terdapat pada
cairan sperma, lendir vagina dan air liur. Dengan pemeriksaan
HBV dan Penularannya 9
PCR pada lendir servik didapatkan adanya genom VHB pada 21% pasien yang diperiksa (Pao, et al, 1991).
4. Penularan VHB dari ibu ke bayi yang baru dilahirkan. Cara ini disebut penularan VHB vertikal dan merupakan cara penularan yang paling penting daerah endemik berat VHB (Tong et, al.
1981).
Pola Penularan VHB
Walaupun infeksi VHB dapat ditularakan dengan berbagai cara, tetapi pola penularan infeksi VHB dapat dibagi menjadi dua yaitu;
1. Pola penularan vertical ialah penularan VHB dari ibu dengan HBsAg positif ke bayi yang dilahirkannya.
2. Pola penularan horizontal ialah penularan VHB dari seorang pengidap infeksi VHB kepada orang yang rentan disekitarnya.
Penularan VHB Vertikal
Yang dimaksud dengan penularan VHB vertikal ialah penularan VHB dari ibu ke bayinya yang bias terjadi (Gilbert, 1981; Ghendon, 1987; Kurstak, 1993).
1. Sebelum persalinan yang disebut infeksi VHB in-utero.
2. Selama persalinan disebut infeksi VHB perinatal.
3. Setelah persalinan disebut infeksi post-natal.
Laporan mengenai penularan VHB vertikal pertama kali dilaporkan oleh Obayashi et al, (1972), kemudian oleh Okada, et al.
(1975) dan Stevens, et al. (1975), tetapi bagaimana mekanismenya
belum diketahui. Tahun 1972 penularan VHB vertikal belum dianggap penting oleh WHO, setelah tahun tersebut baru disadari penularan VHB vertikal ini merupakan faktor penting yang berperan terhadap tingginya prevalensi pengidap VHB.
Sejak tahun 1982, WHO kemudian lebih menekankan terhadap besarnya peran penularan vertikal terhadap tingginya prevalensi pengidap VHB. Prevalensi penularan VHB vertikal bervariasi dari 0% (Skinhoj et al. 1972) sampai 6% (Stevens et al, 1975) dan variasi ini tergantung dari persentase positifnya HBeAg dari ibu dengan HBsAg positif.
Pengidap kronik VHB 80% terdapat di Asia dan daerah Pasifi k bagian barat dan 40% dari pengidap kronik VHB ini mendapatkan infeksi VHB secara perinatal. Di Asia dan Afrika sekitar 20% wanitanya adalah pengidap VHB dan penularan vertikal terjadi sebesar 50% sedangkan di Negara lain besarnya bervariasi yaitu ; 75% di Jepang, 20% di Taiwan dan hanya 5% di USA (Crumpacker, 1983; dikutip dari Stiehm, 1991).
Pada penelitian terhadap anak di Mataram, diperkirakan bahwa
penularan VHB vertikal terjadi sekitar 25,4% dan sisanya adalah
penularan horizontal (Soewignjo, 1988). Bayi yang tertular secara
vertikal dapat merupakan sumber penularan horizontal, dan
kalau bayi tersebut wanita akan menularkan lagi pada generasi
berikutnya. Karena itu maka penularan vertikal berperan sangat
penting terhadap besarnya prevalensi pengidap kronik infeksi
VHB yang berakibat akan terjadinya KHP dan SH (Beasley, et al.,
1993
b, Kane, 1990). Diperkirakan 25-30% dari pengidap VHB
kronik yang mempunyai harapan hidup 30 tahun atau lebih mulai
HBV dan Penularannya 11
terjadinya infeksi akan meninggal karena SH atau KHP (Beasley dan Hwang, 1984).Secara umum faktor yang mempengaruhi efektivitas penularan ialah konsentrasi VHB (viral load), volume inokulum, lamanya paparan dan cara masuk VHB ke dalam tubuh (Dienstag, 1984). Sedangkan faktor yang berpengaruh terhadap besarnya penularan VHB vertical ialah:
1. Konsentrasi VHB; konsentrasi VHB dapat ditunjukkan secara serologik dengan tingginya titer HBsAg, atau positif-negatifnya HBeAg dan DNA-VHB. HBeAg merupakan indicator yang paling praktis dan paling baik untuk menunjukkan kosentrasi VHB (Steven, et al., 1979; Tong, et al. 1981). PositifnyaHBeAg dalam darah ibu dapat dipakai sebagai petunjuk akan terjadinya infeksi vertikal, disamping sebagai petunjuk kuat adanya partikel Dane dalam darah ibu (Okada, et al., 1976).
Soewignjo, (1988) di mataram mendapatkan bahwa bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAG dan HBeAg positif akan tertular VHB sebesar 66,6%, sedangkan pada semua ibu HBsAg positif tanpa memperhatikan HBeAg, kemungkinan tertular hanya 33,4%. Bayi yang lahir dari ibu dengan titer DNA-VHB kurang dari 5 pg/ml, tidak mempunyai risiko tertular VHB (Ip, et al. 1989; Lilie, et al. 1991), sedangkan jika titer lebih dari 5pg/ml, 79% bayi akan teridentifi kasi (Ip, et al., 1989).
2. Infeksi akut VHB pada trimester III kehamilan akan
menyebabkan terjadinya infeksi vertikal sebesar 75% (Tong et
al., 1981), sedangkan jika terjadi pada kehamilan trimester I
lebih besar kemungkinan akan terjadi abortus atau persalinan
prematur (Gilbert, 1981).
3. Lama persalinan diduga ikut berperan terhadap terjadinya penularan vertikal, karena persalinan yang lebih lama dari 9 jam berhubungan dengan meningkatnya penularan VHB ke bayi (Wong, et al, 1980).
4. Adanya VHB pada bayi baru lahir yang bias ditunjukkan dengan positifnya pemeriksaan PCR hari ke-0, dapat dipakai untuk menunjukkan dengan cepat adanya penularan VHB dari ibu ke bayi disamping mempelajari kemungkinan transmisi VHB yang mengalami mutasi (Brechot, 1993).
5. Faktor genetik kemungkian mempengaruhi besarnya kejadian
penularan VHB vertikal, karena beberapa penulis melaporkan
bahwa faktor genetik ada hubungan terhadap kemungkinan
terjadinya pengidap VHB kronik. Dan besarnya pengidap
VHB kronik di masyarakat, sudah tentu akan memperbesar
kemungkinan terjadinya penularan VHB vertikal, jika
pencegahan secara efektif tidak dilakukan. Irwan Setiabudi
(1992) di Surabaya pada penelitiannya mendapatkan, bahwa
tidak ada hubungan antara kemungkinan untuk menjadi
pengidap kronik VHB ataupun sembuh total dengan
kekebalan protektif pada suku Jawa. Tetapi antigen HLA
kelas I B38 dan BW53 menunjukkan kecenderungan untuk
menjadi kronis bila terinfeksi VHB, sedangkan antigen HLA
kelas I A34, B7, BW77 menunjukkan kecenderungan untuk
sembuh total dengan kekebalan protektif. Hsu, et al. (1991)
menyatakan bahwaHLA-DR14-DR52 berpengaruh terhadap
low responsiveness terhadap vaksin HB di Taiwan. Craven,
et.al. (1986) mendapatkan ada golongan penduduk yang non
HBV dan Penularannya 13
responder atau hypo-responder yang terjadi pada kelompok penduduk dengan halotip HLA B8.DR3.SC01 dan B44.DR7.
FC31). Almarri dan Batchelor (1994), pada penelitiannya di Qatar mendapatkan bahwa adanya HLA-DRB*1302 akan berhubung dengan kemungkinan terhindarnya terhadap infeksi VHB pada masyarakat Gambia.
6. Penularan vertikal lebih kecil kemungkinan terjadi pada bayi wanita dibandingkan dengan bayi laki (Wheeley, et al., 1989).
Penularan VHB in-utero
Yang dimaksud dengan penularan VHB in-utero ialah penularan atau tramsmisi VHB dari ibu ke bayi di dalam rahim ibu, yang kemudian menyebabkan bayi mengalami infeksi VHB. Sebagai bukti yang pasti bahwa terjadinya infeksi in-utero ialah jika bayi yang baru lahir di dalam hatinya sudah terdapat VHB (Lin, 1987).
Secara klinis karena masa inkubasi VHB adalah 6 minggu sampai 6
bulan, maka bayi dikatakan mengalami infeksi VHB in-utero, jika
bayi berumur 1 bulan sudah menunjukkan HBsAg positif (Wong,
et al. 1980). Tetapi HBsAg positif pada bayi baru lahir, belum
pasti menunjukkan adanya penularan VHB in-utero, seperti yang
didapatkan leh Lee (1988), dimana pada penelitiannya dengan
melakukan pemeriksaan darah pada bayi 3 jam setelah lahir
mendapatkan prevalensi HBsAG positif dengan metode Radio
Immuno Assay (RIA) sebesar 18,1% tetapi setelah 3 hari HBsAG
menjadi negatif. Keadaan ini disebabkan karena HBsAg dapat
ditransmisikan secara pasif dari ibu ke bayi melalui plasenta dan
kemudian dalam beberapa hari titer HBsAg menurun dan menjadi
negatif, seperti yang disampaikan oleh Mollica, et.al. (dikutip dari Wong, et al., 1984) yang menyatakan HBsAg secara pasif dapat ditularkan dari ibu ke bayi melalui plasenta dan setelah 3 hai titer HBsAg menurun. Kalau dalam waktu lebih dari 3 hari titer meningkat maka kemungkinan VHB sudah mengadakan replika pada bayi.
Dari penelitian yang ada sampai saat ini, penularan VHB in- utero dilaporkan terjadi sebesar 5-15% dari penularan vertikal (Wong et.al., 1980; Beasley, et. Al., 1983, Ghendon, 1987). Tetapi He, et al., (dikutip dari Ghendon, 1987), mendapatkan positifnya HBsAg pada serum dan hati bayi yang mengalami abortus dari ibu dengan HBsAg positif sebesar 43,8% (7/16) dan 33,3% dari bayi yang mengalami abortus dari ibu dengan HBsAg dan DNA-VHB positif didapatkan adanya integrasi DNA-VHB dengan genom sel hati bayi yang mengalami abortus tersebut. Hasil yang didapatkan ini sesuai dengan hipotesis dari Alexander dan Eddleston (1986) yang menyatakan bahwa infeksi VHB in-utero terjadi lebih besardari yang diduga saat ini.
Beberapa faktor yang diduga berperan untuk terjadinya infeksi in-utero ini, pada dasarnya sama dengan faktor berperan pada penularan VHB vertikal secara umum yaitu ;
1. Positifnya HBsAg pada darah tali pusat.
2. Ada beberapa petunjuk bahwa bayi yang lahir akan tertular
VHB dan menjadi pengidap kronik, antara lain; jika saudara
kandung yang lebih tua menjadi pengidap kronik VHB dan
HBsAg pada darah tali pusat bayi yang baru lahir ini positif
HBV dan Penularannya 15
(Stevens, 1975). Tetapi Lin (1987) menyatakan infeksi VHB in-utero tidak ada hubungannya dengan positifnya HBsAg pada darah tali pusat bayi yang dilahirkan oleh ibu HBsAg positif dengan metode PCR, dari 11 darah tali pusat yang diperiksa, didapatkan satu dengan DNA-VHB positif dan bayi tersebut akhirnya mengalami infeksi VHB kronik walaupun telah diberikan HBIG dan vaksin.
3. Dikatakan juga bahwa bila HBsAg dalam darah tali pusat positif maka respon bayi terhadap vaksin rendah dan akan menyebabkan penularan VHB vertikal dan keadaan ini kemungkinan disebabkan karena sudah terjadi infeksi in-utero, pemberian HBIG secara awal dapat mencegah bayi dari viremia, tetapi karena VHB sudah menginfeksi lekosit, sel hati dan sel yang lain maka akan terjadi reaktifasi dan kemungkina yang lain karena bayi secara genetik sudah mempunyai kemampuan membentuk kekebalan yang rendah (low responder-hubungan dengan gen pada HLA DR). Surya dan Soewignjo di RSUP Sanglah Denpasar (1993) mendapatkan prevalensi HBsAg pada darah tali pusat dengan metode RPHA sebesar 12,5%, tetapi penularan in-utero hanya terjadi pada bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAg dan HBeAg positif di samping DNA- VHB pada tali pusat positif yang diperiksa dengan metode hibridisasi tanpa amplifi kasi.
4. Titer HBsAg tinggi biasanya juga menunjukkan HBsAg dan DNA-VHB positif di samping adanya anti-HBe negatif.
Goudeau, et al., (1983) menyatakan 31% dari bayi yang lahir
dari ibu dengan HBsAg dab HBeAg positif, maka HBsAg pada
bayi akan positif pada saat bayi dilahirkan, sedangkan kalau ibunya dengan HBsAg positif tetapi HBeAg negatif maka HbsAg akan positif hanya sebesar 5%.
5. Beberapa keadaan nampaknya memberikan peluang terjadinya infeksi VHB in-utero lebih besar yaitu infeksi akut VHB pada ibu hamil trimester III akan lebih mudah menyebabkan penularan VHB pada bayi yang dilahirkan (Schweitzer, et al., 1973; Tong, et al., 1981). Keadaan ini disebabkan karena anti- HBs lebih mudah dan cepat menembus plasenta dibandingkan dengan HbsAg. Kalu infeksi akut VHB terjadi pada trimester III maka sebelum anti HBs ibu terbentuk dalam jumlah cukup bayi telah lahir sehingga VHB yang masuk ke tubuh bayi tidak dapat dinetralisasi. Sedangkan kalau terjadi pada trimester I atau II meskipun VHB dapat masuk ke tubuh bayi, tetapi memerlukan waktu 6 minggu sampai 6 bulan untuk terjadinya infeksi sedangkan anti-HBs telebih dahulu masuk ke tubuh bayi, sehingga VHB dapat dinetralisasi oleh anti-HBs dari ibu (Schweitzer, et.al, 1973).
6. Anti-HBc ibu yang masuk ke darah bayi dapat menekan
ekspresi dan replikasi VHB sampai anti-HBc ibu pada bayi
hilang (Milich, et al., 1993). Dan dapat dihubungkan antara
titer anti-HBc pada ibu dengan HBeAg positif yang ada pada
peredaran darah bayi, dengan kemungkinan terjadinya pengidap
VHB kronik pada bayi. Makin kecil titer anti-HBc ibu yang
masuk ke peredaran darah janin, makin besar kemungkinan
bayi akan menjadi pengidap VHB kronik (Chang, et al.,
1996). Keadaan inilah yang menyebabkan mengapa meskipun
HBV dan Penularannya 17
terjadinya infeksi in-utero manifestasi infeksi tidak segera atau tidak selalu terjadi. Imunisasi yang diberikan setelah lahir menyebabkan infeksi tidak terjadi dalam waktu beberapa tahun tetapi bayi yang lahir ini masih tetap mempunyai risiko tinggi untuk terjadinya KHP. Karena keadaan ini maka kemungkinan besar infeksi VHB in-utero terjadi lebih sering dari yang diduga sebelumnya (Alexander dan Eddleston, 1986). London dan O-connell (1986), menyatakan bahwa bayi yang lahir dari ibu dengan pengidap VHB yang infeksius, sel hati telah terinfeksi in-utero. Vaksinasi aktif dan pasif yang diberikan kepada bayi hanya mencegah penularan VHB dari sel hati ke sel hati lainnya tetapi tidak pada sel hati yang sejak awal terinfeksi dan kalau terjadi penurunan daya tahan tubuh di kemudian hari barulah VHB tadi dapat menyebar. Pendapat yang menyatakan bahwa anti-HBc ibu yang ditransmisikan ke bayi memegang peranan penting, tidak disetujui oleh Panda, et al., (1986) yang menyatakan bahwa infeksi pada bayi lebih cenderung disebabkan oleh jumlah virion yang tinggi dibandingkan dengan anti-Hbc, karena 7% infeksi vertikal terjadi pada 3-5 bulan setelah persalinan. Kalau anti-Hbc yang memegang peranan penting maka penularan VHB vertikal seharusnya baru terjadi setelah bulan ke-6 dimana kadar anti-HBc ibu ke anak sudah menurun.
7. Lamanya persalinan dikatakan juga dapat menyebabkan
penularan VHB in-utero (Wong, et.al., 1980; Lin, et al., 1987)
seperti diutarakan mekanisme terjadinya penularan VHB in-
utero.
8. Kemungkinan lainnya adalah karena bayi dalam kandungan menelan air ketuban yang mengandung partikel Dane, tetapi cara penularan seperti ini kemungkinan sangat kecil karena memerlukan jumlah VHB yang sangat besar untuk dapat menyebabkan infeksi VHB (Lee, et al., 1978).
Mekanisme Terjadinya Penularan Infeksi VHB in-utero.
Infeksi VHB in-utero pada dasarnya terjadi karena masuknya VHB dai ibu ke bayi di dalam kandungan, melalui robekan kecil plasenta yang menyebabkan terjadinya microtransfusion darah ibu yang mengandung partikel Dane ke bayi (Lin. et.al., 1987). Jika hasil pemeriksaan PCR pada bayi harike-0 positif, berarti ada genom VHB yang masuk ke bayi, tetapi ada dua kemungkinan yang bisa menimbulkan hasil PCR hari ke-0 positif, yaitu;
1. Genom VHB dari ibu masuk ke bayi pada saat mulainya persalinan atau hanya beberapa jam sebelum anak lahir. Karena sistem imun tubuh, atau vaksinasi yang diberikan segera setelah bayi lahir, disamping genom VHB yang masuk ke tubuh bayi hanya sedikit, maka VHB dapat dieliminasi atau terjadi infeksi VHB yang disebut dengan penularan perinatal.
2. Genom VHB masuk ke tubuh bayi pada trimester I, II, II atau lebih dari 7 hari sebelum terjadinya persalinan, sehingga VHB telah masuk dan mengadakan replikasi di dalam hati bayi.
Menurut Wong, et al., (1984), terjadinya robekan kecil, atau
microtransfusion, karena kontraksi uterus yang cukup kuat pada
kehamilan trimester II atau III. Sedangkan Lin, et al., (1987) dari
hasil penelitiannya pada ibu melahirkan yang pernah mengalami
HBV dan Penularannya 19
gejala persalinan prematur dan abortus, mendapatkan bahwa bayi yang mengalami keadaan seperti di atas lebih dari enam minggu sebelum persalinan itu, bayi mengalami penularan VHB in-utero. Sedangkan yang mengalami kontraksi uterus hanya satu minggu sebelum persalinan tidak terjadi penularan in-utero. Keadaan ini dapat diterangkan karena persalinan akan berlangsung dalam waktu 6-8 jam pada multipara dan 12-16 jam pada primipara dimana akan terjadi kontraksi uterus lebih dari 100 kali. Keadaan tersebut menyebabkan terjadi robekan plasenta atau terganggunya barier plasenta dan darah ibu dengan genome VHB masuk ke dalam sirkulasi darah anak.
Kontraksi uterus menyebabkan pecahnya pili plasenta pada persalinan dan keadaan ini merupakan cara penting untuk terjadinya infeksi VHB in-utero.
Penularan Perinatal
Yang dimaksud dengan infeksi perinatal VHB ialah infeksi VHB padabayi yang terjadi pada saat dilahirkan dari ibu dengan HBsAg positif. Pada penularan VHB vertikal, HBsAg pada bayi umumnya positif 3 bulan setelah persalinan. Karena itu maka diduga bahwa penularan VHB lebih sering terjadi pada saat persalinan atau perinatal (Beasley, et al., 1975). Pengidap kronik VHB 30- 40% disebabkan karena infeksi perinatal, 30-40% karena infeksi horizontal pada masa anak dan 20-25% karena infeksi horizontal pada masa dewasa (Tong, et al., 1991).
Mekanisme terjadinya penularan VHB perinatal belum jelas,
tetapi beberapa teori yang dikemukakan antara lain; melalui lesi
kulit, mata, darah ibu, air ketuban yang tertelan oleh bayi pada saat persalinan dan kontak dengan lendir serviko-vaginal. Pao, et al.
(1991), memeiksa DNA-VHB yang terdapat pada servikovaginal dan mendapatkan hasil positif pada 12,1% ibu hamil. Penularan melalui tertelannya air ketuban kecil kemungkinannya, karena memerlukan jumlah VHB 50 kali lebih banyak dari VHB yang masuk aliran darah atau suntikan (Krugman dan Giles, 1970).
Faktor utama yang mempengaruhi besarnya frekuensi penularan
perinatal VHB adalah status HBeAg dan anti-HBe ibu (Lee, et
al. 1978; Stevens, et al., 1979), disamping faktor rasial atau etnik
(Ghendon, 1987). Faktor etnik nampaknya berpengaruh pada
penularan VHB yang dilihat dari berbedanya frekuensi penularan
VHB perinatal ibu yang juga dengan HBeAg positif. Sebagai
contoh di Taiwan prevalensi HBeAg positif adalah 40-50% dari
HBsAg positif dan ini akan menyebabkan 90% bayi menularkan
infeksi VHB perinatal , tetapi di Senegel hanya 15% dari ibu
dengan HBsAg positif juga dengan HBeAg positif sehingga
penularan perinatal terjadinya hanya sebesar 18,75%. Sebagian
besar ibu yang HBeAg positif menularkan infeksi VHB kepada
bayi yang dilahirkannya, sedangkan ibu yang anti-HBe positif tidak
menularkannya. Belakangan ini dilaporkan bahwa ibu yang anti-
HBe positif juga dapat menularkan VHB vertikal kepada bayinya
tetapi infeksi pada bayi tersebut bersifat sementara dan tidak
pernah menimbulkan status pengidap pada anaknya. Keadaan
ini dapat terjadi bila ibu mengidap infeksi VHB akut dengan
mutasi pada daerah pre-core dimana walaupun VHB masih ada fase
replikatif tetapi HBsAg negatif, anti-HBc positif. Pada keadaan ini
HBV dan Penularannya 21
eliminasi VHB pada bayi sangat efektif dan VHB pada umumnya dapat menjadi negatif. Karena proses eleminasi VHB yang sangat hebat maka terjadi hepatitis fulminan pada umur beberapa bulan.
Penularan VHB perinatal sangat penting artinya karena sebagian besar dari anak yang terkena penularan perinatal akan mengidap infeksi yang menetap. Mitsuda, et al. (1989) menduga bahwa ada bayi yang secara genetik mempunyai respon yang rendah terhadap vaksin hepatitis, sehingga mudah mengalami penularan VHB.
Penularan Post-natal VHB
Bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAg dan HBeAg positif, juga
bisa mendapatkan penularan VHB post-natal. Penularan ini tidak
begitu penting artinya karena VHB yang masuk ke tubuh bayi
secara per-oral baru dapt menimbulkan infeksi VHB jika masuk
bersama air susu ibu dalam jumlah besar (Krugman dan Giles.,
1970; Gilbert, 1981). Diduga penularan terjadi melalui air susu ibu
yang terkontaminasi darah ibu yang mengandung VHB krena luka
lecet pada putting susu. Keadaan inilah yang diduga menyebabkan
mengapa 72% dari air susu ibu dengan HBsAg positif (Wong et
al., 1984). Lin et al., (1993) pada penelitiannya mendapatkan
bahwa DNA-VHB terdapat pada air susu dari ibu dengan HBsAg
positif. Ada korelasi antara titer DNA-VHB dengan titer HBsAg
ibu. Karena itu ditekankan pentingnya vaksinasi HB segera setelah
lahir terutama pada daerah endemik VHB
Virus Hepatitis B 23
Partikel Virus Hepatitis B
Virus Hepatitis B (VHB) merupakan virus hepatitis pertama pada manusia yang protein dan genomenya dapat diidentifi kasi (Gerlich, 1993), dan tergolong keluarga Hepadnaviridae yaitu suatu virus yang hepatotropik dengan genome DNA (Howard, et al., 1991).
VHB hanya bisa hidup pada manusia, chimpanzee dan beberapa jenis primate lainnya, tetapi sampai sekarang belum bisa dilakukan pembiakan (Robinson, 1991).
VHB disebut partikel Dane sesuai nama penemu virus tersebut.
Partikel Dane mempunyai penampang 42-47 nm dan terdiri dari core dan selubung (envelope) yang disebut Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg). Produksi HBsAg lebih banyak dari produksi core dan dalam darah pengidap infeksi VHB, tampak dua macam HBsAg yaitu yang berbentuk bulat (spheric) dengan penampang 17 – 25 nm dan HBsAg berbentuk tubuler (fi lament) dengan penampang 20 nm (Dane et al., 1970). Pada darah pengidap
.
Virus Hepatitis B
infeksi VHB yang mengalami viremia terdapat sekitar 10
8virion,
10
10-11HBsAG tubuler dan 10
13HBsAg bulat (Robinson, 1991;
Gerlich, 1993).
Pada fase replikatif di dalam darah ditemukan partikel Dane, partikel HBsAg bulat dan tubuler, sedangkan pada fase non- replikatif, misalnya pada waktu DNA-VHB sudah berintegrasi dengan DNA sel hati, yang ditemukan dalam darah hanyalah partikel HBsAg bulat dan tubuler tanpa partikel Dane.
Komposisi Antigenik VHB
Dikenal tiga komponen antigenik utama VHB yaitu ; HBsAG, HBeAg , HBcAg.
HBsAg
HBsAg merupakan komponen antigenik VHB, tetapi tidak
infeksius dan tersusun atas protein, karbohidrat dan dua lapis lipid
(Vyas dan Blum, 1984; Robinson, 1985). Selubung (envelope)
protein tersusun atas tiga macam protein dimana masing-masing
protein dapat merangsang terjadinya antibodi spesifi k. Karena itu
dikenal tiga macam antigen pada HBsAG yaitu antigen S, antigen
pre-S2 dan antigen pre-S1 yang masing-masing terdapat pada mayor
atau small protein, middle protein dan large protein (Neurath, et la.,
1986). Pemurnian HBsAg menunjukkan bahwa HBsAg ada yang
berbentuk bulat, mengandung protein S dan sedikit protein pre-S,
sedangkan HBsAg yang berbentuk fi lament sebagian besar terdiri
dari S protein. Virion mengandung semua polipeptida HBsAg
Virus Hepatitis B 25
dalam jumlah yang hampir sama. Setelah terjadinya infeksi VHB, maka penderita akan membentuk antibodi yaitu anti-pre S1, anti- pre S2 dan anti-S. Ini menunjukkan bahwa semua antigen HBsAg diekpresikan pada permulaan infeksi.
1. Antigen S
Antigen S merupakan major protein dengan panjang 226 asam amino. Antibodi yang terbentuk terhadap antigen S akan mencegah infeksi VHB. Untuk menghindari respon imun tubuh host, ada kemungkinan VHB mengadakan mutasi sehingga host tidak bisa mengenal antigen VHB dengan akibat terjadinya infeksi menetap VHB. Mutasi selain terjadinya pada regio C juga bisa terjadi pada gene S dan umumnya terjadi pada daerah yang menyandi determinan antigenik “a”. Keadaan ini menyebabkan VHB tidak dikenal oleh sistem imun tubuh host meskipun sudah mempunyai antibodi terhadap antigen S dengan akibat terjadinya infeksi VHB.
2. Antigen pre-S2
Antigen pre-S2 mudah rusak pada pembuatan vaksin plasma,
karena enzim protease yang dipergunakan pada proses
pembuatannya sangat mempengaruhi stabilitasnya enzim
tersebut (Neurath, et al., 1986). Pada pasien dengan viremia
berat, antigen pre-S2 merupakan 5-15% dari seluruh HBsAg,
sedangkan pada pasien yang tidak mengalami viremia jumlah
antigen pre-S2 sedikit. Karena itu diduga antigen pre-2
berperan penting pada viremia (Gerlich et al., 1986). Sedangkan
protein pre-S2 merupakan epitop yang imunodominan dan
meningkatkan imunogenitas HbsAG (Wong, et al., 1984;
Neurath, 1984< 1986). Di samping itu peptide dengan rangkaian asam amino terminal yang merupakan 50% dari pre-S2 dapat merangsang terbentuknya imunitas protektif (Itoh, et al. 1986; Neurath, et al., 1986). Mulyanto (1992) melaporkan bahwa banyaknya antigen pre S2 dipengaruhi oleh subtipe HBsAG, sehingga mempengaruhi perbedaan imunisitas HBsAg. Dilaporkan bahwa subtipe adr pada donor pengidap HBsAg di Jakarta dan Surabaya mengandung lebih banyak antigen pre-S2 dibandingkan subtipe adw dan ayw.
3. Antigen pre-S1
Antigen pre-S1 terletak pada bagian luar dari HBsAg. Jumlahnya paling sedikit dibandingkan dengan major dan middle protein, yaitu hanya 1% daris eluruh proteinHbsAg baik pada keadaan viremia atau tidak. Antigen pre-S1 diduga menjadi sasaran respon imun tubuh untuk mengeliminasi VHB. Regio S dan pre-S2 pada subtipe panjangnya konstan. Sedangkan region pre-S1 bervariasi. Variasi dari region pre-S1 mungkin sebagai usaha dari VHB menghindari respon imun host (Gerlich, et al., 1986) Pre-S1 diduga berperan mengatur keseimbangan sintesa partikel HbsAg bulat. HBsAg tubuler dan HBsAg selubung virion. Disamping itu diduga mempunyai reseptor yang merupakan tempat menempelnya VHB pada permukaan sel hati.
4. Subtipe HBsAg
HBsAg mempunyai paling sedikit 5 determinan antigenik
yaitu group spesifi k determinan “a” yang dimiliki oleh semua
HBsAg dan duapasang subtipe spesifi k determinan yaitu “d”,
Virus Hepatitis B 27
“y” dan “w”, “y”, yang satu dengan yang lainnya berdiri sendiri (Le Bouvier, et al., 1972; Bancroft, 1972). Dengan demikian, terdapat empat subtipe utama yaitu adw, adr, ayw dan ayr.
Subtipe ini adalah virus spesifi k dan tetap sama bila VHB ditularkan kepada individu lainnya dan dapat dipakai sebagai petunjuk (marker) penting dari penyebaran infeksi VHB pada populasi dan individu (Robinson, 1991). Semua subtipe HBsAg dapat memicu proteksi silang setelah imunisasi dengan timbulnya antibodi terhadap group spesifi k determinan “a”
(anti-HBs/a-HBS).
HBcAg
HBcAg adalah nukleokapsid protein, tidak terdapat dalam bentuk bebas pada serum pasien sebab core dibungkus oleh HBsAG, HBcAg akan segera dinetralisasi oleh anti-HBc (Decker, 1993).
Antibodi terhadap HBcAg akan muncul setelah HBsAg muncul, tetapi sebelum meningkatnya ALT dan tetap positif dalam serum selama pasien masih sakit dan setelah mengalami penyembuhan (Hoofnagle, et al., 1973). Karena itu maka anti-HBc dapat dipakai sebagai petunjuk epidemiologik adanya infeksi VHB (Decker, 1993). Pada infeksi akut VHB akan muncul IgM antibodi terhadap VHB dan secara bersamaan juga muncul IgG dalam dosis rendah yang akan meningkat setelah terjadi kesembuhan (Decker, 1993).
Sejak tahun 1986 bank darah di USA menambahkan pemeriksaan
anti-HBc dan ALT untuk skrining donor dan cara ini sangat
menurunkan kemungkinan infeksi VHB melalui transfusi darah
(Decker, 1993).
HBeAg
Merupakan protein dimana urutan asam aminonya mirip HBcAg.
Pada infeksi VHB kronik titer HBcAg secara parallel menunjukkan titer DNA-VHB (Decker, 1993). Positifnya HBeAg lebih dari 3 bulan menunjukkan infeksi VHB menjadi kronik. Sebaliknya anti-HBe menunjukkan kearah kesembuhan dan akan menghilang dalam beberapa bulan atau tahun. Fungsi spesifi k dari HBeAg atau hubungannya dengan patogenesa penyakit hati belum jelas.
Okada, et al. (1976) dan Beasley (1977) menyatakan HBeAg berkaitan dengan kemungkinan lebih besar terjadinya penularan VHB vertikal di mana dikatakan perinatal infeksi lebih besar kemungkinan terjadi pada bayi yang lahir dari ibu dengan HBe Ag positif.
HBeAg diduga merangsang imunotoleransi terhadap VHB
sendiri. HBeAg menghambat pengeluaran interferon. Kurangnya
interferon dapat dilihat pada pengidap kronik VHB, dimana
kurangnya interferon akan disertai dengan kurangnya ekspresi
molekul MHC dan tidak adanya sel T pada permukaan sel hati
(Gerlich dan Heermann, 1991). Adanya mutasi pada region
pre-core dari region C pada ORF dari VHB akan menyebabkan
kesukaran mengartikan hasil pemeriksaan HBeAg dan anti-HBe
(Decker, 1993) yang menyebabkan sukarnya sistem imun tuuh
host untuk mengeliminasi VHB, karena adanya toleransi sistem
imun dengan akibat terjadinya infeksi kronik VHB atau hepatitis
fulminan.
Petanda Serologik VHB 29
Ada beberapa macam pemeriksaan petanda serologik VHB. Setiap pemeriksaan mempunyai makna dan manfaat tersendiri, sehingga pemahaman mengenai pemeriksaan ini perlu untuk mendapatkan manfaat yang maksimal dari pemeriksaan tersebut. Untuk dapat memahami petanda serologik VHB diperlukan pengetahuan dasar mengenai partikel VHB disamping pengetahuan tentang perjalanan infeksi VHB.
Pemeriksaan petanda serologik VHB umumnya dipergunakan untuk mengetahui hal sebagai berikut (Gunawan, et.al., 1991) : 1. Apakah seorang individu pernah terinfeksi oleh VHB ? 2. Apakah saat ini sedang mengidap infeksi ?
3. Fase dari infeksi tersebut (replikatif atau non-replikatif ) serta kemungkinan penularan kepada orang lain.
4. Adanya kekebalan terhadap infeksi VHB.
Petanda Serologik VHB
Tabel 4. Petanda serologik VHB dan interpretasinya pada infeksi VHB.
Petanda serologik
Infeksi VHB akut Infeksi VHB kronik
IgM anti-HBc Positif tinggi Rendah atau negatif
IgG anti-HBc Positif Positif
HBeAg/anti-HBe Positif dan Serokonversi menjadi negatif
HBeAg tetap positif atau anti-HBe positif
DNA-VHB Positif Kemudian negatif Positif tinggi/rendah dan persisten
Anti-HBs Muncul pada masa penyem-
buhan Umumnya negatif
Beberapa petanda serologik VHB.
HBsAg
HBsAg terdapat dalam tiga bentuk yaitu HBsAg yang terdapat
pada virion utuh (partikel Dane) dan yang terdapat dalam bentuk
yaitu partikel bulat dengan penampang 22nm dan partikel tubuler
(Dane, et al., 1970). Karena itu HBsAg yang positif tidak selalu
merupakan petunjuk adanya partikel VHB utuh. Positifnya HBsAg
dalam darah seorang individu menunjukkan individu tersebut
menderita infeksi VHB. Pada proses penyembuhan HBsAg
menjadi negatif dan kalau sampai 6 bulan setelah terjadinya infeksi
HBsAg tetap positif, keadaan ini menunjukkan telah terjadinya
infeksi VHB kronik. Metode yang paling peka dan spesifi k
Petanda Serologik VHB 31
untuk deteksi HBsAg adalah RIA (Radio Immuno Assay) diikuti oleh ELISA (Enzyme Linked Sorbent Assay) dan kemudian RPHA (Reserved Passive Hemaglutination Assay). Untuk pemeriksaan semi kuantitatif yang paling praktis adalah RPHA (WHO, 1977) karena tidak diperlukan pengenceran serum secara seri. Tingginya titer HBsAG yang diperiksa dengan RPHA dapat dihubungkan dengan kemungkinan positifnya HBeAg yang diperiksa dengan RPHA dapat dihubungkan dengan kemungkinan positifnya HBeAg (Soewignjo, 1988; Surya, et al., 1993).
Anti-HBs
Anti-HBs merupakan suatu antibodi protektif yang timbul setelah kesembuhan infeksi VHB atau setelah dilakukan vaksinasi. Setelah fase penyembuhan dari infeksi VHB, anti-HBs dan anti-HBc positif, sedangkan setelah vaksinasi yang positif hanya anti-HBs (Dienstag dan Isselbacher, 1994
a). Menurut Deinhardt danGust (1982), jarak antara hilangnya HBsAg sampai munculnya anti-HBs berkisar antara beberapa bulan sampai satu tahun. Pemeriksaan anti-HBs bisa dikerjakan dengan ELISA, RIA atau dengan PHA (Passive Hemaglutination Assay) dikutip dari Gunawan, et al., 1991.
Antibodi terhadap pre-S1 dan pre-S2
Antibodi terhadap pre-S1 dan anti pre-S2 merupakan antibodi
yang muncul pada awal infeksi VHB (Decker, 1993). Antibodi
terhadap pre-S berhubungan dengan netralisasi virus sehingga
positifnya pada penderita hepatitis akut merupakan petunjuk
bahwa tidak akan terjadi hepatitis kronik.
Anti-HBc
HBcAg tidak terdapat dalam darah, yang ada dalam darah adalah antibodi terhadap HBc atau anti-HBc. Setelah terjadi infeksi VHB, Anti–HBc akan muncul setelah munculnya HBsAg, sebelum timbul gejala klinik atau kenaikan harga ALT. Yang mula-mula timbil adalah IgM anti-HBc dan kemudian IgG anti-HBc. IgM anti-HBc dapat tetap positif dalam titer tinggi selama 6 bulan sampai 1 tahun. Setelah gejala penyakit, sedangkan IgG anti-HBc terdapat seumur hidup. Di beberapa Negara anti-HBc dipakai sebagai test pengganti pada skrining donor yang mempunyai risiko tinggi tertular hepatitis non A – non B (NANBH), AIDS (Decker, 1993). Metode pemeriksaaan yang sering dipakai ialah dengan RIA, ELISA atau HAI (Haemagglutination Inhibition).
HBeAg
HBeAg didapatkan di dalam nukleokapsid VHB dan mempunyai
struktur yang hampir sama dengan HBcAg, hanya HBeAg dapat
larut dalam air sehingga dapat larut dalam air sehingga dapat
dideteksi dalam darah. Secara tidak langsung HBeAg menunjukkan
adanya replikasi VHB serta tingkat infektifi tas yang tinggi. Serum
yang HBeAg positif biasanya menunjukkan titer HBsAg yang
tinggi dan adanya DNA-VHB. Pada fase penyembuhan HBeAg
menjadi negatif dan muncul anti-HBe. Kalau HBeAg tetap positif
lebih dari 12 minggu setelah terjadi infeksi maka infeksi VHB akan
menjadi kronik (Decker, 1993). Pemeriksaan dilakukan dengan
metode ELISA , RIA atau RPHA.
Petanda Serologik VHB 33
Anti-HBe
Pada fase non-replikatif di dalam darah tidak didapatkan partikel Dane, karena itu HBeAg negatif. Dalam keadaan itu umumnya anti-HBe akan menjadi positif, dengan demikian anti-HBe yang positif ini menunjukkan bahwa penderita tidak infeksius lagi.
Pemeriksaan HBeAG dan anti-HBe sering dipakai untuk menilai replika VHB. HBeAg positif menunjukkan bahwa VHB sedang dalam fase replika, sedangkan kalau anti-HBe positif menunjukkan VHB dalam fase non-replikatif. Pemeriksaan dilakukan dengan metode yang sama dengan pemeriksaan HBeAG yaitu dengan ELISA, RIA atau RPHA (Decker, 1993).
DNA-VHB
Pada hepatitis B akut, DNA-VHB hanya positif dalam darah selama beberapa hari saja. Hilangnya DNA-VHB pada fase akut menunjukkan bahwa fase penyembuhan sedang berlangsung.
Pemeriksaan DNA-VHB dipakai untuk memastikan apakah masih ada replika VHB atau tidak, karena dapat menentukan adanya VHB meskipun dalam jumlah yang kecil. Metode pemeriksaan yang dipakai ialah Hibridisasi Molekuler dengan kepekaan 0,1 pg/
ml yang setara dengan 3 kali 10.000 geno VHB, sedangkan dengan
metode yang lebih peka ialah dengan Polymerase Chain Reaction
(PCR), dapat mendeteksi DNA-VHB 0,00001 pg DNA-VHB
atau tiga genom DNA-VHB (Kaneko, 1989). Pada penelitian ini
dilakukan pemeriksaan DNA-VHB dengan Hibridisasi Molekuler
dengan amplifi kasi (PCR) dan tanpa amplifi kasi (metode Digen).
Imunologi Infeksi VHB
Dampak yang ditimbulkan oleh infeksi VHB, baik klinik maupun kerusakan sel hati tergantung dari respon imun tubuh hast terhadap VHB melalui respon imun humoral dan respon imun seluler.
Pada dasarnya tahapan respon imun hast untuk mengeliminasi VHB adalah ; masuknya VHB ke dalam tubuh hast, munculnya peptida VHB pada permukaan sel hati bersama dengan Major Histocompatability Complex kelas I(MHC I), kemudian terjadinya lsis sel hati yang mengandung VHB oleh sel T sitotoksik sehingga VHB mati (Eddleston, 1991). Apakah akan terjadi infeksi VHB akut dan berakhir dengan berhasilnya hast mengeliminasi VHB sehingga terjadi kesembuhan atau infeksi berjalan secara subklinik dan hast akan menjadi pengidap VHB kronik, oleh Th omas (1991) disimpulkan sebagai berikut :
1. Pada hepatitis akut ; pada awal infeksi VHB, akan muncul alfa
interferon di dalam darah yang menimbulkan panas badan dan
malaise pada pasien (Pignatelli. Et al., 1987), meningkatnya
aktifi tas sel NK (Natural Killer) dalam beberapa minggu pertama
dari infeksi akut, disertai dengan munculnya sel T-helper (Th
atau CD4 limfosit) yang desensitisasi khususnya terhadap
epitop yang mengandung HBc peptide.Antibodi yang pertama
muncul adalah anti-pre S1 dan anti pre-S2, yang diduga untuk
mengontrol infeksi, tetapi tidak mengontrol penyebaran
VHB ke dalam sel hati, sampai sel hati yang mengalami
infeksi dihancurkan oleh sel T sitotoksik (Tc). Interferon juga
merangsang munculnya MHC I pada permukaan sel hati,
tetapi tidak pada sel hati yang tidak mengandung VHB. Sel
Petanda Serologik VHB 35
Tc akan beraksi dengan mengadakan penempelan dengan MHC I yang memunculkan HBc peptide pada permikaannya, sehingga terjadi lisis sel hati dan eliminasi VHB.
2. Pada hepatitis kronik; proses seperti di atas tidak berjalan semestinya, yang disebabkan karena terjadinya kerusakan atau kegagalan pada beberapa hal, antara lain (Hollinger, 1991):
a. Gagalnya sensitisasi dan fungsi sel Tc dan sel NK. Keadaan ini bisa disebabkan karena kemampuan adaptasi dari VHB, di mana menimbulkan toleransi respon imun hast terhadap VHB.
b. Kegagalan produksi interferon (INF); kegagalan limfosit memproduksi alfa-IFN akhirnya akan berakibat hilangnya kemampuan sel Tc untuk mengeliminasi VHB dan berakibat terjadinya pengidap kronik VHB. Berkurangnya produksi IFN ini diduga sebagai dampak terjadinya infeksi.
c. Kegagalan sel hati memberikan respon terhadap IFN;
kemampuan sel hati yang mengalami infeksi untuk
memberikan respon terhadap IFN dalam dosis fi siologik
menurun, tetapi tidak dalam dosis lebih besar (kalau
diberikan IFN dengan dosis lebih besar dari luar). Keadaan
ini diduga karena gene dari virus mempunyai kemampuan
untuk meningkatkan dan menurunkan kemampuan sel
yang terinfeksi memberikan respon terhadap IFN. Regio
yang bertanggung jawab pada keadaan ini ialah region
pada DNA-VHB yang menyandi pembentukan protein
untuk mengadakan suatu ikatan.
d. Kegagalan menetralisasi virus; hast tidak mampu membentuk antibodi untuk menetralisasi VHB karena sel limfosit B dihancurkan oleh CD4 dan CD8 yang mengadakan replikasi pada sel limfosit (Barnaba, et al., 1990).
Jika VHB masuk ke dalam tubuh hast maka VHB akan ditangkap oleh macrophage, kemudian peptidanya dimunculkan di permukaan macrophage bersama dengan MHC II dan sebagian partikel VHB akan masuk ke dalam sel hati, kemudian mengadakan replika. Bersamaan dengan itu alfa interferon akan muncul dan merangsang munculnya MHC I pada permukaan sel hati (Fowler, et al., 1994) dan peptide VHB dimunculkan pada MHC I yang kemudian akan dikenal oleh sel T sitotoksik (Tc).
Vento, et al., (1987) pada penelitiannya secara serial pada pasien dengan hepatitis B akut menemukan bahwa respon imun pertama yang terjadi terhadap VHB adalah terhadap antigen pre-S2, yang terjadi 30 hari sebelum terjadinya kerusakan sel hati, kemudian respon imun terhadap HBcAg 10 hari kemudian dan respon imun yang paling kuat adalah terhadap antigen S yang terjadi 10 hari sebelum terjadinya nekrosis sel hati.
Respon Imun terhadap VHB
Secara umum jika virus masuk ke dalam tubuh, maka sistem
kekebalan tubuh alamiah akan bekerja; sel lekosit akan
menghasilkan alfa interferon yang akan mengaktifkan sel NK dan
macrophage atau Antigen Processing Cell atau Antigen PresentingCell
(APC). APC akan menangkap virus, kemudian memproses dan
Petanda Serologik VHB 37
memunculkan fragmen proteinnya bersama dengan MHC kelas II, kemudian berikatan dan mengaktifkan T-helper cell (Th ) dengan mengeluarkan IL.1 Sel Th yang telah diaktifkan (Th 2) akan mengaktifkan sel B dengan batuan BCGF (B Cell Growth Factor) dan BCDF (B Cell Diff erentiation Factor) di mana sel B ini akan merangsang sel plasma untuk membentuk antibodi terhadap virus.
Sel Th 1 akan mengeluarkan IL 2 untuk merangsang pembentukan sel T sitotoksik (Tc) yang akan berikan dengan MHC I dan menyebabkan lisis sel yang mengandung virus (Goodman, 1991).
Pada infeksi VHB peptide yang dimunculkan sebagai epitop pada MHC II ialah peptide pre-S1, pre-S2, S dan HBc (Ferrari, et al., 1991), sedangkan pada MHC I adalah peptide HBc dan HBe.
Jadi lisis sel hati akan terjadi karena sel Tc menempel sel hati pada MHC I yang memunculkan peptide HBc dan HBe (Pignatelli, et al., 1987).
Mengenai teori menempelnya VH sebelum masuk ke dalam
sel hati ada beberapa pendapat, antara lain ; pre-S2 mengdakan
penempelan pertama pada sel hati dengan bantuan penghubung
polymerized albumin atau PHSA (Machida, et al., 1984 dan
Eddleston, 1988) sedangkan Neurath, et al. (1986), pada
penelitiannya dengan sel Hep G2 menyatakan penempelan VHB
pada sel hati terjadi pada pre-S1. Pontisso, et al., (1990) menyatakan
bahwa pre-S1 menempel pada sel hati melalui reseptor IgA pada
permukaan sel hati. Setelah VHB masuk ke dalam sel hati maka
HBcAg dan HBeAg akan muncul pada permukaan sel hati bersama
dengan MHC I. Epitop ini akan dikenal oleh sel Tc dan terjadilah
lisis sel hati.Respon imun seluler yang menyebabkan terjadinya lisis
sel hati pada infeksi akut VHB, merupakan keadaan penting untuk menunjukkan adanya proses penyembuhan.
Imunitas Seluler
Pada dasarnya respon imun seluler mencakup interaksi antara;
peptide antigen, molekul HLA dan sel T reseptor (Fowler, et al., 1994). Pada infeksi akut yang berperan adalah sistem imun seluler dengan menganali sel hati yang terinfeksi VHB dan menghancurkannya, sedangkan sistem imun humoral berfungsi untuk menimbulkan proteksi terhadap reinfeksi. Terhadap perbedaan sistem imun tubuh bayi dan orang dewasa dalam memberikan respon terhadap infeksi VHB, yang dapat dilihat pada terjadinya kemungkinan pengidap VHB kronik. Infeksi VHB pada bayi akan menimbulkan infeksi VHB kronik sekitar 90%, sedangkan pada orang dewasa hanya sekitar 5-10% (Milich, 1991).
Seperti sudah diterangkan pasa respon imun terhadap VHB,
pada infeksi VHB akut sel hati yang mengandung VHB akan
dihancurkan oleh sel Tc dan terjadi eliminasi VHB yang disertai
dengan penyembuhan. Efek sitotoksik akan diperbesar dengan
kemampauan sitolitik makrofage yang terdapat di dalam sel hati
dan telah diaktifasi karena dikeluarkannya IFN oleh sel Tc (Tower,
et al., 1994). Dikatakan juga bahwa sel Tc berperan penting pada
respon imun selular untuk mengeliminasi VHB sehingga terjadi
kesembuhan. Jika sel Tc tidak bisa berperan dengan baik maka akan
terjadi hepatitis B kronik. (Milich, et al., 1993), mendapatkan hasil
pada penelitiannya dengan tikus (gambar 1), bahwa toleransi sel Tc
terhadap VHB akan menyebabkan terjadinya infeksi VHB kronik.
Petanda Serologik VHB 39
Dikatakan bahwa dalam keadaan normal partikel VHB tidak menembus plasenta, tetapi HBeAg dapat masuk ke peredaran darah bayi, kemudian mempengaruhi Th ymus bayi, sehingga sel Th yang terbentuk toleran terhadap HBeAg dan HBcAg. Karena HBeAg dan HBcAg dapat menimbulkan reaksi silang pada sel T, maka sel T yang spesifi k terhadap HBeAGg dan HBcAg tidak berfungsi baik dalam membentuk antibodi terhadap HBsAg. Demikian juga sel T tersebut akan berkurang kemampaunnya dalam mengiliminasi VHB. Pada penelitian pada Murine yang disuntik sekali dengan HBeAg akan menyebabkan toleransi sampai sekitar 12 minggu dan kalau ingin memperpanjang toleransi maka tolerogen harus terus dipertahankan.
Hilangnya tolerogen akan menyebabkan Bone Marrow (BM) – derived stem cells akan migrasi ke Th ymus dan membangkitkan Th ymosit yang spesifi k untuk HBeAg dan HBcAg dikeluarkan dari Th ymus, Pada murine tahapan proses pembaharuan ini memerlukan waktu sekitar 3 bulan. Pada bayi, keadaan yang sama mungkin terjadi dimana di dalam kandungan terpapar dengan tolerogen tetapi setelah lahir tidak terinfeksi dengan VHB.
Makin lama tenggang waktu antara paparan tolerogen dengan
infeksi VHB makin besar kesempatan untuk memperbaharui sel
T spesifi k terhadap HBeAg dan HBcAg. Chang, et al., (1996)
pada penelitiannya mendapatkan hubungan antara titer anti–HBc
pada ibu dengan HBeAg positif dengan bayi yang dilahirkannya
dalam hal terjadinya penularan vertikal VHB. Dikatakan makin
rendah titer anti-HBc ibu makin besar kemungkinan bayi yang
dilahirkannya utnuk tertular VHB secara vertikal.
Infeksi VHB kronik terjadi karena VHB memanfaatkan kerusakan pada sistem pertahanan tubuh atau menetralisasikan komponen penting dari interferon dan sistem imun pasien (Jacyna dan Th omas, 1993). Pada masa prodromal dari infeksi akut VHB, terjadi viremia tetapi dalam waktu tertentu tidak terjadi kerusakan sel hati (Lok, et al., 1988) di samping itu adanya pengidap VHB dengan derajat replika tinggi tanpa kerusakan sel hati (Chu, et al., 1985) menimbulkan dugaan bahwa VHB sendiri bukan sitopatik.
Analisa pada proses keradangan akut VHB menunjukkan adanya sel NK dan sel T sitotoksik (Eggink, et al., 1982), dan sel NK terjadi dari pre-sel NK dengan adanya rangsangan interferon.
Meningkatnya aktifi tas sel NK pada darah penderita infeksi VHB akut, kemungkinan karena rangsangan alfa–IFN yang ditunjukkan pada serum chimpanzee pada fase prodromal dari infeksi akut VHB (Pignatelli et al., 1986, dan adanya alfa-IFN pada permulaan viremia menerangkan terjadinya panas badan dan malaise pada pasien yang dilaporkan 2-3 minggu sebelum terjadinya kencing seperti teh, kotran pucat dan ikterus. Peptida VHB yang dimunculkan pada MHCI menjadikan sel hati yang mengandung VHB menjadi target bagi antibodi dan sel T sitotoksik sehingga terjadi lisis (Pignatelli, et al., 1987).
Penelitian pada pasien dengan infeksi VHB kronik
menunjukkan pentingnya peran HbcAg dan HBeAg sebagai
antigen target penting untuk terjadinya sitotoksitas (Eddleston, et
al., 1982; Pignatelli, et al., a987). Sel hepar yang tidak terinfeksi
VHB mengekspresikan sedikit MHC I (Th omas, et al., 1982),
tetapi hanya pada awal infeksi VHB akut. Setelah produksi alfa-IFN
Petanda Serologik VHB 41
meningkat, ekspresi MHC I pada permukaan sel hati meningkat disertai dengan meningkatnya kadar transaminase. Kato, et al., (1982) dan Abb, et al., (1985) mendapatkan adanya gangguan produksi alfa-IFN pada pengidap kronik VHB dan Ikeda, et al., (1986) kemudian menyatakan bahwa pengidap kronik VHB disebabkan karena adanya primary defect pada IFN.
Interferon juga mengaktifasi beberapa enzim intra seluler seperti 2,5 Oligoadenylate Synthetase (2,5 OAS), endo nuclease yang menghambat sintesa protein virus dengan merusak mRNA atau menghambat translasi. Perubahan yang disebabkan oleh interferon ini di duga menghasilkan keadaan antiviral pada sel hati yang tidak terinfeksi dan mencegah terjadinya infeksi selama terjadinya lisis sel hati yang mengalami infeksi VHB.
Gambar 1. Kemungkinan toleransi sel T terhadap HBeAg in-utero (dikutip dari Milich, et al., 1993).
Respon Imun terhadap Vaksin Hepatitis B
Vaksin hepatitis B (vaksin HB) yang ada sekarang ini mengandung HBsAg yang dimurnikan dari plasma pengidap infeksi VHB atau didapatkan dari rekombinan pada ragi. Respon imun yang terjadi terhadap antigen HBsAg tergantung dari aktifi tas kerja sama dari tiga sistem imun yaitu ; makrofag, sel Th dan sel limfosir B atau sel B (Hilleman, 1990). Setelah vaksin disuntikkan maka antigen HBsAg akan ditelan oleh makrofag dan antigen ini akan dipecah kemudian dimunculkan di permukaan makrofag bersama dengan MHC II reseptor. Makrofag akan berikatan dengan sel Th melalui reseptor MHC II tadi dan mengeluarkan IL I, untuk mengaktifasi sel Th . Sel Th yang telah diaktifasi mengeluarkan IL 2 dan berikatan dengan sel B. Dengan rangsangan IL 2 dan sel Th maka sel B akan berdiferensiasi menjadi plasma sel dan membentuk antibodi terhadap HBsAg yaitu anti-HBs yang akan berikatan langsung dengan VHB jika terjadi infeksi VHB, dan sel B juga akan membentuk memory B cell yang akan segera membentuk anti HBs jika terjadi infeksi VHB lagi. Terjadinya kesembuhan setelah infeksi VHB ditentukan oleh hasil kerja dari IFN dan sistem imun pasien.
Pada pasien yang tidak membentuk anttibodi setelah diberikan vaksin atau non-responder, diduga terjadi karena terdapat masalah pada cekungan atau groove dari MHC II di tempat di mana dimunculkan peptide dari HBsAg, tetapi anti-HBs masih tetap dapat terbentuk jika terdapat peptide HBcAg yang dumunculkan pada MHC II. Keadaan ini dibuktikan juga oleh Milich, et al.
(1985) pada penelitiannya yang dapat menunjukkan bahwa sel Th
Petanda Serologik VHB 43
yang mengenali peptide dari protein virus dapat merangsang sel B
yang mengenali peptide dari protein virus pada epitop lainnya yang
mengatasi masalah non-responsivenes terhadap epitope ini. Pada
penelitiannya yang lain, di dapatkan tikus yang tidak memberikan
respon terhadap HBsAg, setelah disuntik HBcAg, kemudian
terbentuk anti-Hbs (Milich, et al., 1986). Keadaaan ini menarik
karena memberikan pemikiran untuk membuat vaksin yang juga
mengandung HBcAg untuk meningkatkan imunogenitas dari
vaksin (Milich, et al. 1990).
Manifestasi Klinis Infeksi VHB 45
