TINJAUAN PUSTAKA
2.4. Gangguan hemostasis pada PGK
2.4.2. Peningkatan resiko trombosis
2.4.2.1. Kaskade koagulasi
Pasien dengan PGK menyebabkan tingginya kadar fibrinogen yang secara langsung berkonstribusi terhadap keadaan hiperkoagulasi. Hal ini terkait dengan peningkatan tanda pro inflamasi seperti protein C-reaktif dan interleukin-650. Selain itu, peningkatan kadar plasma TF telah diamati pada pasien dengan gagal ginjal51. Koagulasi dapat berkontribusi juga untuk peradangan karena dapat
menginduksi faktor transkripsi proinflamasi Nf-kB serta protease-activated receptor-152. Hal ini menunjukkan bahwa konsentrasi faktor koagulasi XIIa dan VIIA serta diaktifkannya kompleks protein C dan kompleks trombin-antitrombin yang meningkat pada pasien dengan gagal ginjal53. Sehingga menyebabkan aktivitas antitrombin berkurang.54
Sebuah sistem klinis penting yang mungkin terlibat dalam keadaan hiperkoagulasi pasien dengan gagal ginjal adalah kemungkinan dari sistem renin-angiotensin-aldosteron sebagai aktivasi telah dikaitkan dengan peningkatan tingkat fibrinogen plasma, D-dimer dan PAI-155. PAI-1 telah dikaitkan dengan penghambatan dari perubahan matriks ekstraseluler, stimulasi makrofag dan infiltrasi myofibroblast serta regulasi TGF- , sehingga menyebabkan fibrosis jaringan dengan progresifitas dari PGK56. Selain itu, PAI-1 menghambat aktivasi sistem fibrinolitik melalui penghambatan t-PA dan urokinase.
2.4.2.2.Trombosit
Pada pasien dengan gagal ginjal, peningkatan kadar phosphatidylserine dapat diamati pada permukaan trombosit yang terkait dengan aktivasi dari caspase - 3. Phosphatidylserine terikat pada faktor V yang menyebabkan pengikatan faktor X yang menyebabkan pembentukan trombin dengan pembentukan trombus. Trombosit pada pasien uremik mengandung peningkatan kadar dari p - selectin serta reseptor fibrinogen PAC – 1 yang menghasilkan platelet atau pengumpulan leukosit, diikuti oleh peningkatan reaktivitas trombosit. Selain itu, trombosit juga menengahi pembentukan platelet atau pengumpulan leukosit, terkait dengan
pembentukan oksigen radikal bebas oleh granulosit neutrofil yang menyebabkan pembentukan trombus pada pasien dengan gagal ginjal .57
2.4.2.3.Endothelium
Endotelium penting untuk hemostasis. Endotelium bertanggung jawab untuk sekresi faktor modulasi kaskade koagulasi seperti PAI - 1 dan vWF, berperan dalam pengaturan vaskular, mengatur stres oksidan dan respon inflamasi dan menghasilkan endotel mikropartikel (MPs)58. Selanjutnya, hal ini mempengaruhi hemostasis melalui proses proliferasi atau perbaikan yang juga termasuk sel-sel progenitor endotel ( EPC )59. Endotelium mungkin kehilangan sifat anti trombogeniknya jika dirangsang oleh trombin, hipoksia, oksidan, interleukin-1, tumor necrosis factor, -interferon, desmopressin asetat dan endotoksin58. Pada pasien dengan gagal ginjal stadium akhir, kerusakan sel endotel dapat menyebabkan gangguan koagulasi bersama dengan trombofilia.
Homosistein dapat memainkan peran sebagai mediator antara disfungsi ginjal dan kerusakan sel endotel . Hal ini dapat menghambat trombomodulin dependen mengaktifkan sistem protein C yang menghasilkan aktivasi trombin yang permanen dengan pembentukan selanjutnya adalah fibrin. Keadaan ini mengganggu pelepasan endothelial dari t - PA menjadi hipofibrinolisis. Hal ini juga dapat disebabkan oleh gangguan dari pelepasan t - PA dari endotelium dengan vasodilatasi endothelium dependen.
Hiperhomosisteinemia juga mengganggu proliferasi sel sub endotel melalui gen metalloproteinase-inducible yang menyebabkan aktivasi matriks metaloproteinase-9. Dalam pengaturan ini juga, peningkatan kadar PAI-1
diketahui sebagai penanda aktivasi sel endotel. Namun, konsentrasi tinggi dari plasma fibrinogen, D-dimer, kompleks trombin-antitrombin, koagulasi faktor VII, vWF, trombomodulin dan PAI-1 semua dapat menunjukkan kerusakan sel endotel dan keadaan trombofilik pada pasien uremik.58
Aterosklerosis sendiri tampaknya dikaitkan dengan peningkatan risiko terjadinya trombosis vena pada pasien dengan gagal ginjal60. Alasan dari fenomena ini bisa tumpang tindih yang berhubungan dengan faktor risiko seperti obesitas, hipertensi, merokok, diabetes dan dislipidemia. Selain itu, pada pasien dengan gagal ginjal, trombosit dan sistem koagulasi dapat diaktifkan dalam pembuluh darah yang aterosklerotik yang berkontribusi terhadap pembentukan trombosis vena pada pembuluh darah yang berbeda. Dalam sebuah studi berbasis populasi baru-baru ini, 26% dari pasien dengan trombosis vena juga memiliki riwayat gejala aterosklerosis61. Menariknya, mikroalbuminuria juga terkait dengan terjadinya trombosis vena. Hal ini dapat dikaitkan dengan fakta bahwa mikroalbuminuria mencerminkan keparahan kerusakan endotel yang pada gilirannya dapat menyebabkan trombosis.62
2.4.2.4.Mikropartikel
Mikropartikel (MPs) baru-baru ini ditemukan memiliki kemampuan prokoagulasi sehingga dapat memainkan peran penting dalam koagulasi. MPs terbentuk dari membran plasma dari banyak sel termasuk sel endotel , trombosit serta monosit atau makrofag. Merupakan hasil dari aktivasi sel selama proses inflamasi tetapi juga terjadi selama proses fisiologis seperti diferensiasi sel dan penuaan. Peningkatan kadar MPs telah dijelaskan pada penyakit dengan keadaan
prokoagulan yang meningkat pada PGK serta kanker63. Efek prokuagulasi yang berasal dari phosphatidylserine memfasilitasi konversi dari protrombin menjadi trombin oleh karena adanya TF64. Selain dari membran yang terikat dengan TF ,MPs juga melepaskan TF yang larut sehingga menyebabkan koagulasi yang mengakibatkan pembentukan trombus yang berlebihan. Selain itu, MPs dapat mempengaruhi koagulasi oleh mekanisme lain, yaitu melalui penemuan baru dari microRNAs ( miRNAs )63. miRNAs adalah RNA rantai tunggal yang kecil yang memodulasi sasaran ekspresi gen dengan modulasi paska transkripsi dan dinyatakan dalam sebagian besar sel . Hubungan antara miRNAs dan sistem koagulasi tidak jelas sejauh ini. Namun, beberapa data yang ada menghubungkan miRNAs dengan fungsi trombosit melalui tranlasi dari trombosit mRNA. Ekspresi dari reseptor P2Y12 , yang penting bagi ADP dirangsang oleh aktivasi reseptor GP IIb / IIIa sehingga menyebabkan pemanjangan dari agregasi platelet , diatur melalui miRNAs 65. Vesicle associated membran protein 8 (VAMP8 ) adalah penting untuk proses sekresi trombosit dengan hiperreaktif trombosit menunjukkan peningkatan kadar VAMP8 , sementara hiporeaktif menunjukkan penurunan kadar trombosit66. Dengan demikian bisa ditunjukkan bahwa konsentrasi miRNA adalah 2,6 kali lebih tinggi dalam trombosit hiporeaktif . Bagaimana proses peraturan tersebut dipengaruhi pada gagal ginjal sejauh ini belum diketahui.