BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.5 Ketamin
Semenjak ditemukan adanya N-methyl-D-aspartate (NMDA) reseptor yang berperan dalam persepsinyeri, banyak para klinis khususya praktisi nyeri memulai penelitian baru terhadap ketamin yang saat ini digunakan sebagai multimodal analgesia dalam penanganan nyeri.31
2.5.1. Farmakologi Ketamin
Ketamine,2-(o-chlorophenyl)-2 (methylamine)-cycloexanone pertama kali disintesis pada tahun 1963 dan pertama sekali digunakan pada manusia pada tahun 1965 oleh Corssen dan Domino.32
Gambar 5. Sruktur Bangun Ketamin34
Obat ini larut dalam lemak dengan berat molekul 238g/mol, pKa 7,5 dan digunakan dalam bentuk rasemik atau isomer levogyrous s(+) ketamine.Karena ketamin memiliki atom karbon asimteris sehingga ketamin memiliki 2 isomer yaitu ketamin dan R(-)-ketamin.
S(+)-19
ketamin 3 sampai 4 kali lebih poten dari isomer R(-)-ketamin untuk penanganan nyeri, sedikit menimbulkan agitasi dari pada yang bentuk rasemik dan dextrogyrous tetapi sediaan R(-)-ketamin yang banyak diproduksidi Indonesia contohnya ketalar ® yang merupakan R(-)-ketamin.
S(+)-ketamin dua kali lebih poten dari rasemik dalam mencegah sensitisasi sentral.(S+)-ketamin diproduksi dalam bentuk ketanesth® yang banyak diproduksi di Jerman, Itali dan Belanda.26,33
Ketamin dapat diberikan melalui oral, intramuskular (IM), intravena (IV) bahkan saat ini berkembang penelitian ketamin epidural. Ketamin memiliki bioavaibilitas 93% dan waktu paruh sampai 186 menit. Volume distribusi besar diperkirakan mencapai 3L/kg. Plasma puncak setelah pemberian intravena terjadi dalam waktu 1 menit, intramuskular dalam waktu 5 menit dan pemberian secara oral dalam waktu 30 menit.Ketaminterdistribusi ke organ yang memiliki perfusi yang tinggi seperi otak dengan empat sampai lima kali dari kadar plasma dengan eliminasi obat melalui redistribusi obat dari organ yang perfusinya baik ke tempat yang kurang baik. Ketamin mengalami metabolisme konjugasi di hati melalui enzim sitokrom P 450.31,34,35
Ketamin memiliki waktu eliminasi 2-3 jam. Norketamin adalah hasil metabolit ketamin yang masih aktif tetapi, potensiasinya sepertiga sampai seperlima dari ketamin dan pada akhirnya metabolit tadi dikonjugasikan menjadi larut air sampai akhirnya diekskresikan melalui urin.Norketamin muncul 2-3 menit setelah pemberian ketamin.Menurut sumber lain menyebutkan bahwa norketamindapat bertahan hingga 5 jam setelah pemberian ketamin.Hal ini mungkin dapat menjelaskan bahwa waktu eliminasi yang panjang 2-3 jam. Dengan adanya norketaminmembuat efek analgesia ketamin dapat lebih panjang.Ketamin memiliki kelarutan lemak yang tinggi sehingga obat ini mudah melewati sawar darah otak. Ketamin memiliki ikatan dengan protein plasma 12% dan waktu paruh tercapai dalam 10 menit.35-37
2.5.2. Mekanisme Kerja Ketamin
Ketamin bekerja pada susunan saraf pusat (otak dan sumsum tulang berlakang) dan menurut beberapa penelitian ketamin memiliki aktivitas perifer. Ketamin bekerja pada reseptor NMDA (N-methyl-D-aspartate) pada bagian kutub kalsium. Aktivasi reseptor NMDA menyebabkan hambatan influx kalsium ekstraseluler ke intraseluler.Peran kalsium adalah sebagai second messanger untuk reaksi nyeri selanjutnya melalui pelepasan neurotransmitter nyeri yang lain.38,39
Blok pada NMDA reseptor adalah cara kerja utama dari ketamin di susunan saraf pusat dan medula spinalis. Sebagai tambahan bahwa ketamin juga menghambat pelepasan dari glutamat yang bertindak sebagai neurotransmitter eksitatori yang berperan sebagai neurotransmitter nyeri. Mekanisme yang lain ketamin berikatan dengan reseptor opioid yaitu mu dan kappa. Interaksi ini terjadi sangat kompleks.
Afinitas ketamin terhadap reseptor opioid ini 10 kali lebih lemah dari ikatannya terhadap reseptor NMDA dengan adanya bukti bahwa naloxon yang merupakan antagonis opioid tidak mengantagonis efek analgetik dari ketamin. Ada bukti juga bahwa reseptor seperti monoaminergik, muskarinik dan nikotinik menjadi tempat ikatan ketamin sekaligus ketamin menimbulkan efek takikardi dan bronkodilator.29,34,35
2.5.3. Efek Ketamin pada Fungsi Organ
Ketamin memiliki kombinasi unik terhadap fungsi kardiovaskular, seperti takikardi, peningkatan tekanan darah, dan cardiac output. Mekanisme yang tepat munculnya respon simpatik masih belum diketahui. Namun, dengan tidak adanya kontrol otonom, ketamin memiliki efek depresi otot jantung secara lansung, yang biasanya diganti oleh respon sentral. Hal ini dimungkinkan untuk mengurangi efek yang tidak diinginkan dari kardiovaskular dengan memberikan ketamin sebagai infus berkala dan bersama benzodiazepin.34
21
Ketamin memiliki efek minimal pada pusat pernapasan, meskipun penurunan sementara ventilasi dapat terjadi setelah pemberian bolus intravena. Ketamin menyebabkan relaksasi otot polos bronkus, sehingga memiliki peran khusus pada pasien asma. Ketamin meningkatkan sekresi saliva, yang dapat menghasilkan potensial masalah pada anak-anak yang dapat menyebabkan obstruksi jalan nafas atas. Meskipun refleks menelan, batuk, bersin, dan refleks muntah relatif utuh dengan ketamin, tetapi aspirasi dapat terjadi selama pasien terbius dengan ketamin.Sering dilaporkan adanya bunyi nyaring pada penggunaan ketamin yang disangkakan laringospasme. Hal ini sebenarnya terjadi karena posisi saluran napas yang tidak bebas, dan masalah tersebut dapat dikelola hanya dengan reposisi kepala pasien. Laringospasme dapat terjadi pada penggunaan ketamin yang disebabkan oleh stimulasi dari pita suara oleh instrumentasi atau sekresi. Sekret dapat dikurangi dengan memberikan premedikasi glikopirolat.34
Emergence reaction merupakansensasi psikis setelah penggunaan ketamin yaitu sensasi mengambang, mimpi atau ilusi dan sesekali delirium. Mimpi-mimpi dan ilusi biasanya menghilang pada saat pulih.
Namun penting untuk mendiskusikan dengan pasien efek dari ketamin tersebut dan efek ini muncul 5-30 % dari penggunaan ketamin.Emergence reaction lebih tinggi terkait dengan faktor-faktor seperti meningkatnya usia, perempuan, pasien yang biasanya bermimpi, pemberian intravena yang cepat dan dosis besar.Ketamin telah diamati dapat mengaktifkan psikosis pada pasien dengan skizofrenia. Namun, belum terlihat adanya reaksi psikotik jangka panjang pada pasien tanpa penyakit kejiwaan yang dikenal.Premedikasi dapat diberikan untuk mengurangi emergence reactionseperti midazolam (0,07-0,1 mg kg/BB), diazepam ( 0,15 - 0,3 kg/BB ), danlorazepam ( 2-4 mg) intravena yang telah terbukti efektif.
Insiden ini juga menurun bila digunakan bersama dengan obat sedasi hipnotik yang lain dan anestesi umum.34
Ketamin menghasilkan apa yang disebut 'disosiatif' anestesia yang telah digambarkan sebagai disosiasi fungsional dan elektrofisiologi antara sistem thalamo-neokorteks dan limbik. EEG menunjukkan aktivitas theta yang dominan dengan penghapusan irama alfa. Keadaan klinis yang unik yang dihasilkan oleh ketamin adalah biasanya keadaan ayan dimana mata tetap terbuka dengan memperlambat tatapan nistagmus, sedangkan refleks kornea dan cahaya tetap utuh. Berbagai tingkat hipertonus dan sesekali gerakan yang tidak terkait dengan stimulus yang menyakitkan dapat muncul. Ketamin tidak akan mungkin dapat menyebabkan kejang pada pasien dengan gangguan kejang oleh karena data eksperimen menunjukkan bahwa ketamin memiliki antikejang dan bahkan memiliki efek pelindung saraf.34
Analgesia terjadi pada konsentrasi darah lebih rendah daripada induksi. Hal ini berlaku untuk ketamin yang rasemik dan untuk S-(+)-ketamin. Ketamin meningkatkan metabolisme otak, aliran darah otak, dan tekanan intrakranial. Pengaruh S-(+)- ketamin pada tekanan intrakranial belum diketahui. Ketamin belum terbukti memiliki efek buruk pada hati dan sistem ginjal.Tekanan intraokular sedikit meningkat setelah pemberian ketamin. Ketamin menghasilkan peningkatan tonus otot dan kadang-kadang kejang otot, meskipun telah digunakan dengan aman pada miopati dan hipertermia ganas. Efek dijumpai bervariasi pada kontraksi uterus serta emesis, ruam sementara, dan agitasi.34
2.5.4. Penggunaan Klinis Ketamin
Campuran rasemik komersial ketamin adalah campuran R-(-)- dan S-(+)-isomer tersedia sebagai 10, 50, dan 100 mg/ml dengan pengawet, benzathonium hidroklorida. Isomer optik S-(+)-ketamin tersedia dalam 5 dan 25 mg/ml (tidak berlisensi di Inggris, saat ini). Ketamindapat diberikan intravena, intramuskular, oral, rektal, dan sediaan bebas pengawet untuk epidural. Dosis tergantung pada rute pemberian dan efek terapi yang diinginkan. Benzodiazepin dapat diberikan baik secara oral (diazepam
10-23
30 mg, lorazepam 2-5 mg) 60-90 menit sebelum induksi atau intravena dengan dosis yang lebih kecil yang diberikan segera sebelum induksi.
Dosis induksi anestesi ketamin yaitu 0.5–1.5 mg/kgBB/IV atau 4–10 mg/kgBB/IM. Dosis pemeliharaan untuk anestesi 10-30 uq/kgBB/menit/IV.
Sedasi analgesia 0.2–0.75 mg kg/BB/IV atau 2–4 mg/kgBB/IM diikuti infus berkala 5–20 ug kgBB/IV/menit.34
Ketamin dapat digunakan untuk sedasi sekaligus analgesia pada prosedur-prosedur singkat. Munculnya reaksi pada anak-anak yang kurang intens, sehingga dapat digunakan untuk obat penenang dan anestesi umum dalam prosedur seperti kateterisasi jantung, radioterapi, radiologi investigasi, dan luka bakar. Ketamin dapat digunakan sebagai suplemen (IV atau IM) selama anestesi regional. Hal ini juga dapat diberikan melalui rute epidural sebagai tambahan untuk anestesi lokal dalam memperpanjang durasi analgesia. Dosis rendah ketamin juga telah digunakan bersama dengan propofol untuk meningkatkan kualitas sedasi.
Dosis rendah ketamin didefinisikan sebagai dosis ketamin yang diberikan kurang dari atau sama dengan 2 mg/kgBB/IM atau kurang dari 1 mg/kgBB/IV. Dosis rendah ini sering digunakan untuk suplementasi anestesi yang lain. Sumber lain menyebutkan bahwa analgesia ketamin dapat dicapai dalam dosis 0,2-0,5mg/kgBB/IV.Ditemukan 50% pasien yang menggunakan dosis 0,25 mg/kgBB/IV mengalami penurunan kesadaran. Efek ini akan muncul 20 menit setelah pemberian serta akan menghilang dalam waktu 90-180 menit.Efek anestesi ketamin sebagai NMDA antagonis mencegah sensitisasi sentral terhadap rangsangan yang menyakitkan. Ketamin adalah satu-satunya NMDA antagonis dan penelitian telah menunjukkan bahwa dosis kecil ketamin dapat megurangi kebutuhan analgetik opioid.22,23,34
Ketamin telah banyak digunakan pada luka bakar untuk pembiusan terutama untuk debridemen dan prosedur pencangkokan kulit pada anak-anak dan orang dewasa. Namun hati-hati dengan reaksi intoleran pada
pasien dengan penggunaan ketamin berulang. Pasien dengan gangguan kardiorespirasi (kecuali penyakit jantung iskemik) merupakan kandidat utama untuk diberikan ketamin.Pengalaman yang luas dengan ketamin pada anak dengan katerisasi jantung telah menunjukkan efektifitas penggunaan ketamin dengan kejadian aritmia yang kurang dari anestesi umum lainnya.34
Ketamin mungkin berbahaya pada pasien dengan peningkatan tahanan diventrikel kanan. Pada pasien dengan penyakit saluran napas reaktif, ketamin (rasemik) dapat berguna karena memiliki efek bronkodilator dan analgesia mendalam yang memungkinkan peningkatan oksigen inspirasi. Ketamin jika dikombinasikan dengan benzodiazepin atau benzodiazepin dengan opioid, menurunkan takikardia yang tidak diinginkan, hipertensi dan juga reaksi psikomimetik pascaoperasi.Teknik ini menghasilkan gangguan hemodinamik minimal, analgesia yang mendalam, amnesia dan pemulihan yang baik.34
Ketamin bebas pengawet telah ditambahkan ke bupivakain untuk meningkatkan durasi analgesia, tanpa mempengaruhi intensitas analgesik.Minat penggunaan ketamin tumbuh pesat dan dalam survei terbaru, 32% dari anestesi pediatrik Inggris melaporkan penggunaan ketamin epidural.34,36
Secara historis, telah diyakini bahwa ketamin merupakan kontraindikasi pada pasien dengan peningkatan tekanan intrakranial, namun adanya laporan tentang efek neuroregeneratif telah dihasilkan dari penelitian ini. Ketamin dapat mencegah influks ion kalsium abnormal atau glutamat melalui interaksi dengan reseptor NMDA. Peningkatan aliran darah otak setelah pemberian ketamin kurang dari peningkatan CMRO2 (cerebral metabolic rate). S-(+)- ketamin mempertahankan metabolisme serebral pada sebagian besar wilayah otak.34
25
Meskipun ketamin memiliki sedikit efek pada endotel pembuluh darah, penelitian telah menunjukkan penurunan yang signifikan dalam aktivasi leukosit selama hipoksemia atau sepsis. Ketamin menekan produksi sitokin pro-inflamasi dalam darah seluruh manusia secara in vitro. Dalam sebuah studi tentang efek isomer berbeda pada hati babi, S-(+)- ketamin efektif dalam mengurangi perlengketan neutrofil, sedangkan R-(-)- ketamin memiliki efek negatif yaitu memperburuk kebocoran dari pembuluh darah koroner sekitar jaringan.34