TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Diabetes Melitus tipe 2 .1 Definisi
2.1.6 Konsumsi Lemak dan DM tipe 2
Sejumlah peneliti menemukan kaitan antara konsumsi makanan tinggi lemak dan asam lemak jenuh yang memiliki hubungan terhadap meningkatnya resiko DM (Marshall & Bessesen, 2002). Hubungan ini bahkan telah ditemukan selama lebih dari 60 tahun (Lichtenstein & Schwab, 2000). Studi terbaru telah menemukan hubungan antara obesitas dan DM tipe 2 yang melibatkan sitokin proinflamasi, resistensi insulin dan terganggunya metabolisme asam lemak serta gangguan proses seluler (Eckel et al., 2011; Meyer et al., 2001). Diet lemak terutama mempengaruhi komposisi asam lemak membran sel, dan akibatnya mempengaruhi fungsi membran sel. Komposisi asam lemak didalam membran sel diduga mempengaruhi sejumlah fungsi sel, salah satunya adalah mengganggu afinitas/ikatan reseptor insulin dengan cara interaksi GLUT dengan second messenger. Hal ini akan mempengaruhi sensitivitas insulin seluruh tubuh dan jaringan (Risérus et al., 2009).
a. Jaringan adiposa
Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa jaringan adiposa, dengan cara menghasilkan hormon dan energi, merupakan suatu organ penting dalam patogenesis resistensi insulin pada DM tipe 2 (McPhee & Ganong, 2006). Jaringan adiposa merupakan jaringan yang paling merata dalam tubuh manusia. Jaringan ini biasanya ditemukan dalam jaringan ikat longgar subkutan, dan juga jaringan ini melingkupi organ internal. Jaringan adiposa ini dibagi menjadi 2 subtipe: lemak putih dan lemak coklat. Lemak putih tersebar luas dan merupakan lokasi utama proses metabolisme dan penyimpanan lemak, sementara lemak
coklat relatif jarang dan peranan utamanya adalah mempertahankan suhu tubuh. Jaringan adiposa putih merupakan cadangan energi utama dan fungsi utamanya adalah menyimpan trigliserida (TG) saat kelebihan energi dan melepas energi dalam bentuk asam lemak bebas selama kekurangan energi. Jaringan adiposa melepaskan sejumlah peptida, sitokin, dan faktor komplemen, yang berperan sebagai autokrin dan parakrin untuk mengatur metabolisme dan pertumbuhan adiposit, juga sinyal insulin untuk mengatur homeostasis energi (Niemelä & Miettinen, 2008). Meningkatnya serum TG menyebabkan akumulasi DAG di otot dan hepar, yang merupakan aktivator kuat protein kinase C (PKC) yang nantinya akan mengaktifkan jalur fosforilasi threonine/serine, menyebabkan translokasi GLUT4 yang menurunkan penyimpanan glukosa ke dalam otot yang nantinya mengurangi oksidasi glukosa dan sintesis glikogen. Hasil akhirnya berupa tanda-tanda resistensi insulin: berkurangnya oksidasi glukosa dan sintesis glikogen di otot rangka, dan berkurangnya sintesis glikogen dan lebih banyak glukoneogenesis di hepar (Wolf, 2008)
Adiposit merupakan komponen seluler utama dari jaringan adiposa dan sebagai tempat penyimpanan energi utama dalam bentuk TG. Sebagian kecil adiposit berperan sebagai buffer kuat, yang secara berkala menyerap FFA (asam lemak bebas) dan TG pada periode post prandial. Namun saat adiposit dalam jumlah berlebihan, malah menyebabkan fungsinya tidak bekerja, yang akan menyebabkan resistensi insulin, hiperlipolisis, dan resisten terhadap efek anti-lipolitik insulin (Ibrahim, 2010). Adiposit mensekresikan sejumlah faktor yang memainkan peranan dalam respon imunologi, penyakit vaskular, dan pengaturan selera makan. Jaringan adiposa juga mensekresikan sejumlah peptida, sitokin dan
faktor komplemen, yang berperan mengatur metabolisme dan pertumbuhan adiposit, juga sinyal endokrin untuk mengatur homeostasis energi (Niemelä & Miettinen, 2008).
Adipokin adalah protein yang disekresikan dari adiposit dan juga disintesa oleh adiposit. Yang menjadi bagian dari adipokin yang berpengaruh terhadap homeostasis glukosa antara lain sitokin (TNF , IL-6), adiponektin, resistin, CRP (Trayhurn & Wood, 2004; Hajer et al., 2008; Ibrahim, 2010). Adiponektin meningkatkan sensitivitas insulin dengan cara menghambat produksi glukosa hepar (Hajer et al., 2008). Kondisi obesitas menurunkan jumlah adiponektin (Ibrahim, 2010). TNF meningkatkan fosforilasi serine IRS-1 (Insulin Receptor Substrate – 1) dan mengurangi ekspresi GLUT4 (Glucose Transporter – 4) yang membantu terbentuknya resistensi insulin (Saini, 2010). TNF juga menginduksi lipolisis, mengaktivasi NF- B dan meningkatkan pelepasan asam lemak bebas (FFA) dari jaringan adiposa (Al-Dahr & Jiffri, 2010). IL-6 menurunkan sinyal insulin dan merupakan sitokin utama yang mengatur produksi CRP (Trayhurn & Wood, 2004; Ibrahim, 2010).
b. Resistensi insulin
Resistensi insulin dapat didefinisikan sebagai suatu kondisi berkurangnya respon terhadap kadar insulin sirkulasi yang normal, atau dengan kata lain berkurangnya respon metabolisme glukosa terhadap insulin (Wolf, 2008). Peningkatan kadar insulin dengan glukosa plasma normal dapat diindikasikan sebagai resistensi insulin. Seiring dengan meningkatnya adipositas, khususnya deposit lemak viscera abdomen, sensitivitas insulin tubuh menurun. Abnormalitas reseptor insulin – konsentrasi, afinitas, atau keduanya – mempengaruhi kerja
insulin. Jaringan target menurunkan jumlah reseptor insulin pada permukaan sel sebagai respon terhadap peningkatan kadar sirkulasi insulin berkepanjangan, kemungkinan dengan peningkatan degradasi intraselular. Saat kadar insulin rendah, disisi lain, ikatan reseptor meningkat. Kondisi terkait kadar insulin tinggi dan menurunnya ikatan insulin-reseptor diantaranya termasuk obesitas, konsumsi tinggi karbohidrat, dan insulinisasi eksogen berlebih yang berkepanjangan. (Gardner & Shoback, 2007).
Etiologi resistensi insulin telah dipelajari secara khusus, dan telah diketahui bahwa inflamasi jaringan kronik merupakan penyebab utama resistensi insulin yang diinduksi oleh obesitas. Salah satu bukti utama hubungan tersebut berasal dari pengamatan tanpa sengaja bahwa TNF- , sebuah sitokin yang berhubungan dengan kaheksia pada kanker, ternyata meningkat dalam jaringan adiposa obesitas pada rodensia dan hambatan terhadap sitokin ini memperbaiki toleransi glukosa dan sensitivitas insulin (Glass & Olefsky, 2012). Resistensi insulin menghalangi penggunaan glukosa oleh jaringan sensitif-insulin dan meningkatkan keluaran glukosa hepar; keduanya menyebabkan kondisi hiperglikemia. Pada resistensi insulin jumlah reseptor insulin dan aktifitas tyrosine-kinase berkurang, namun perubahan ini lebih disebabkan kondisi sekunder dari hiperinsulinemia dan bukan merupakan kerusakan primer. Karena itu, kerusakan post receptor diyakini berperan predominan pada resistensi insulin. Polimorfisme IRS-1 juga berhubungan dengan intoleransi glukosa. Saat ini patologi resistensi insulin berfokus pada kerusakan sinyal PI3K yang mengurangi translokasi GLUT4 ke membran plasma (Harrison, 2005).
Gambar 2.1. Jalur transduksi sinyal insulin di otot polos (Harrison, 2005). FFA sudah lama diketahui memiliki peranan dalam hal menghilangkan sensitivitas insulin, yang nantinya menyebabkan resistensi insulin dan DM tipe 2 (Bhattacharya et al., 2007; Saini, 2010). FFA dapat mengganggu penggunaan glukosa dalam otot polos, memicu produksi glukosa oleh hepar, dan merusak fungsi sel beta pankreas (Harrison, 2005). FFA yang meningkat didalam plasma berasal dari lipolisis TG didalam jaringan adiposa ataupun sebagai akibat dari kerja lipoprotein lipase selama penyimpanan TG plasma kedalam jaringan (Murray et al., 2006). Telah dipostulasikan bahwa peningkatan metabolit asam lemak dalam konsentrasi intraselular mengaktifkan kaskade serine-kinase, yang menyebabkan defek pada sinyal reseptor insulin. Sebagai tambahan, rangkaian adipokin kompleks, dilepaskan dari jaringan adiposa mengubah respon jaringan terhadap insulin. Dari banyaknya molekul yang terlibat dalam proses sinyal intraseslular oleh insulin, reseptor insulin substrat-2 (IRS-2), protein kinase B (Akt) dan faktor transkripsi forkhead Foxo 1a merupakan molekul yang menarik perhatian, sebagaimana data terkini memberikan bukti kuat bahwa disfungsi protein-protein ini menyebabkan resistensi insulin in vivo (Saini, 2010).
Meningkatnya serum trigliserida menyebabkan akumulasi DAG intrasel di otot dan hepar. DAG aktivator kuat protein kinase C, khususnya protein kinase-theta di otot dan protein kinasae-epsilon di hepar. Aktifnya protein kinase ini mengawali kaskade fosforilasi serine/threonine yang memfosforilasi insulin receptor substrate-1 (IRS-1), menghambat fosforilasi tirosin IRS-1 dan mengaktifkan PI3K (phosphatidyl inositol-3-kinase), dan sebagai akibatnya, mengurangi fosforilasi dan aktivasi Akt2. Menurunnya aktivitas Akt2 mempengaruhi translokasi GLUT4 dan menyebabkan menurunnya ambilan glukosa ke dalam sel otot dan, karenanya, oksidasi glukosa dan sintesis glikogen berkurang. Di hepar, berkurangnya aktivitas Akt2 menurunkan sintesis glikogen hepar dan meningkatkan glukoneogenesis. Hasil akhirnya merupakan tanda khas resistensi insulin: berkurangnya oksidasi glukosa dan sintesis glikogen pada otot rangka dan berkurangnya sintesis glikogen dan lebih berkurang lagi glukoneogenesis di hepar (Wolf, 2008). Sel pankreas mengkompensasi resistensi insulin dengan meningkatkan sekresi insulin. Kegagalan sel dan DM yang merupakan lanjutan dari kompensasi sel dapat menyebabkan ekspansi massa sel in-adekuat atau kegagalan massa sel yang ada untuk memberi respon terhadap glukosa. Berkurangnya massa sel pada mencit diabetes dengan resistensi insulin bisa disebabkan kerusakan pada perkembangan siklus sel (Kasuga, 2006).
c. Reactive Oxygen Species (ROS)
Pada sebuah penelitian DM pada hewan coba, ditemukan perubahan genetik pada tikus yang DM (fragmentasi DNA, hilangnya sejumlah pasangan basa DNA berdasarkan analisis ISSR- dan kelainan kromosom). Hal ini kemungkinan besar
disebabkan oleh adanya kondisi hiperglikemia, yang pada sejumlah penelitian ternyata merupakan faktor utama yang memicu produksi berlebih ROS. ROS menyerang membran sel, nukleus dan materi genetik lainnya menyebabkan modifikasi DNA dan protein (Ghaly et al., 2011). Pada kondisi diabetes, hiperglikemia menghasilkan ROS yang menyebabkan penurunan ekspresi dan sekresi gen insulin yang pada akhirnya menyebabkan apoptosis. Pada kondisi diabetes, ROS terinduksi dan terlibat dalam toksisitas glukosa sel . Karena hal tersebut, tampaknya ROS terlibat dalam perburukan sel pankreas yang ditemukan pada DM tipe2 (Kaneto et al., 2010). Meningkatnya glukosa (hiperglikemia) menyebabkan peningkatan produksi oxidative stress dari ROS di mitokondria, glikasi non-enzimatik protein dan auto-oksidasi glukosa. Meningkatnya FFA dapat menyebabkan peningkatan produksi ROS karena peningkatan pemisahan mitokondria dan oksidasi- . Hiperglikemia dan FFA menginduksi oxidative stress menyebabkan aktivasi jalur sinyal sensitif-stres. Hal ini memperburuk sekresi dan aksi insulin, memperjelas DM tipe 2 (Evans, 2002). Sumber ROS
Ada banyak sumber potensial ROS didalam sel. Satu penghasil penting oksidan intraselular adalah sekelompok enzim yang terikat membran yang bergantung pada NADPH untuk bisa aktif (Finkel, 2011). Perkembangan DM yang diciri-cirikan dengan tingginya kadar glukosa serum, molekul pro-oksidan bisa menjadi asal produksi berlebihan dari ROS. Tingginya KGD dapat memicu produksi superoksida dan hidrogen peroksida, prekursor radikal bebas reaktif, yang mampu merangsang penurunan sistem antioksidan, secara langsung merusak banyak biomolekul, dan meningkatkan peroksidasi lipid pada DM (Son, 2012).
Sumber penting utama ROS pada kondisi hiperglikemia adalah rantai transpor elektron mitokondria dan NADPH oksidase (Son, 2012; Fernández-Mejía, 2013). Peranan ROS pada disfungsi sel pankreas
Pada kondisi DM, hiperglikemia dan produksi ROS menurunkan sekresi dan ekspresi gen insulin yang pada akhirnya menyebabkan apoptosis. ROS terlibat dalam proses degradasi sel . Juga telah diketahui lipotoksisitas terlibat dalam degradasi sel karena terpapar dengan FFA, ROS terinduksi, yang menyebabkan pengurangan sekresi insulin dan disfungsi sel . FFA memperantarai induksi iNOS dan NO berlebih yang terlibat dalam kerusakan sel . Karena NO intraseluler merupakan mediator penting apoptosis sel , ada kemungkinan bahwa hilangnya sel pada DM tipe 2 disebabkan oleh apoptosis yang diinduksi oleh NO (Kaneto et al,. 2010).
Gambar 2.2. Hubungan antara peningkatan FFA dan hiperglikemia menghasilkan patofisiologi DM melalui pembentukan ROS. (Evans et al., 2002)