BAB 4 PEMBAHASAN
4.12 Kualifikasi dan Validasi
CPOB mensyaratkan Industri Farmasi untuk mengidentifikasikan validasi yang diperlukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Selain itu, ditentukan juga dalam CPOB bahwa validasi harus dilaksanakan berdasarkan perencanaan dan disertai dengan dokumentasi. CPOB juga menerangkan perlunya dilakukan kualifikasi berdasarkan tahapan yang sistematik dan perlunya dilakukan validasi proses, validasi pembersihan serta validasi analisis dan melakukan kembali proses kualifikasi dan validasi tersebut ketika diperlukan.
45
Universitas Indonesia
Hal-hal tersebut telah diterapkan oleh PT. AstraZeneca Indonesia. Identifikasi setiap proses kualifikasi dan validasi yang perlu dilakukan oleh PT. AstraZeneca Indonesia dilakukan melalui Validation Master Plan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat memengaruhi mutu produk dikontrol dengan sistem perubahan dan menyebabkan dipertimbangkannya kualifikasi atau validasi untuk dilakukan kembali.
Validation Master Plan (VMP) betujuan untuk mendekskripsikan
bagaimana validasi dikelola dan untuk menyajikan informasi mengenai pendekatan, struktur organisasi dan tanggung jawab, ruang lingkup, petunjuk dan jadwal kegiatan. Pihak-pihak yang bertanggung jawab dalam validasi adalah departemen terkait, pemastian mutu dan Site Director.
VMP dibuat dan disetujui sebelum dilakukannya validasi terhadap fasilitas/peralatan/proses. Ketika terdapat perubahan yang signifikan dan dapat memperngaruhi kualitas produk maka VMP yang baru dibuat kembali. Setiap VMP mendeskripsikan ruang lingkup aktivitas dan elemen kunci dari validasi yang dipengaruhi oleh perubahan tersebut sehingga mengindikasikan tindakan dan dokumentasi yang diperlukan. Elemen kunci tersebut adalah faktor-faktor yang berdampak pada kualitas produk. VMP mencakup identifikasi setiap komponen yang akan disertakan dalam validasi, diagram alur atau matriks proses dan pengkajian resiko. Ruang lingkup VMP meliputi diantaranya kualifikasi fasilitas, peralatan dan sistem, transfer teknologi, bahan-bahan, personalia dan pelatihan, validasi proses, validasi pembersihan, validasi metode, validasi sistem komputerisasi.
Setiap prosedur analitik yang digunakan untuk menghasilkan data yang akan disertakan dalam persyaratan regulasi di validasi sebelum penggunaannya. Begitu juga prosedur analitik terhadap produk jadi dan penentuan residu kimia pada validasi pembersihan. Validasi dilakukan berdasarkan protokol validasi dan direview status nya minimal setiap satu tahun.
Prosedur analisis yang merujuk pada Monografi Farmakope atau general
chapter SOP tidak memerlukan validasi, namun memerlukan verifikasi sebelum
diterapkan. Hasil kajian teknis harus didokumentasikan dan disetujui oleh QA, termasuk kesimpulan mengenai kesesuaiannya untuk penggunaan rutin. Parameter
prosedur analisis dan/atau validasi yaitu akurasi, presisi, spesifisitas, limit deteksi, limit kuantitas, linearitas, range, kesesuaian sistem dan ketangguhan (robustness)
Validasi metode analisis PT. AstraZeneca Indonesia hanya mencakup verifikasi pengujian mikrobiologi dan pengujian kualitatif untuk air karena PT. AstraZeneca Indonesia operasional fase 1 hanya mengemas produk bulk. Prosedur uji mikrobiologi yang diterapkan PT. AstraZeneca Indonesia mengadopsi dari Farmakope sehingga hanya memerlukan verifikasi sebelum penerapannya. Ruang lingkup uji verifikasi mikrobiologi yaitu tes enumerasi dan tes untuk mikroorganisme spesifik. Metode untuk uji enumerasi mikroba dan uji untuk mikroorganisme spesifik dari Farmakope Eropa telah diharmonisasi dengan metode dari USP. PT. AstraZeneca Indonesia menggunakan metode dari Farmakope Eropa sebagai referensi.
Pengujian kualitatif air dilakukan terhadap purified water yang di gunakan di laboratorium QC dan produksi. Metode pengujian air diverifikasi menggunakan purified water sebagai standar. Pengujian dilakukan dengan melakukan tiga kali pengujian terhadap purified water dengan nomer bets yang sama dan tiga kali pengujian menggunakan nomor bets yang berbeda dari sebelumnya. Metode tersebut dapat digunakan di laboratorium setelah enam kali pengujian telah berhasil dan didokumentasikan dalam Laporan Verifikasi Metode Analisa. Dokumen verifikasi akan menggunakan sistem dokumentasi yang sama dengan dokumen validasi. Verifikasi metode analisa akan dikaji setiap tiga tahun atau ketika ada perubahan prosedur analisa.
Validasi proses dilakukan pada proses baru atau proses yang telah dimodifikasi. Validasi proses yang dilakukan dapat berupa validasi konkuren maupun validasi prospektif. Rasionalitas dan justifikasi dalam penggunaan pendekatan validasi konkuren harus didokumentasikan dalam protokol validasi dan VMP. Konsep validasi retrospektif tidak digunakan.
Validasi proses yang dilakukan di PT. AstraZeneca Indonesia saat ini adalah validasi pengemasan. Validasi dilakukan dalam kondisi yang sama dengan kondisi yang akan digunakan pada produksi rutin. Ukuran bets yang digunakan sama atau dapat mewakili ukuran bets komersial.
47
Universitas Indonesia
Validasi pembersihan dilakukan pada prosedur pembersihan peralatan atau permukaan yang berkontak langsung dengan produk. Namun validasi pembersihan juga dilakukan untuk peralatan yang tidak berkontak langsung namun dipertimbangkan perlu untuk dilakukan validasi pada proses pembersihannya. Pendekatan ‘worst case’ disertakan dalam penentuan produk dan peralatan apa yang perlu dilakukan validasi. Uji dapat berupa inspeksi visual dan uji mikrobiologi. Metode yang digunakan adalah metode yang tervalidasi sebelum digunakan dalam validasi metode. Metode sampling yang digunakan mencakup inspeksi visual, uji swab dan rinse wash testing dan harus telah divalidasi sebelum digunakan. Rinse wash testing mengukur kehilangan (removal) dari pada produk residu. Pendekatan ini mengasumsikan bahwa produk residu lebih besar dari pada produk yang hilang.
PT. AstraZeneca Indonesia operasional fase 1 hanya mengemas produk terformulasi tunggal (single formulater product) untuk kemasan primer dan sekunder. Sehingga, tidak terdapat resiko kontaminasi silang zat kimia dan aktivitas validasi pembersihan hanya mencakup inspeksi visual dan uji kontaminasi mikroba serta uji residual agen pembersih.
Validasi pembersihan dikaji ulang (review) setiap 3 tahun atau ketika terdapat perubahan pada prosedur pembersihan, agen pembersih, peralatan yang digunakan atau perubahan lain yang dapat merubah status validasinya.
Validation Master Report (VMR) adalah laporan yang mengkonfirmasi
bahwa setiap kegiatan validasi telah dilengkapi. VMR menampilkan secara ringkas aktivitas validasi yang dilakukan, menampilkan kesimpulan keseluruhan dan laporan terkait sebagai referensi dan tindak lanjut.
Seluruh peralatan/sistem/fasilitas yang tersedia untuk proses manufaktur dan berpengaruh terhadap kualitas produk dikualifikasi sebelum penggunaannya. Tim kualifikasi PT. AstraZeneca Indonesia mencakup system owner, engineering dan Bagian Pemastian Mutu. System owner adalah bagian dimana fasilitas/peralatan/system digunakan.
Kualifikasi dilakukan dengan tahap-tahap yang terdokumentasi yaitu
Process Map, PURS (Product User Requirement Specification), PIA (Process Impact Assessment), CIA (Component Impact Assessment), URS (User
Requirement Specification), Traceability Matrix, DQ/QP (Design
Qualification/Qualification Plan), IQ (Installation Qualification), OQ (Operational Qualification) dan PQ (Performance Qualification). Tahap DQ/DP meyakinkan bahwa desain fasilitas/peralatan/system memenuhi persyaratan GMP dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. Dokumen kualifikasi dari pemasok dapat digunakan untuk melaksanakan kualifikasi setelah QA melakukan pengecekan dan menyetujui dokumen tersebut. Jika pelaksanaan tahap-tahap diatas tidak sesuai urutan, misalnya perlu dilaksanakan OQ sebelum penyelesaian IQ, maka penjelasan yang rasional terkait hal tersebut didokumentasikan dalam laporan deviasi.
Status kualifikasi dan dokumen yang telah disetujui ditampilkan dan dijaga. Setiap perubahan terhadap fasilitas/peralatan/sistem yang terkualifikasi dilakukan sesuai sistem manajemen perubahan yang telah disetujui.
Status kualifikasi dikaji ulang (review) secara periodik setiap 3 tahun untuk mengkonfirmasi bahwa status tersebut masih valid. Review tersebut menyertakan bukti-bukti bahwa fasilitas/peralatan/sistem memenuhi persyaratan yang dituliskan. Jika berdasarkan kaji ulang fasilitas/peralatan/sistem tersebut memenuhi persyaratan dan tidak terdapat perubahan yang signifikan maka status kualifikasi tersebut masih dapat dinyatakan valid. Review kualifikasi ini didokumentasikan.
49 Universitas Indonesia