DAFTAR SINGKATAN
1.1 Latar Belakang
Helicobacter pylori (H. pylori) merupakan bakteri mikroaerofilik yang secara patologis ditemukan di lapisan mukosa lambung atau menempel pada lapisan epitel lambung sebagai bakteri patogen penyebab infeksi pada lambung manusia (Chmiela & Kupcinskas, 2019). Infeksi H. pylori dapat ditemukan pada hampir separuh penduduk dunia, dimana sebagian besar infeksi tersebut terjadi di negara-negara sedang berkembang dengan prevalensi rata-rata sekitar 80% dan di negara-negara maju sekitar 20-50% (Leja, Axon, & Brenner, 2016). Penelitian Syam dkk pada tahun 2015 dari 5 pulau terbesar di Indonesia mendapatkan prevalensi infeksi H. pylori sebesar 22,1% (Syam et al., 2015).
Keadaan patologis pada lambung sehubungan infeksi H. pylori bermanifestasi sebagai gastritis akut, gastritis kronik, tukak lambung, tukak duodenum, mucosa associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma sampai keganasan lambung (Leja et al., 2016). Suatu studi gen epidemiologis telah mengungkapkan bahwa strain cytotoxic associated gene A positif (CagA positif) H. pylori sangat berperan pada perkembangan terjadinya kanker lambung. Oleh karena itu organisasi kesehatan dunia (WHO) menempatkan H. pylori ke dalam kelas I bahan karsinogenik setara dengan rokok, radiasi dan asbes (IARC Helicobacter pylori Working Group, 2014).
Lesi yang terjadi pada lambung terkait infeksi H. pylori disertai dengan proses inflamasi jangka panjang, kerusakan mukosa lambung yang dapat berujung
pada keganasan, hingga timbulnya malnutrisi dan retardasi pertumbuhan (Siregar, Parwati, Achmad, & Syukriani, 2018). Kerusakan mukosa lambung dipengaruhi oleh beberapa faktor, antara lain virulensi, respon inflamasi, pelepasan kemokin, sitokin dan reactive oxygen species (ROS) (Moyat & Velin, 2014). Faktor virulensi H. pylori seperti Cytotoxin-associated gene A (CagA), Vacuolating cytotoxin A (VacA), lipopolisakarida, urease dan flagela akan menginduksi aktifasi kemokin dan sitokin-sitokin pro-inflamasi. Keadaan ini berlanjut menjadi rangkaian respon inflamasi jangka panjang untuk menghasilkan molekul-molekul sitotoksik yang berperan dalam menimbulkan kerusakan pada mukosa lambung (Walduck, Andersen, & Raghavan, 2015).
Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) merupakan salah satu sitokin yang penting dalam mengatur respon imun, progresifitas inflamasi dan penyakit-penyakit yang diperantarai sistem imun termasuk dalam hal ini beberapa kelainan di sistem gastrointestinal (Schindler, Dickerhof, Hampton, & Bernhagen, 2018). MIF terpicu oleh karena stres, endotoksin, eksotoksin dan infeksi, termasuk infeksi bakteri H. pylori (X. Yu et al., 2015). MIF meningkatkan respon inflamasi dengan cara merangsang ekspresi sitokin pro-inflamasi lain, seperti interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-8 dan tumor necrosis factor-α (TNF-α) melalui perlekatan dengan reseptor alamiah MIF, yakni cluster differentiated 74 (CD74) (Zheng et al., 2012). Aktifitas MIF yang meningkat ditandai dengan adanya akumulasi makrofag di tempat terjadinya inflamasi tersebut yang akan berdampak dengan timbulnya inflamasi jangka panjang (Roger et al., 2016).
Pada suatu penelitian dinyatakan bahwa kenaikan ekspresi MIF berkaitan erat dengan terjadinya gastritis kronik, tukak lambung, kanker lambung, kolitis
ulseratif, kanker usus dan aterosklerosis (X. Yu et al., 2015). Penelitian di Korea mengenai hubungan antara fungsional promoter polimorfisme pada gen MIF, progresifitas inflamasi mukosa lambung dan atrofi mukosa lambung memperlihatkan bahwa MIF merupakan faktor resiko terjadinya kanker lambung (Yoon, 2016). Beberapa studi telah melaporkan bahwa kadar MIF meningkat selama adanya infeksi H. pylori dan menurun secara bermakna setelah dilakukan eradikasi dengan rejimen standar (Kebapcilar et al., 2010; Lebiedz et al., 2006).
Integritas mukosa lambung dapat dipertahankan oleh karena adanya keseimbangan antara faktor agresif dan faktor defensif (Yandrapu & Sarosiek, 2015). Beberapa faktor agresif meliputi asam lambung, pepsin, refluks bilier, nikotin (rokok), alkohol, obat anti inflamasi non steroid (OAINS), kortikosteroid, bakteri H. pylori dan radikal bebas. Sementara itu, faktor defensif meliputi mukus, epitel lambung, bikarbonat dan aliran darah mukosa lambung (Sipponen &
Maaroos, 2015).
Nitric Oxide (NO) merupakan molekul gas yang berperanan penting dalam menjaga, mempertahankan dan memperbaiki aliran dan integritas mukosa lambung dengan cara menekan produksi asam lambung, sebaliknya meningkatkan stimulasi mukus, sekresi bikarbonat dan resistensi sel epitel lambung (Genc &
Gurdol, 2018). NO dihasilkan dari metabolisme l-arginin secara enzimatik dengan bantuan enzim nitric oxide synthase (NOS), sehingga ketersediaan hayati NO ditentukan oleh aktifitas NOS (Gobert & Wilson, 2016). Aktifitas NOS dapat dihambat oleh asymmetric dimetilarginine (ADMA) yakni suatu substrat inhibitor endogen utama NOS, yang dapat menyebabkan berkurangnya produksi NO.
Selain menghambat sintesis NO, ADMA juga menginduksi stres oksidatif, apoptosis sel dan reaksi inflamasi (Tain & Hsu, 2017).
Percobaan pada tikus yang mengalami tukak lambung setelah diinduksi dengan etanol, stres, H. pylori dan indometasin, menghasilkan kenaikan kadar ADMA dalam darahnya yang disertai dengan penurunan kadar NO (Wang et al., 2008). Oleh karena itu beberapa studi terdahulu mendapatkan bahwa ADMA merupakan biomarker yang dapat digunakan dalam memprediksi derajat kerusakan mukosa lambung (Antonisamy et al., 2014; Yang et al., 2018)
Kadar ADMA meningkat pada infeksi H. pylori baik secara langsung maupun tidak langsung. Secara langsung oleh karena H. pylori sendiri menghasilkan ADMA, sedangkan tidak langsung terjadi oleh karena adanya perubahan (dinamisasi) kadar sitokin dan stres oksidatif (Baldane et al., 2017).
Peningkatan kadar ADMA pada pasien yang mengalami gastritis pylori, diprediksi pada masa mendatang akan mengalami disfungsi endotel sebagai salah satu faktor resiko penyakit atau gangguan kardiovaskular, walaupun hal ini masih memerlukan penelitian lebih lanjut (Zhao et al., 2016). Penelitian di Turki telah menunjukkan bahwa eradikasi H. pylori dengan rejimen standar dapat menurunkan kadar ADMA pada pasien gastritis yang terinfeksi H. pylori (Aydemir et al., 2010).
Penatalaksanaan infeksi H. pylori, yang dikenal sebagai eradikasi H.
pylori, sudah dimulai sejak ditemukannya bakteri ini. Investigasi semakin berkembang, baik dengan cara invasif maupun non invasif dalam kurun waktu 20 tahun terakhir (O‟Connor, Gisbert, O‟Morain, & Ladas, 2015). Saat ini terapi triple berbasis PPI (proton pump inhibitor/PPI based triple therapy) merupakan
rejimen eradikasi standar dalam eradikasi H. pylori di seluruh dunia (Debraekeleer
& Remaut, 2018). Rejimen eradikasi standar lini pertama terdiri atas satu golongan obat PPI dikombinasi dengan 2 jenis anti bakteri, yakni amoksisilin dan klaritromisin yang diberikan selama 7-14 hari. Angka keberhasilan eradikasi dengan rejimen eradikasi standar lini pertama saat ini masih mencapai 70-85%
(Malfertheiner et al., 2017), oleh karena itu saat ini terus diupayakan mencari sumber obat baru sebagai terapi alternatif maupun kombinasi dengan rejimen eradikasi yang telah ada, yang berasal dari bahan kimiawi maupun dari alam, baik dari nabati maupun hewani dengan mempertimbangkan segi efektifitas dan biaya pengobatan.
Saat ini beberapa faktor telah teridentifikasi menjadi penyebab berkurangnya efektifitas terapi eradikasi H. pylori, antara lain resistensi anti bakteri, kepatuhan pasien, status imunitas dan nutrisi pasien (Zhang, 2015).
Keadaan malnutrisi baik makronutrien maupun mikronutrien menyebabkan seseorang lebih rentan terhadap infeksi H. pylori dan akan menurunkan kadar obat eradikasi H. pylori di dalam darah yang pada akhirnya akan meningkatkan risiko terjadinya resistensi obat (Vitale et al., 2011).
Malnutrisi yang terjadi pada infeksi H. pylori terkait dengan kurangnya asupan makanan sehubungan sindroma dispepsia dan gangguan hormonal yang mengatur nafsu makan dan rasa kenyang di lambung (Francois et al., 2011).
Kekurangan asupan makanan oleh karena infeksi H. pylori ditandai dengan rendahnya kadar glukosa darah, kadar protein total, kadar albumin serum, kadar serum lipid dan penurunan berat badan (Franceschi et al., 2014). Selain itu juga dijumpai adanya defisiensi besi, defisiensi vitamin B12, vitamin A, vitamin C,
asam folat, vitamin E dan kadar seng (zincum) pada pasien yang terinfeksi H.
pylori (Rasool et al., 2012). Defisiensi protein dan mineral dalam hal ini albumin dan seng (zincum) pada keadaan infeksi H. pylori akan menyebabkan respon inflamasi dan stres oksidatif berat yang tidak hanya mengganggu integritas mukosa lambung namun juga menyebabkan proses aterogenik kronik yang dapat berakibat fatal pada organ atau sistem di luar gastrointestinal (Gammoh & Rink, 2017).
Channa striata atau disebut juga Ophiocephalus striatus yang di masyarakat dikenal dengan nama ikan gabus adalah sejenis ikan predator yang hidup di air tawar. Jenis ikan ini sering dikonsumsi masyarakat di Asia dan Pasifik, termasuk Indonesia (Asfar, Tawali, Mahendradatta, & Laga, 2015). Ikan gabus oleh masyarakat telah dipercaya bermanfaat dalam membantu mempercepat proses pemulihan setelah menderita suatu penyakit, penyembuhan luka pada ibu setelah melahirkan dan paska operasi, mengurangi rasa nyeri, anti demam, anti radang dan pengobatan beberapa kelainan kulit (Shafri & Manan, 2012).
Kandungan zat gizi yang terdapat pada Channa striata diperkirakan berguna dalam penatalaksanaan infeksi H. pylori. Albumin yang terkandung di dalamnya selain dapat mengatasi hipoalbuminemia juga dapat menghambat pembentukan sitokin pro-inflamasi yaitu TNF-α dan IFN-γ. Asam lemak tak jenuh, berguna dalam meregulasi sintesis prostaglandin yang penting pada fase inflamasi dengan cara meningkatkan daya fagositosis makrofag. Mineral seng (zinc) dapat mempercepat proses penyembuhan luka dengan cara mengurangi peradangan dan menstimulasi reepitelisasi selain dapat meningkatkan nafsu
makan. Mineral tembaga (cuprum) dan besi (ferrum) membantu sintesis kolagen dan proliferasi sel (Mustafa, Widodo, & Kristianto, 2012)
Sejauh ini beberapa penelitian telah dilakukan untuk membuktikan manfaat ekstrak Channa striata dalam pengobatan. Potensi ekstrak Channa striata sebagai anti bakteri dan anti jamur pada beberapa penelitian in vitro menunjukkan hasil bermakna seperti yang diteliti oleh Mohamed di Malaysia (Mohamed, 2012), Kumar dkk (Kumar et al., 2012), Dhanaraj dkk (Dhanaraj et al., 2009), Sari dkk (Sari, Primiani, & Pujiati, 2016), Widyaningrum dkk (Widyaningrum, Putri, &
Taufiqurrahman, 2019), Jais dkk (Jais, Zakaria, & Luo, 2008). Suatu penelitian in vivo di Manado mendapatkan adanya penurunan bermakna kadar sitokin pro-inflamasi setelah supplementasi kapsul ekstrak Channa striata pada pasien TBC paru yang mendapat obat anti tuberkulosis (OAT) (Paliliewu et al., 2013). Secara klinis, hasil ini sejalan dengan penelitian Ma‟rufi dkk di Jember (2019) (Ma‟rufi, Ali, Sedemen, Purwanto, & Khoiri, 2019). Efek ekstrak Channa striata sebagai anti inflamasi pernah diteliti di Malang (Dwijayanti, Djati, Ibrahim, & Rifai, 2015), di Banjarmasin (Hartini, Dewi, & Hayatie, 2015) dan di Surakarta (Maharani & Muhtadi, 2017). Kegunaaan ekstrak Channa striata sebagai penyembuh luka dan antinosiseptif juga telah dilaporkan berdasarkan penelitian Oentaryo dkk (Oentaryo, Istiati, & Soesilawati, 2016), dan Tamales dkk (Tamales, Dewi, & Rosida, 2016) dengan perbaikan klinis yang bermakna.
Pemanfaatan ekstrak Channa striata pada penyakit saluran cerna dan hati telah dilaporkan oleh beberapa peneliti. Penelitian Khan dkk di Malaysia dan India memperlihatkan bahwa ekstrak Channa striata memiliki efek perlindungan terhadap mukosa lambung tikus yang diinduksi dengan asam asetil salisilat (Khan
et al., 2014). Demikian halnya percobaan pada tikus yang diinduksi dengan parasetamol dosis toksik membuktikan bahwa ekstrak Channa striata berpotensi dalam menahan laju peningkatan enzim hati dan mencegah penurunan albumin (Santoso, Astawan, & Wresdiyati, 2009).
Potensi yang dimiliki ekstrak Channa striata di atas tampaknya dapat dipertimbangkan dalam eradikasi H. pylori, atau setidaknya dapat mengatasi beberapa masalah yang timbul pada pasien gastritis pylori, seperti inflamasi dan kerusakan jaringan lambung. Oleh karena itu peneliti tertarik untuk meneliti efek Channa striata ini baik sebagai obat tunggal maupun kombinasi dengan regimen eradikasi yang telah ada. Sepengetahuan peneliti dan dari penelusuran kepustakaan hingga saat ini masih sangat sedikit data dan atau uji klinis pada ekstrak Channa striata terkait pengobatan infeksi H. pylori terutama pengaruhnya terhadap inflamasi, perbaikan integritas mukosa lambung dan eradikasi bakteri.
Saat ini Channa striata sudah dilakukan ekstraksi untuk mempermudah penyediaan dan konsumsinya. Secara komersial telah terdapat sediaan kapsul Channa® yang berisi serbuk ekstrak Channa striata. Kapsul Channa® telah lulus sertifikasi analisis kandungan obat, penetapan kadar kandungan protein dan kalibrasi standar albumin, keterangan iradiasi dari lembaga terakreditasi dan telah memenuhi syarat berdasarkan Cara Pembuatan Obat Tradisional yang Baik (CPOTB) dari BPOM RI, sehingga kualitas produk tetap terjaga.