BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Demam Berdarah Dengue (DBD) adalah mosquito-borne viral infection yang ditemukan di daerah beriklim tropis dan sub tropis di seluruh dunia. Sebagian besar terjadi di daerah perkotaan dan semi-perkotaan. Insiden global DBD telah meningkat dalam beberapa dekade terakhir. Sekitar setengah dari populasi dunia sekarang berisiko. DBD berat adalah penyebab utama kematian pada anak-anak di beberapa negara Asia dan Amerika Latin.
Tidak ada pengobatan khusus untuk DBD, tetapi deteksi dini dan akses ke perawatan medis yang tepat dapat menurunkan angka kematian di bawah 1%.
Pencegahan dan kontrol DBD tergantung pada pengendalian vektor yang efektif (WHO, 2019).
Infeksi Virus Dengue (DENV) merupakan masalah kesehatan dan sosial-ekonomi yang serius terutama di daerah endemis. Lima puluh tahun belakangan ini terjadi peningkatan pesat jumlah kasus infeksi DENV. Sebesar 3,9 milyar penduduk dari 128 negara terancam infeksi DENV (Brady et al., 2012). Di Asia Tenggara, Demam Dengue (DD) dan DBD termasuk penyakit hiperendemis. Setiap tahun terjadi 390 juta kasus infeksi DENV, dimana 96 juta menunjukkan gejala manifestasi klinis, 500 ribu penderita dirawat karena menunjukkan gejala DBD berat, dan 20.000 orang meninggal dunia setiap tahun (Bhatt et al., 2013; Castillo & Urcuqui, 2015).
Manifestasi gejala DD ringan sering merupakan self-limiting disease, kecuali terjadi perdarahan hebat. DBD berat/Dengue Shock Syndrome (DSS) sering bersifat fatal dan terutama dijumpai pada anak-anak. Akan tetapi sekarang juga banyak terjadi pada orang dewasa (Hammod et al., 2005;
Parameswaran et al., 2013; Harapan et al., 2019). Manifestasi klinis infeksi DENV terdiri dari tiga fase yaitu: fase demam, fase defervescence (kritis) dan fase convalescence (penyembuhan). Pada fase convalescence cairan ekstraseluler yang hilang karena capillary leakage akan kembali ke sistem sirkulasi. Kondisi penderita akan membaik walaupun pada beberapa kasus terjadi gangguan kesadaran berkepanjangan yang disebabkan oleh prolong severe shock, organ involvement dan komplikasi lainnya. Setelah fase defervescence kondisi penderita DBD bisa semakin membaik atau semakin kritis. Pada kondisi ini dapat terjadi peningkatan gangguan permeabilitas pembuluh darah, perdarahan, gangguan koagulasi, hipovolemia dan hipotensi sampai syok disebabkan adanya disfungsi sel endotel. Status sel endotel merupakan isu yang penting pada ketiga fase DBD. World Health Organization mengklasifikasikan DBD menjadi empat grade: grade I, grade II, grade III dan grade IV. Jika jumlah trombosit menurun tajam pada fase defervescence, maka ini merupakan suatu warning sign akan terjadinya DBD berat/DSS (WHO, 2009; Chuansumrit et al., 2014; Kularatnam et al., 2019;
Rathore et al., 2019).
3
Patogenesis terjadinya DBD dan DSS masih belum seluruhnya jelas, sampai saat ini sebagian besar ilmuwan masih menganut teori imunologi enchancement. Perjalanan infeksi DENV sulit diprediksi, faktanya masih banyak misteri yang belum terungkap dengan jelas di dalam imunopatogenesis yang menyebabkan plasma leakage pada infeksi DENV.
Walaupun sampai saat ini sudah tidak sedikit peneliti yang mendalami bidang tersebut, namun hasil yang memuaskan belum terlihat secara jelas dalam mengungkapkan berbagai faktor yang dapat menyebabkan hal ini. Infeksi DENV merupakan hasil interaksi multifaktorial. Pada saat ini mulai diupayakan pemahaman keterlibatan respon imun yang mempengaruhi produksi limfosit T, monosit, trombosit dan sitokin penyebab perubahan vaskuler yang mengakibatkan gangguan sel endotel. Hal ini menyebabkan terjadinya plasma leakage dimana komponen plasma merembes ke celah perivaskuler yang akan mengaktivasi sistem hemostasis. Kerusakan sel endotel ini juga dapat disebabkan oleh DENV sendiri. Endotel mempunyai peranan penting sebagai barrier fisik regulator dalam sirkulasi darah dan turut berperan dalam mengontrol terbentuknya trombus, trombolisis, tonus vascular dan pertumbuhan pembuluh darah. Hal ini berperan penting dalam menyebabkan penyakit gangguan pembuluh darah (Verhamme & Hoylaerts, 2006). Salah satu pertanda terjadinya kerusakan sel endotel adalah meningkatnya kadar Von Willebrand Factor (VWF) yang dapat terjadi pada
fase akut, sehingga dapat digunakan sebagai prediktor DSS (Sosothikul et al., 2007; Srichaikul, 2014; Ahmad et al., 2019; Kularatnam et al., 2019; Rathore et al., 2019).
Vascular Endotelial Growth Factor (VEGF) adalah suatu glikoprotein homodimerik penting dalam pengaturan permeabilitas dan angiogenesis yang dilepaskan oleh granula alfa saat terjadinya aktivasi trombosit (Connolly, 1991; Mohle et al., 1997; Manore et al., 2014). Trombosit sebagai pengangkut utama VEGF dalam darah (Cacciola et al., 2002). Plasma leakage merupakan masalah utama penderita DBD dan merupakan salah satu faktor yang berperan menyebabkan DBD berat (De Castro et al., 2007). VEGF plasma pada penderita DBD lebih tinggi dari pada penderita DD. Peningkatan VEGF plasma pada penderita DBD menunjukkan bahwa VEGF merupakan suatu faktor yang menyebabkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah (Cacciola et al., 2002; Kumar et al., 2008; Del Moral-Hernández et al., 2014;
Brasier et al., 2019).
Pada hasil pemeriksaan laboratorium penderita DBD dijumpai peningkatan hematokrit, penurunan sel darah putih, penurunan netrofil, peningkatan limofosit, peningkatan monosit atipikal dan penurunan trombosit.
Hasil laboratorium akan kembali ke nilai normal pada fase convalescence dalam kurun waktu 1 sampai 2 bulan setelah fase defervescence. Angka
5
kematian yang tinggi dijumpai pada penderita dengan perdarahan masif dan syok (Chuansumrit & Chaiyaratana, 2014).
D-Dimer adalah suatu hasil akhir dari degradasi fibrin yang sering dijumpai peningkatannya pada DSS. D-Dimer dapat digunakan sebagai pertanda hiperkoagulasi. D-Dimer merupakan predicted negative value penderita Deep Vein Thrombosis (DVT). Gangguan koagulasi berat dan fibrinolitik sering dijumpai pada penderita DSS yang dapat meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas (Prisco & Grifori, 2009; Gomez et al., 2011;
Kleinegris et al., 2013). Komplikasi perdarahan pada penderita DBD menunjukkan penurunan trombin dan peningkatan fibrinolisis (Orsi et al., 2013). D-Dimer dan tPA meningkat secara signifikan pada penderita perdarahan berat dan trombositopenia (Chuansumrit & Chaiyaratana, 2014).
Penderita dewasa DBD lebih sering mengalami pendarahan jika dibandingkan anak-anak (Hammond et al., 2005). Perdarahan bisa terjadi tanpa plasma leakage (Wichman et al., 2004). Pada peristiwa perdarahan hebat terjadi pengaktifan sel endotel, dan menyebabkan terjadinya plasma leakage dan syok (De Catro et al., 2007). Trombositopenia pada DBD menyebabkan gangguan perdarahan dan aktivasi koagulasi. Trombositopenia pada DD, DBD ringan sampai berat (DSS) dapat mempengaruhi gejala klinis DBD (Mourao et al., 2007). Jumlah trombosit berkorelasi dengan tingkat keparahan DBD. Hematokrit yang tinggi dan trombositopenia berat adalah
gejala khas DSS (WHO, 2011). Trombositopenia merupakan faktor yang sangat penting terjadi perdarahan pada DBD (Diaz-Quijano et al., 2010).
Pernah di dilaporkan peningkatan aktivasi koagulasi Prothrombin Fragment 1+2 pada fase defervescence penderita DBD berat disebabkan plasma leakage dan trombositopenia (Pujianto et al., 2016). Penelitian yang dilakukan di Brazil ditemukan peningkatan D-Dimer dan trombositopenia dengan penurunan thrombin generation dan fibrinolisis yang berlebihan sehingga terjadi komplikasi perdarahan (Orsi et al., 2013).
Status endotel pada fase demam, fase defervescence, fase convalescence merupakan unsur yang sangat penting dalam menentukan tingkat keparahan DBD. Sehingga dirasakan perlu untuk dilakukan penelitian mengenai status endotel pada ketiga fase penderita DBD yang berhubungan dengan tingkat keparahan penderita DBD, terutama dilakukan pada berbagai wilayah endemis. Surveilans terhadap gangguan status endotel dapat digunakan sebagai Early Warning Outbreak Recognition System (EWORS / sistem peringatan dini) untuk memperkirakan timbulnya epidemis. Surveilans ini menggunakan pemeriksaan faktor gangguan status endotel pada manusia yang diperiksa dengan menggunakan metode ELISA. Penelitian bertujuan untuk mengetahui secara epidemiologis faktor-faktor gangguan status endotel yang terjadi pada ketiga fase dan hubungannya dengan tingkat keparahan penderita DBD.
7