i
DISERTASI
M U T I A R A NIM : 098102009
PROGRAM STUDI DOKTOR (S3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2019
ii
STATUS ENDOTEL PASIEN DENGAN DEMAM BERDARAH DENGUE
DISERTASI
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Doktor dalam Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran
pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Untuk dipertahankan di hadapan Sidang Ujian Terbuka Program Studi Doktor (S3) Ilmu Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
M U T I A R A NIM : 098102009
PROGRAM STUDI DOKTOR (S3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2019
iii
Rumah Sakit Haji Adam Malik, Medan Indonesia
CO-PROMOTOR
Stephen CL Koh, PhD, CBiol, MRSB, dipl.CATH
Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Haji Adam Malik, Medan Indonesia
CO-PROMOTOR dr.Adang Bachtiar, MPH, DSc
Departemen Administrasi dan Kebijakan Kesehatan Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia, Jakarta
iv
LEMBAR PENGESAHAN
Judul Disertasi : Status Endotel Pasien dengan Demam Berdarah Dengue Nama Mahasiswa : Mutiara
NIM : 098102009
Program Studi : Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran
Menyetujui : Komisi Pembimbing
Prof. dr. Herman Hariman, PhD. SpPK-KH, FISH Promotor
Stephen CL Koh, PhD, CBiol, MRSB, dipl.CATH Co-Promotor I
dr. Adang Bachtiar, MPH, DSc Co-Promotor II
Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, SpTHT-KL(K) Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, SpS(K)
Tanggal Lulus Ujian Tertutup: 23 Juli 2019
v
Yang Menyatakan, Promotor
Prof. dr. Herman Hariman, PhD. SpPK-KH, FISH
Co-Promotor Co-Promotor
Stephen CL Koh, PhD, CBiol, MRSB, dipl.CATH dr. Adang Bachtiar, MPH, DSc
Mengetahui
Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, SpTHT-KL(K) NIP 19540126 198403 1 001
vi Telah diuji pada Ujian Tertutup
Tanggal 25 Juli 2019
TIM PENGUJI DISERTASI
Ketua : Prof. dr. Herman Hariman, PhD. SpPK-KH, FISH
Anggota : Stephen CL Koh, PhD, CBiol, MRSB, dipl.CATH Dr. Adang Bachtiar, MPH, DSc
Prof. Dr. dr. Ida Parwati, SpPK(K)
Prof. Dr. dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, SpPK Dr. rer. Medic, dr. Ichwan, MSc
vii
dengan Demam Berdarah Dengue”. Penelitian dan penulisan disertasi ini dapat terlaksana berkat dukungan dari berbagai pihak.
Dengan hati yang tulus, promovendus mengucapkan terima kasih dan penghargaan kepada yang terhormat Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr.
Runtung Sitepu, SH, M.Hum, Rektor sebelumnya, Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu, DTM&H, M.Sc(CTM), SpA(K), Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, SpS(K) dan Dekan sebelumnya Prof. Dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD-KGEH, Wakil Dekan I Dr. dr. Imam Budi Putra, MHA, SpKK, Mantan Ketua Program Studi Doktor (S-3), Prof. dr.
Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K) dan Ketua Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, SpTHT-KL(K) atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada promovendus untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Ucapan terima kasih dan penghargaan setinggi-tingginya promovendus sampaikan kepada Promotor dan Ko-promotor: Prof. dr. Herman Hariman, PhD. SpPK-KH, FISH, Stephen CL Koh, PhD, CBiol, MRSB, Dipl.CATH, dan dr. Adang Bachtiar, MPH, DSc yang telah memberikan arahan dan motivasi dalam perencanaan dan pelaksanaan penelitian ini sejak awal hingga selesainya penelitian dan penulisan disertasi ini.
Selanjutnya, promovendus juga mengucapkan terima kasih dan salam hormat kepada Direktur Utama Murni Teguh Memorial Hospital Medan, Kepala Laboratorium Terpadu Universitas Sumatera Utara beserta seluruh staf, Kepala Laboratorium Patologi Klinik dan Laboratorium Biomolekuler Murni Teguh Memorial Hospital beserta seluruh staf yang telah memberikan izin untuk melakukan penelitian dan memfasilitasi pemeriksaan selama penelitian ini.
Ucapan terima kasih kepada semua pihak yang telah bersedia menjadi subyek penelitian ini, semoga budi baik Ibu Bapak mendapat balasan dari Tuhan Yang Maha Esa.
Kepada kedua orang tua saya, Ibu Murni Teguh (alm) dan ayahanda Bapak Sadar (alm), yang telah melahirkan dan membesarkan dengan kasih sayang sejak kecil, mendidik serta memberi teladan yang baik selama masa hidupnya.
viii
Kepada suamiku tercinta Bapak Tjhin Ten Chun, tiada kata yang dapat promovendus ungkapkan selain rasa syukur atas dukungan moril yang telah mendampingi hidup ini dalam suka dan duka. Demikian juga ungkapan rasa cinta kasih sayang kepada anak-anakku: Clement Zichri Ang, BSc, MEng(Fin), Felix Vincent Ang, BSc dan Sharon Hanmy Angel, Drs Med yang selalu menjadi motivasi bagi promovendus dan memberikan kebahagiaan meskipun banyak kehilangan perhatian dan waktu kebersamaan selama menjalani Pendidikan S-3 ini. Semua ini adalah untuk mencapai cita-cita yang lebih baik lagi. Semoga kalian juga termotivasi untuk meraih pendidikan yang setingi-tingginya.
Semoga disertasi ini dapat memberi sumbangan yang berharga bagi perkembangan dunia ilmu pengetahuan dan bermanfaat bagi orang banyak.
Medan, September 2019 Mutiara
ix
2. Tempat, tanggal lahir : Pematang Siantar, 07 Oktober 1958
3. Agama : Kristen
4. NIK : 1272024710580003
5. Pekerjaan : Direktur Rumah Sakit
6. Alamat : Jl Taman Polonia I No 4 Medan
7. No Hp : 08126202882
8. E-mail : [email protected] 9. Nama Ayah : Sadar (Alm)
10. Nama Ibu : Murni Teguh (Alm) 11. Suami : Tjhin Ten Chun
12. Anak : Clement Zichri Ang, MSc, MEng (Fin) Felix Vincent Ang, BSc (Hon)
Drs. med. Sharon Hanmy Angel
II. RIWAYAT PENDIDIKAN 1. 1967 – 1972 : SD 2. 1973 – 1974 : SMP 3. 1975 – 1977 : SMA
4. 1978 – 1985 : Fakultas Kedokteran UKI Jakarta 5. 2006 – 2009 : Magister Kedokteran Tropis FK USU 6. 2010 - sekarang : Pendidikan Doktor (S3) FK USU Medan III. RIWAYAT PEKERJAAN
1. Staf Pengajar Tidak Tetap Departemen Mikrobiologi Universitas HKBP Nommensen Medan
2. Direktur Keuangan dan Pendidikan Murni Teguh Memorial Hospital, 12 Desember 2012 s/d sekarang
3. Kepala Puskesmas Karo di Pematang Siantar tahun 1987 – 2000 4. Staf klinik spesialis kulit di RSU Pematang Siantar tahun 2000 -
2011
x
PERNYATAAN ORISINALITAS
STATUS ENDOTEL PASIEN DENGAN DEMAM BERDARAH DENGUE
Dengan ini penulis menyatakan bahwa disertasi ini disusun sebagai syarat untuk memperoleh gelar Doktor pada Program Studi Doktor (S3) Ilmu Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara adalah benar merupakan hasil karya penulis sendiri.
Adapun pengutipan-pengutipan yang penulis lakukan pada bagian-bagian tertentu dari hasil karya orang lain dalam penelitian disertasi ini, telah penulis cantumkan sumbernya secara jelas sesuai norma, kaidah dan etika penulisan ilmiah.
Apabila dikemudian hari ternyata ditemukan seluruh atau sebagian disertasi bukan hasil karya penulis sendiri atau adanya plagiat dalam bagian- bagian tertentu, penulis bersedia menerima sanksi akademik dan sanksi-sanksi lainnya sesuai dengan peraturan perundangan yang berlaku.
Medan, September 2019
Mutiara
xi
(DENV), is a serious health and socio-economic problem in various tropical and sub-tropical regions of the world, especially in endemic areas. The clinical manifestations of DENV infection are divided into three phases, namely: fever phase, defervescence (critical) phase and convalescence (healing) phase. In the defervescence phase plasma leakage often occured with haemoconcentration. The mortality rate increases if there is severe bleeding in defervescence phase, Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) leading to organ failure. DHF with and without warning signs of plasma leakage is divided into 4 grades:
grade I: fever accompanied by non-typical symptoms, grade II: like grade I, accompanied by spontaneous bleeding in the skin or other bleeding. grade III:
circulatory failure/pre-shocked. grade IV: severe shock with unmeasured blood pressure or pulse rate. Warning signs in DHF: heartburn and tense stomach, hepatomegaly above two cm, severe bleeding if the platelet count decreases sharply is a threat to develop into severe dengue fever shock/DSS.
This study designed to use a comparative analytical cohort method to observe the effect of DHF on the endothelium. Seropositive for either NS1 antigen and IgG/IgM antibodies according to WHO criteria was met for confirmation of dengue fever. VWF, Prothrombin F1+2, D-Dimer, VEGF, platelets, hematocrit and haemoglobin was determined in the three phases of DHF. The study blood samples were from 50 DHF patients who came for treatment at Murni Teguh Memorial Hospital, another 15 blood samples from normal cohorts served as normal control. The Statistical Package for Social Sciences (SPSS 22 IBM Corp) was used to perform the statistical analysis. The independent t-test for differences between groups at different phases of DHF were performed together with one- way Analysis of Variance (ANOVA) and chi-square test. P value of <0.05 was considered statistically significant.
The results from this study found symptoms of petechiae, rash, bone pain, headache in all patients with DHF. Symptoms of pleural effusion was only seen in patients with grade III and IV DHF. There were no significant differences
xii
in parameters studied between patients below 18 years and above 18 years old in grade I DHF. They were therefore combined as grade I for further comparative analysis. Comparison between grades 1 and II DHF showed no significant differences in the parameters studied at different phases except that grade II patients were older (p=0.03) and when compared with the febrile phase only D- Dimer showed significant decline (p=0.01) but remained elevated (mean 1085.2 ng/mL).
In combined grades I and II, thrombocytopenia was observed in all phases of DHF, even though the mean rising trend was observed at convalesence phase (from febrile phase 89.4 x 109/L to convalescence of 100.4 x109/L) respectively, it did not reach statistical significance. Activation of Coagulation (F1+2) remain elevated together with VWF, VEGF and D-dimer levels from normal cohorts was seen in all phases of DHF. D-Dimer showed a decreased mean trend at convalescence phase was not statistically significant and it also remained elevated (1463.8 ng/mL). Haemoglobin and Haematocrit levels remained statistically insignificant throughout the three phases of DHF. No mortality was recorded.
Our study showed that in DHF, thrombocytopenia together with activation of coagulation (F1+2) and elevated VWF, VEGF and D-dimer occurred in the febrile phase and remained elevated even at convalescence phase.
Identifying the mechanisms affecting DHF would improve diagnosis and management therapy thereby limiting morbidity and mortality.
The endothelium is activated causing plasma leakage triggering the activation of the haemostatic system creating a hypercoagulable and enhanced fibrinolytic states evident by marked fibrin-lysis.
xiii
(DENV) adalah masalah kesehatan dan sosio-ekonomi yang serius di berbagai wilayah tropis dan sub-tropis dunia, terutama di daerah endemik. Manifestasi klinis infeksi DENV dibagi menjadi tiga fase yaitu fase demam, fase defervescence (kritis) dan fase convalescence (penyembuhan). Pada fase defervescence, terjadi kebocoran plasma sehingga menyebabkan hemokonsentrasi. Angka kematian meningkat jika terjadi perdarahan hebat pada fase defervescence, Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) yang menyebabkan kegagalan organ. DBD dengan atau tanpa warnimg sign dari plasma leakage dibagi menjadi empat grade: grade I: demam disertai dengan gejala tidak khas, satu-satunya manifestasi perdarahan adalah turniket positif dan mudah memar, grade II: seperti grade I, disertai perdarahan spontan di kulit atau perdarahan lain, grade III: gagal sirkulasi dimanifestasikan dengan nadi cepat dan lemah serta hipotensi, kulit dingin dan lembab serta gelisah, grade IV: syok berat dengan tekanan darah atau nadi tidak terukur (WHO, 1997). Warning sign pada DBD: sakit di ulu hati, perut tegang, hepatomegali lebih dari dua cm, perdarahan hebat, jika jumlah trombosit menurun tajam menunjukan adanya ancaman untuk berkembang menjadi syok demam berdarah/DSS parah.
Rancangan penelitian ini menggunakan metode kohort analitik komparatif untuk mengamati perubahan status endotel pada penderita DBD.
Penderita demam yang sesuai dengan kriteria WHO dan dikonfirmasi dengan pemeriksaan seropositif IgG/IgM anti Dengue atau antigen NS1 (+). Pemeriksaan VWF, Prothrombin Fragment 1 + 2, D-Dimer, VEGF, trombosit, hematokrit, dan hemoglobin diperiksa pada ketiga fase DBD. Subjek penelitian adalah 50 pasien DBD yang datang untuk perawatan di Rumah Sakit Murni Teguh Memorial.
Sebagai pembanding diteliti kelompok kontrol yang sesuai kriteria inklusi penelitian sebanyak 15 orang. SPSS 22 IBM Corp digunakan untuk melakukan analisis statistik. Uji-t independen digunakan untuk mengkaji perbedaan antar kelompok pada fase DBD yang berbeda. Pada penelitian ini juga dilakukan uji ANOVA dan chi-square. Nilai P <0,05 dianggap signifikan secara statistik.
Hasil penelitian menemukan gejala petechiae, ruam, nyeri tulang, sakit kepala pada semua pasien dengan DBD. Gejala efusi pleura hanya terlihat pada pasien dengan DBD grade III dan IV. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam parameter hemostasis yang diteliti antara penderita anak di bawah 18 tahun dan penderita dewasa di atas 18 tahun di grade I DBD. Oleh sebab itu, pada uji selanjutnya digabungkan sebagai grade I dalam analisis komparatif. Perbandingan antara DBD grade I dan II, menunjukkan ada perbedaan tetapi secara stastistik tidak signifikan dalam parameter yang dipelajari pada fase yang berbeda. Kecuali
xiv
bahwa pasien grade II lebih tua (p = 0,03) dan ketika dibandingkan dengan fase demam hanya D-Dimer yang menunjukkan penurunan signifikan (p = 0,01) tetapi nilainya masih tinggi (rata-rata 1085,2 ng / mL).
Pada DBD grade I dan II, trombositopenia terjadi pada semua fase DBD.
Peningkatan rata-rata terjadi dari fase demam 89,4 x 109 / L menjadi 100,4 x109 / L fase convalescence, akan tetapi secara statistik tidak signifikan. Aktivasi koagulasi Protrombin Fragmen 1 + 2, VWF, VEGF dan D-Dimer jika dibandingkan dengan kelompok normal, menunjukan peningkatan, hal ini terjadi di semua fase DBD. Hanya D-Dimer yang menunjukkan penurunan pada fase convalescence, tetapi nilainya tetap tinggi (1463,8 ng / mL). Nilai hemoglobin dan hematokrit menurun, tetapi secara statistik tidak signifikan berbeda selama tiga fase DBD. Tidak ada kematian yang dicatat.
Studi ini menunjukkan bahwa pada penderita DBD, trombositopenia bersama dengan aktivasi koagulasi Prothrombin Fragment 1+2 dan peningkatan VWF, VEGF dan D-Dimer terjadi pada fase demam dan tetap meningkat bahkan sampai fase convalescence. Identifikasi mekanisme yang mempengaruhi DBD akan meningkatkan manajemen diagnosis dan terapi sehingga menurunkan angka morbiditas dan mortalitas.
Endotel yang teraktifkan menyebabkan kebocoran plasma yang memicu aktivasi sistem hemostatis. Hal ini sering menciptakan hiperkoagulasi dan meningkatkan fibrinolitik state yang ditandai dengan fibrin-lisis.
xv
Background: Dengue fever is a disease with the most serious consequence of mosquito-borne infection worldwide. The pathophysiology of DHF in human is complex which involve endothelial cell activation and impaired endothelial barrier. Leading to plasma leakage triggering the activation of the haemostatic system. The increased vascular permeability may lead to hypovolemia, hypotension and shock which is life threatening.
Research Purposes: This research aims to determine the effects of Dengue haemorrhagic fever on the vascular endothelium.
Methods and Research Subject: Fifty DHF patients (males=34, females=16), consist of grade I (n=41), grade II (n=6), grade III (n=2) and grade IV (n=1) were recruited. Twenty patients at 18 years and below were compared with 21 adults showed no statistical differences in parameters studied. All of DHF patients were grouped together for further analysis. Blood sampling was performed at the febrile, defervescence and convalescence phases for the determination of haemoglobin, haematocrit, platelets, Prothrombin Fragment (F1+2), Von Willebrand Factor (VWF), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and D-Dimer levels. Fifteen normal subjects were recruited to be studied as normal controls.
Results and Discussion: The patients aged between 4 and 54 years old. Grades I and II DHF showed no significant differences in the parameters studied. However, thrombocytopenia, elevated F1+2, VWF, D-Dimer and VEGF levels was evident in febrile, defervescence and convalescence phases suggesting endothelial activation and plasma leakage. The three patients with grades III and IV DHF had similar results. No mortality was recorded in the study.
Conclusion: Endothelial damage with activation of coagulation and thrombocytopenia was evident in all phases of Grades I and II DHF.
Keywords: DHF, Endothelium Status
xvi
STATUS ENDOTEL PASIEN DENGAN DEMAM BERDARAH DENGUE
ABSTRAK
Latar Belakang: Demam berdarah adalah penyakit dengan konsekuensi paling serius dari mosquito-borne infection di seluruh dunia. Patofisiologi DBD pada manusia bersifat kompleks yang mana melibatkan aktivasi sel endotel dan gangguan barrier endotel. Sehingga menyebabkan plasma leakage yang memicu aktivasi sistem hemostatik. Permeabilitas vaskular yang meningkat dapat menyebabkan hipovolemia, hipotensi dan syok yang mengancam jiwa.
Tujuan Penelitian: Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perubahan status endotel yang terjadi pada penderita Demam Berdarah Dengue.
Metode dan Subjek Penelitian: Lima puluh pasien DBD (laki-laki = 34, perempuan = 16), terdiri dari grade I (n = 41), grade II (n = 6), grade III (n = 2) dan grade IV (n = 1). Dua puluh pasien DBD yang berusia 18 tahun ke bawah dibandingkan dengan 21 pasien DBD dewasa menunjukkan tidak adanya perbedaan statistik dalam parameter yang diteliti. Sehingga seluruh pasien DBD digabungkan untuk analisis lebih lanjut. Pengambilan sampel darah dilakukan pada fase demam, defervesensence dan convalescence. Dilakukan pemeriksaan untuk penentuan kadar hemoglobin, hematokrit, platelet, Protrombin Fragment (F1+2), Von Willebrand Factor (VWF), Vascular Endotelial Growth Factor (VEGF) dan D-Dimer. Lima belas orang subjek penelitian yang bukan pasien DBD juga diteliti sebagai kelompok kontrol.
Hasil Penelitian: Pasien DBD berusia antara 4 sampai dengan 54 tahun. Pada pasien DBD grade I dan grade II menunjukkan hasil tidak adanya perbedaan signifikan dalam parameter yang diteliti. Namun, terbukti terjadi trombositopenia serta peningkatan kadar prothrombin fragment 1 + 2, VWF, D-Dimer dan VEGF pada fase demam, defervesensence dan convalescence yang menunjukkan aktivasi endotel dan plasma leakage. Tiga pasien dengan DBD grade III dan grade IV memiliki hasil yang sama. Tidak ada kematian yang dicatat dalam penelitian ini.
Kesimpulan: Kerusakan endotelial dengan aktivasi koagulasi dan trombositopenia terbukti pada semua fase DBD grade I dan II.
Kata kunci: DBD, Status Endotelium
xvii
DAFTAR TABEL ... xx
DAFTAR GAMBAR ... xxi
DAFTAR SINGKATAN ... xxii
DAFTAR LAMPIRAN ... xxv
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1.Latar Belakang ... 1
1.2.Rumusan Masalah ... 7
1.3.Hipotesis Penelitian ... 7
1.4.Tujuan Penelitian... 7
1.4.1. Tujuan Umum ... 7
1.4.2. Tujuan Khusus ... 8
1.5.Manfaat Penelitian... 8
1.5.1. Manfaat Akademis/ Scientific Purposes ... 8
1.5.2. Manfaat Klinis... 8
1.5.3. Manfaat bagi Masyarakat Luas ... 9
1.6.Orisinalitas ... 9
1.7.Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI) ... 10
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 11
2.1.Etiologi ... 11
2.2.Epidemiologi ... 11
2.3.Manifestasi Klinis DD / DBD ... 19
2.3.1. Tanda dan gejala klinis ... 19
2.3.2. Manifestasi laboratorium... 23
2.3.3. Patofisiologi DBD ... 23
2.3.4. Patogenesis DBD / DSS ... 27
2.4.Diagnosa Laboratorium DD/DBD ... 45
2.5.Kerangka Teori ... 47
xviii
2.6.Kerangka Konsep ... 48
BAB III METODE PENELITIAN... 49
3.1.Rancangan Penelitian ... 49
3.2.Tempat dan Waktu ... 49
3.3. Populasi dan Sampel ... 50
3.3.1. Besar Sampel... 50
3.4.Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 51
3.5.Definisi Operasional ... 52
3.6.Cara Kerja dan Alat ... 56
3.7.Laboratorium ... 57
3.8.Analisis Statistik ... 58
3.8.1. Analisis Univariat ... 58
3.8.2. Analisis Bivariat ... 59
3.9.Kerangka Operasional ... 60
3.10.Etika Penelitian ... 61
BAB IV HASIL PENELITIAN ... 62
4.1.Analisis Univariat ... 62
4.1.1. Karakteristik Penderita DBD Berdasarkan Kelompok Umur ... 62
4.1.2. Karakteristik Penderita DBD Berdasarkan Jenis Kelamin ... 63
4.1.3. Karakteristik Penderita DBD Berdasarkan Gejala yang Dialami ... 63
4.2.Analisis Bivariat ... 65
4.2.1. Hubungan antara Fase Demam, Fase Defervescence dan Fase Convalescence dengan Grade DBD ... 65
4.2.2. Hubungan antara Jenis Kelamin dengan Grade DBD ... 66
4.2.3. Perbedaan Parameter Penderita DBD (Grade I dan II) antara Kelompok Umur ... 67
4.2.4. Perbandingan Mean (SD) Parameter pada Penderita DBD (Grade I+II) antara Fase Demam, Fase Defervescence dan Fase Convalescence ... 68
xix
4.3.Studi Kasus ... 76
4.3.1. Data Parameter pada Penderita DBD Grade III di Fase Demam, Fase Defervescence dan Fase Convalescence ... 76
4.3.2. Data Parameter pada Penderita DBD Grade IV di Fase Demam, Fase Defervescence dan Fase Convalescence ... 78
BAB V PEMBAHASAN ... 80
5.1.Analisis Univariat ... 80
5.2.Analisis Bivariat ... 81
5.3.Studi Kasus ... 86
5.4.Kekuatan Penelitian... 87
5.5.Keterbatasan Penelitian ... 87
BAB VI KESIMPULAN... 88
6.1.Kesimpulan... 88
6.2.Saran ... 89
DAFTAR PUSTAKA ... 91
LAMPIRAN ... 105
xx
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Jumlah Penderita, IR per 100.000 Penduduk, Kasus Meninggal dan CFR (%) DBD Menurut Provinsi Tahun 2017 di Indonesia ... 16 Tabel 2.2. Gejala Expanded Dengue Syndrom ... 21 Tabel 4.1. Distribusi Frekuensi Penderita DBD Berdasarkan
Kelompok Umur dan Grade ... 62 Tabel 4.2. Distribusi Frekuensi Penderita DBD Berdasarkan Jenis
Kelamin dan Grade ... 63 Tabel 4.3. Distribusi Frekuensi Penderita DBD Berdasarkan Gejala
yang Dialami dan Grade ... 64 Tabel 4.4. Hubungan antara Fase Demam, Fase Defervescence dan
Fase Convalescence dengan Grade DBD ... 65 Tabel 4.5. Hubungan antara Jenis Kelamin dengan Grade DBD ... 66 Tabel 4.6. Perbandingan Perbedaan Mean (± SD) Parameter pada
Penderita DBD Grade I antara Usia Anak-anak (<18 tahun) dengan Usia Dewasa (≥18 tahun) ... 67 Tabel 4.7. Perbandingan Mean (SD) Parameter Penderita DBD (Grade
I+II) pada Fase Demam, Fase Defervescence dan Fase Convalescence ... 68 Tabel 4.8. Perbandingan Perbedaan Mean (SD) Parameter antara
Grade I dengan II pada Ketiga Fase dan Dibandingkan dengan Fase Demam ... 71 Table 4.9. One Way Anova Parameter pada Fase Demam, Fase
Defervescence dan Fase Convalescence antara DBD Grade I, Grade II dan Grade I+II ... 72 Tabel 4.10. Perbandingan Perbedaan Mean(SD) Parameter antara
Kontrol Orang Normal dengan Penderita DBD (Grade I dan II) ... 73 Tabel 4.11. Perbandingan Perbedaan Mean (SD) Parameter antara
Kontrol Orang Normal dengan Penderita DBD (Grade I + II) pada Fase Demam, Fase Defervescence dan Fase Convalescence ... 74 Tabel 4.12. Data Parameter pada Penderita DBD Grade III di Fase
Demam, Fase Defervescence dan Fase Convalescence ... 77 Tabel 4.13. Data Parameter pada Penderita DBD Grade IV di Fase
Demam, Fase Defervescence dan Fase Convalescence ... 78
xxi
Gambar 2.2. IR DBD per 100.000 Penduduk Indonesia Tahun 2008 –
2017 ... 18
Gambar 2.3. Dengue Case Classification ... 22
Gambar 2.4. Respon Imun Infeksi Virus Dengue ... 26
Gambar 2.5. Patogenesis DBD dan DSS ... 39
Gambar 2.6. Patogenesis Perdarahan pada DBD ... 43
Gambar 2.7. Skema Diagram Fibrin-lysis pada Penderita DBD ... 45
Gambar 2.8. Kerangka Teori ... 47
Gambar 2.9. Kerangka Konsep ... 48
Gambar 3.1. Kerangka Operasional ... 60
Gambar 4.1. Grafik Perbandingan Parameter (VWF dan F1+2) antara Kontrol Normal terhadap DBD (Grade I dan II) pada Fase Demam, Fase Defervescence dan Fase Convalescence ... 75
Gambar 4.2. Grafik Perbandingan Parameter (VEGF dan D-Dimer) antara Kontrol Normal terhadap DBD (Grade I dan II) pada Fase Demam, Fase Defervescence dan Fase Convalescence ... 76
xxii
DAFTAR SINGKATAN
ADAMTS-13 : A Disintegrin and Metalloprotease with Thrombospondin Repeats
ADE : Antibodi Dependent Enhancement
ADP : Adenosin Diphosphate
ANG-1 : Angiopoietin-1
ALT : Alanine Aminotransferase APC : Antigen Presenting Cell AST : Aspartate Aminotransferase BFU-E : Burst-Forming Uniterythroid
BP : Blood Pressure
BSL : Biosafety Level
CFU-GM : Colony Forming Unit Granulosit-Makrofag
C3a : Complemen 3a
C3 : Complemen 3
C5a : Complemen 5a
C5 : Complemen 5
CD8+ : A Cytotoxic T Cell
CD11b : Cluster of Differentiation 11b CD83 : Cluster of Differentiation 83
CFR : Case Fatality Rate
CNS : Central Nervous System
CSF : Colony Stimulating Factor DALY : Disability-Adjuste Life Years
DBD : Demam Berdarah Dengue
DD : Demam Dengue
DENV : Dengue Virus
DHF : Dengue Haemorhagic Fever
DIC : Disseminated Intravascular Coagulation
xxiii
EGF : Epidermal Growth Factor
ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
EWORS : Early Warning Outbreak Recognition System
FcR : Fc Reseptor
FDP : Fibrinogen Degradation Products G6PD : Glukosa-6-Fosfat Dehidrogenase
GAG : Glycosaminoglycan
GMPs : Guanine Monophosphate Synthas HAKI : Hak Atas Kekayaan Intelektual HIV : Human Immunodeficiency Virus ICAM 1 : Intercellular Adhesion Molecule 1
IFN-ᵞ : Interferon-Gamma
IgM : Immunoglobulin m
IgG : Immunoglobulin g
IL-10 : Interleukin 10
IR : Incidence Rate
KLB : Kejadian Luar Biasa
MAC-ELISA : IgM Antibodi-Capture Enzymelinked Immunosorbent Assay
MCP-1 : Monocyte Chemoattractant Protein-1 MIP-1a : Macrophage Inflammatory Protein-1α MHC II : Mayor Histocompatibility Complex NF-kappa 8 : Nuclear Factor-Kappa 8
NO : Nitric Oxide
NS1 : Non Struktural-1
NS3 : Non Struktural-3
PAF : Platelet Activating Factor
PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor-1
xxiv
PAP : Peroxidase-Anti-Peroxidase PCR
PG12
: :
Polymerase Chain Reaction Prostaglandin 12
RES : Reticulo Endothelial System
RNA : Ribonucleic Acid
SAS : Sialic Acid
SCF : Stem Cell Factor
TBC : Tuberculosis
TCR : T Cell Receptor
TF : Tissue Factor
TNF-α : Tumor Necrosis Factor
TNFR : Reseptor Tnf
tPA : Tissue Plasminogen Activator VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule-1 VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
VEGF-R1 : Vascular Endothelial Growth Factor Reseptor 1 VEGF-R2 : Vascular Endothelial Growth Factor Reseptor 2
VWF : Von Willebrand Factor
WHO : World Health Organization
xxv
Lampiran 2. Surat Pernyataan Persetujuan 107
Lampiran 3. Pemeriksaan VEGF 108 Lampiran 4. Pemeriksaan D-Dimer 109
Lampiran 5. Pemeriksaan VWF 110 Lampiran 6. Pemeriksaan F1+2 111 Lampiran 7. Pemeriksaan Dengue NS1Ag DHF (Rapid) 112 Lampiran 8. Pemeriksaan Dengue IgG/IgM (Rapid) 113
1 BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Demam Berdarah Dengue (DBD) adalah mosquito-borne viral infection yang ditemukan di daerah beriklim tropis dan sub tropis di seluruh dunia. Sebagian besar terjadi di daerah perkotaan dan semi-perkotaan. Insiden global DBD telah meningkat dalam beberapa dekade terakhir. Sekitar setengah dari populasi dunia sekarang berisiko. DBD berat adalah penyebab utama kematian pada anak-anak di beberapa negara Asia dan Amerika Latin.
Tidak ada pengobatan khusus untuk DBD, tetapi deteksi dini dan akses ke perawatan medis yang tepat dapat menurunkan angka kematian di bawah 1%.
Pencegahan dan kontrol DBD tergantung pada pengendalian vektor yang efektif (WHO, 2019).
Infeksi Virus Dengue (DENV) merupakan masalah kesehatan dan sosial-ekonomi yang serius terutama di daerah endemis. Lima puluh tahun belakangan ini terjadi peningkatan pesat jumlah kasus infeksi DENV. Sebesar 3,9 milyar penduduk dari 128 negara terancam infeksi DENV (Brady et al., 2012). Di Asia Tenggara, Demam Dengue (DD) dan DBD termasuk penyakit hiperendemis. Setiap tahun terjadi 390 juta kasus infeksi DENV, dimana 96 juta menunjukkan gejala manifestasi klinis, 500 ribu penderita dirawat karena menunjukkan gejala DBD berat, dan 20.000 orang meninggal dunia setiap tahun (Bhatt et al., 2013; Castillo & Urcuqui, 2015).
Manifestasi gejala DD ringan sering merupakan self-limiting disease, kecuali terjadi perdarahan hebat. DBD berat/Dengue Shock Syndrome (DSS) sering bersifat fatal dan terutama dijumpai pada anak-anak. Akan tetapi sekarang juga banyak terjadi pada orang dewasa (Hammod et al., 2005;
Parameswaran et al., 2013; Harapan et al., 2019). Manifestasi klinis infeksi DENV terdiri dari tiga fase yaitu: fase demam, fase defervescence (kritis) dan fase convalescence (penyembuhan). Pada fase convalescence cairan ekstraseluler yang hilang karena capillary leakage akan kembali ke sistem sirkulasi. Kondisi penderita akan membaik walaupun pada beberapa kasus terjadi gangguan kesadaran berkepanjangan yang disebabkan oleh prolong severe shock, organ involvement dan komplikasi lainnya. Setelah fase defervescence kondisi penderita DBD bisa semakin membaik atau semakin kritis. Pada kondisi ini dapat terjadi peningkatan gangguan permeabilitas pembuluh darah, perdarahan, gangguan koagulasi, hipovolemia dan hipotensi sampai syok disebabkan adanya disfungsi sel endotel. Status sel endotel merupakan isu yang penting pada ketiga fase DBD. World Health Organization mengklasifikasikan DBD menjadi empat grade: grade I, grade II, grade III dan grade IV. Jika jumlah trombosit menurun tajam pada fase defervescence, maka ini merupakan suatu warning sign akan terjadinya DBD berat/DSS (WHO, 2009; Chuansumrit et al., 2014; Kularatnam et al., 2019;
Rathore et al., 2019).
3
Patogenesis terjadinya DBD dan DSS masih belum seluruhnya jelas, sampai saat ini sebagian besar ilmuwan masih menganut teori imunologi enchancement. Perjalanan infeksi DENV sulit diprediksi, faktanya masih banyak misteri yang belum terungkap dengan jelas di dalam imunopatogenesis yang menyebabkan plasma leakage pada infeksi DENV.
Walaupun sampai saat ini sudah tidak sedikit peneliti yang mendalami bidang tersebut, namun hasil yang memuaskan belum terlihat secara jelas dalam mengungkapkan berbagai faktor yang dapat menyebabkan hal ini. Infeksi DENV merupakan hasil interaksi multifaktorial. Pada saat ini mulai diupayakan pemahaman keterlibatan respon imun yang mempengaruhi produksi limfosit T, monosit, trombosit dan sitokin penyebab perubahan vaskuler yang mengakibatkan gangguan sel endotel. Hal ini menyebabkan terjadinya plasma leakage dimana komponen plasma merembes ke celah perivaskuler yang akan mengaktivasi sistem hemostasis. Kerusakan sel endotel ini juga dapat disebabkan oleh DENV sendiri. Endotel mempunyai peranan penting sebagai barrier fisik regulator dalam sirkulasi darah dan turut berperan dalam mengontrol terbentuknya trombus, trombolisis, tonus vascular dan pertumbuhan pembuluh darah. Hal ini berperan penting dalam menyebabkan penyakit gangguan pembuluh darah (Verhamme & Hoylaerts, 2006). Salah satu pertanda terjadinya kerusakan sel endotel adalah meningkatnya kadar Von Willebrand Factor (VWF) yang dapat terjadi pada
fase akut, sehingga dapat digunakan sebagai prediktor DSS (Sosothikul et al., 2007; Srichaikul, 2014; Ahmad et al., 2019; Kularatnam et al., 2019; Rathore et al., 2019).
Vascular Endotelial Growth Factor (VEGF) adalah suatu glikoprotein homodimerik penting dalam pengaturan permeabilitas dan angiogenesis yang dilepaskan oleh granula alfa saat terjadinya aktivasi trombosit (Connolly, 1991; Mohle et al., 1997; Manore et al., 2014). Trombosit sebagai pengangkut utama VEGF dalam darah (Cacciola et al., 2002). Plasma leakage merupakan masalah utama penderita DBD dan merupakan salah satu faktor yang berperan menyebabkan DBD berat (De Castro et al., 2007). VEGF plasma pada penderita DBD lebih tinggi dari pada penderita DD. Peningkatan VEGF plasma pada penderita DBD menunjukkan bahwa VEGF merupakan suatu faktor yang menyebabkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah (Cacciola et al., 2002; Kumar et al., 2008; Del Moral-Hernández et al., 2014;
Brasier et al., 2019).
Pada hasil pemeriksaan laboratorium penderita DBD dijumpai peningkatan hematokrit, penurunan sel darah putih, penurunan netrofil, peningkatan limofosit, peningkatan monosit atipikal dan penurunan trombosit.
Hasil laboratorium akan kembali ke nilai normal pada fase convalescence dalam kurun waktu 1 sampai 2 bulan setelah fase defervescence. Angka
5
kematian yang tinggi dijumpai pada penderita dengan perdarahan masif dan syok (Chuansumrit & Chaiyaratana, 2014).
D-Dimer adalah suatu hasil akhir dari degradasi fibrin yang sering dijumpai peningkatannya pada DSS. D-Dimer dapat digunakan sebagai pertanda hiperkoagulasi. D-Dimer merupakan predicted negative value penderita Deep Vein Thrombosis (DVT). Gangguan koagulasi berat dan fibrinolitik sering dijumpai pada penderita DSS yang dapat meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas (Prisco & Grifori, 2009; Gomez et al., 2011;
Kleinegris et al., 2013). Komplikasi perdarahan pada penderita DBD menunjukkan penurunan trombin dan peningkatan fibrinolisis (Orsi et al., 2013). D-Dimer dan tPA meningkat secara signifikan pada penderita perdarahan berat dan trombositopenia (Chuansumrit & Chaiyaratana, 2014).
Penderita dewasa DBD lebih sering mengalami pendarahan jika dibandingkan anak-anak (Hammond et al., 2005). Perdarahan bisa terjadi tanpa plasma leakage (Wichman et al., 2004). Pada peristiwa perdarahan hebat terjadi pengaktifan sel endotel, dan menyebabkan terjadinya plasma leakage dan syok (De Catro et al., 2007). Trombositopenia pada DBD menyebabkan gangguan perdarahan dan aktivasi koagulasi. Trombositopenia pada DD, DBD ringan sampai berat (DSS) dapat mempengaruhi gejala klinis DBD (Mourao et al., 2007). Jumlah trombosit berkorelasi dengan tingkat keparahan DBD. Hematokrit yang tinggi dan trombositopenia berat adalah
gejala khas DSS (WHO, 2011). Trombositopenia merupakan faktor yang sangat penting terjadi perdarahan pada DBD (Diaz-Quijano et al., 2010).
Pernah di dilaporkan peningkatan aktivasi koagulasi Prothrombin Fragment 1+2 pada fase defervescence penderita DBD berat disebabkan plasma leakage dan trombositopenia (Pujianto et al., 2016). Penelitian yang dilakukan di Brazil ditemukan peningkatan D-Dimer dan trombositopenia dengan penurunan thrombin generation dan fibrinolisis yang berlebihan sehingga terjadi komplikasi perdarahan (Orsi et al., 2013).
Status endotel pada fase demam, fase defervescence, fase convalescence merupakan unsur yang sangat penting dalam menentukan tingkat keparahan DBD. Sehingga dirasakan perlu untuk dilakukan penelitian mengenai status endotel pada ketiga fase penderita DBD yang berhubungan dengan tingkat keparahan penderita DBD, terutama dilakukan pada berbagai wilayah endemis. Surveilans terhadap gangguan status endotel dapat digunakan sebagai Early Warning Outbreak Recognition System (EWORS / sistem peringatan dini) untuk memperkirakan timbulnya epidemis. Surveilans ini menggunakan pemeriksaan faktor gangguan status endotel pada manusia yang diperiksa dengan menggunakan metode ELISA. Penelitian bertujuan untuk mengetahui secara epidemiologis faktor-faktor gangguan status endotel yang terjadi pada ketiga fase dan hubungannya dengan tingkat keparahan penderita DBD.
7
1.2. Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan diatas, maka rumusan permasalahan penelitian ini adalah melihat perubahan status endotel pada infeksi DENV yang akan menyebabkan gangguan permeabilitas sel endotel, gangguan koagulasi, perdarahan dan trombositopenia. Perubahan ini bisa terjadi pada fase demam, fase defervescence dan fase convalescence. Oleh sebab itu perlu dilakukan investigasi status endotel di setiap fase penderita DBD. Hal ini dapat dijadikan suatu pertanda dalam memprediksi tingkat keparahan infeksi DENV melalui berbagai marker antara lain: VWF, VEGF, Prothrombin Fragment 1+2, dan D-Dimer.
1.3. Hipotesis Penelitian
Hipotesis penelitian adalah adanya perubahan dinamik status endotel yang menyebabkan gangguan permeabilitas sel endotel pada fase demam, fase defervescence dan fase convalescence yang akan mempengaruhi tingkat keparahan DBD.
1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan Umum
Tujuan penelitian adalah untuk mengetahui pengaruh marker endotel VWF, VEGF, Prothrombin Fragment 1+2, dan D-Dimer terhadap perubahan status endotel yang terjadi pada ketiga fase penderita DBD dan hubungannya
dengan tingkat keparahan DBD. Efek apakah yang akan terjadi pada endotel di ketiga fase yang akan mempengaruhi penanganan dan pengobatan sehingga mengurangi mortalitas dan morbiditas.
1.4.2. Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui gambaran karakteristik jenis kelamin, umur, penderita DBD dan DSS dengan perubahan status sel endotel di kota Medan/Indonesia yang berhubungan dengan tingkat keparahan penderita DBD grade I, II, III. IV.
2. Untuk mempelajari perubahan status endotel yang memicu terjadi gangguan permeabilitas endotel, gangguan sistem koagulasi dan pendarahan penderita DBD pada fase demam, fase defervescence, fase convalecence dengan metode Enzym Linked Immune-Sorbent Assay.
1.5. Manfaat Penelitian
1.5.1. Manfaat Akademis/ Scientific Purposes
Penelitian ini dapat mengungkapkan perubahan status endotel melalui pemeriksaan marker VWF, VEGF, Prothrombin Fragment 1+2, dan D-Dimer yang mempengaruhi patogenesis penyakit DBD.
1.5.2. Manfaat Klinis
Penelitian ini dapat menemukan suatu turning point (titik balik) untuk mendapatkan pengetahuan dan pengertian bagaimana infeksi DENV
9
menyebabkan perubahan status endotel pada ketiga fase DBD. Pengaruh infeksi DENV pada endotel untuk ketiga fase akan mempengaruhi penanganan dan pengobatan sehingga dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas.
1.5.3. Manfaat bagi Masyarakat Luas
Penelitian ini akan membantu publik untuk mengetahui lebih dalam mengenai pengaruh infeksi DENV. Sehingga publik akan lebih mengetahui manfaat dari pengenalan sifat virus Dengue ini. Informasi hasil surveilans dengan teknologi metode ELISA akan menghasilkan luaran berupa informasi dari segi hubungan faktor yang mempengaruhi status endotel dengan DBD, sehingga dapat mempengaruhi manajemen dan memperkuat Early Warning Outbreak Recognition System (EWORS) dalam masalah DBD.
1.6. Orisinalitas
Peneliti menelusuri kepustakaan. Akan tetapi belum menemukan penelitian yang sama baik secara nasional ataupun internasional tentang penelitian status endotel di ketiga fase penderita DBD yang mempengaruhi gangguan permeabilitas, gangguan koagulasi, trombositopenia, perdarahan, melalui maker VWF, VEGF, Prothrombin fragment 1+2, dan D-Dimer secara bersama. Parameter ini mencerminkan kerusakan dari endotel.
1.7. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI)
1. Penelitian ini memberikan informasi baru terkait perubahan dinamis status endotel di ketiga fase yang mempengaruhi permeabilitas, koagulasi, jumlah trombosit, dan perdarahan dilakukan melalui pemeriksaan marker VWF, VEGF, Protrombin F1+2, dan D-Dimer dan hubungannya dengan tingkat keparahan DBD.
2. Penelitian ini memberikan informasi melalui penilaian marker status endotel yang merupakan suatu warning sign pada penderita DBD.
Pengaruh infeksi DENV pada status endotel di ketiga fase DBD akan mempengaruhi penanganan dan pengobatan sehingga dapat mengurangi morbilitas dan mortalitas.
11 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Etiologi
Demam Dengue dan DBD adalah penyakit yang ditularkan melalui gigitan nyamuk yang sangat serius. Terjadinya DBD oleh karena infeksi DENV, yang termasuk dalam group B Arthropod borne virus (Arboviruses), genus Flavivirus, keluarga Flaviviridae. Ukuran keseluruhan virion Virus Dengue adalah sekitar 50 nm terdiri dari genom asam ribonukleat (RNA) rantai tunggal, dikelilingi oleh suatu nukleokapsid bentuk kubus dengan diameter sekitar 30 nm.
Nukleokapsid ini diselubungi oleh sebuah selubung lemak dengan ketebalan sekitar 10 nm. DENV terdiri dari empat serotipe yaitu: DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4. Infeksi pada manusia oleh salah satu serotipe menghasilkan imunitas sepanjang hidup terhadap infeksi ulang DENV serotipe yang sama. Struktur antigen keempat serotipe ini sangat mirip satu dengan yang lain, namun antibodi terhadap masing-masing serotipe tidak dapat saling memberikan cross reaction (perlindungan silang) (Murray et al., 2005; WHO, 2015; Ebi & Nealon, 2016;
WHO, 2019).
2.2. Epidemiologi
Infeksi DENV disebarkan oleh gigitan nyamuk Aedes aegypti atau Aedes albopictus, terutama nyamuk Aedes aegypti, nyamuk ini juga menyebarkan penyakit Chikungunya, infeksi Zika dan Yellow Fever. Infeksi DENV menyebar di daerah tropis yang sangat dipengaruhi temperatur dan curah hujan setempat (WHO, 2018). DBD adalah penyakit infeksi DENV yang ditemukan di 120 negara dan tersebar di seluruh dunia. Aedes aegypti hidup di sekitar lingkungan manusia.
Di Asia Tenggara penyebaran infeksi DENV menyebar sangat pesat. Oleh sebab itu, mengetahui bagaimana mencegah penyebaran virus Dengue sangat penting (Bhatt et al., 2013; Brady et al., 2019).
Demam Berdarah Dengue tersebar di wilayah Asia Tenggara, Karibia dan Pasifik Barat. Lima dekade terakhir ini, infeksi DENV telah menyebar secara global yang menyebabkan ancaman terhadap masyarakat luas. Tahun 2010 WHO menentukan infeksi DENV sebagai salah satu dari 17 penyakit neglected tropical disease. Studi terbaru memperkirakan antara 55-100 juta kasus terjadi setiap tahun dan peningkatan kematian yang mencapai lebih dari 38.000 kematian pada tahun 2016. Setiap tahun ratusan ribu kasus DSS timbul dan diantara itu 20.000 yang meninggal (Stanaway et al., 2016; Naghavi et al., 2017).
Biaya yang dihabiskan penderita DBD cukup besar. Pada tahun 2012, DBD menghabiskan biaya tertinggi diantara semua penyakit yang disebarkan oleh nyamuk. Sejarah mencatat bahwa wabah DBD menghabiskan biaya sangat besar dan menjadi beban bagi populasi terutama di daerah tropis (WHO, 2012).
Beberapa penelitian tentang beban ekonomi pada penderita DBD dilakukan di wilayah endemis. Penelitian dilakukan di berbagai daerah, misalnya wilayah Amerika (Halasa et al., 2012; Shepard et al., 2011; Suaya et al., 2009; Tarragona et al., 2009; Herrera-Martinez et al., 2010; Undurraga et al., 2015; Wettstein et al., 2012). Beberapa negara di Asia dan Asia Selatan termasuk Thailand (Kongsin, 2010), Malaysia (Shepard, 2012), India (Garg et al., 2008), Singapore (Carrasco et al., 2011), Kamboja (Beauté, 2010) dan Filipina (Edillo et al., 2015). Penelitian
13
ini melakukan survei dan konfirmasi dampak langsung dan tidak langsung penderita DBD dari individu, keluarga dan masyarakat penderita (Shepard et al., 2016).
Pada tahun 1990 hingga 2013 perkiraan jumlah kasus DBD secara global meningkat dua kali lipat setiap dekade (Stanaway et al., 2016). Di negara endemis sekitar 3,9 miliar orang berisiko terinfeksi DENV (Halstead, 2006).
Tiap tahun 566 penderita menunjukan kelemahan oleh karena menderita DBD sedang, berat setelah terinfeksi DENV. Disability Adjusted Life Years (DALY) menyatakan bahwa kasus fatal dan non fatal penderita infeksi DENV adalah 114 juta (Cardona et al., 2015; WHO, 2015).
Di Indonesia, DBD merupakan masalah kesehatan masyarakat. Jumlah kasus DBD pada tahun 1968 yaitu 58 kasus terinfeksi dan 24 orang meninggal dunia (CFR=41,3%), kemudian meningkat menjadi 126.675 kasus pada tahun 2015. Peningkatan dan penyebaran kasus DBD disebabkan oleh mobilitas penduduk yang tinggi, perkembangan wilayah perkantoran, perubahan iklim, perubahan kepadatan dan distribusi penduduk serta faktor epidemologi lainnya.
Incidence Rate (IR) DBD di Indonesia adalah 26,12 per 100.000 penduduk dan angka kematian 0,97% pada tahun 2017 (Kementerian Kesehatan, 2018).
Sekarang DD dan DBD adalah suatu penyakit mosquito-borne viral yang sangat penting di dunia. Munculnya dan penyebaran ke empat serotipe DENV menunjukan global pandemik. Seluruh dunia sangat memperhatikan perkembangan infeksi DENV, karena 75% penduduk di dunia tinggal di wilayah
Asia Pasifik yang merupakan daerah endemis infeksi DENV. Menurut data yang dikumpulkan oleh WHO, dimana lebih dari 50 juta kasus Dengue terjadi setiap tahunnya di seluruh dunia. Pada tahun 2001 terdapat lebih dari 609.000 kasus Dengue dilaporkan terjadi di Amerika, diantara kasus tersebut 15.000 kasus merupakan kasus DBD. Ini merupakan peningkatan dua kali lipat dibandingkan dengan kasus yang sama pada tahun 1995. Setiap tahunnya dilaporkan sebanyak 500.000 kasus DBD memerlukan perawatan di rumah sakit, dimana proporsi kasus terbesar terjadi pada anak-anak. Sedikitnya 2,5% kasus tersebut mengalami satu kematian. Tanpa pengobatan yang tepat, angka kematian meningkat menjadi 20%. Pada era modern, dengan terapi suportif yang intensif angka kematian ini dapat diturunkan menjadi ≤1%. Laporan CFR regional lebih kurang 1%, tapi di India, Indonesia dan Myanmar Kejadian Luar Biasa (KLB) DBD terbesar terjadi pada tahun 1998, dengan IR sebesar 35,19 per 100.000 penduduk dan CFR 2%.
Tidak tertutup kemungkinan peningkatan jumlah kasus dan angka kematian yang cepat disebabkan oleh DENV jenis baru karena DENV adalah virus RNA. Virus RNA bermutasi jauh lebih cepat dibanding dengan virus DNA (WHO, 2009;
Tairas et al., 2015).
Virus Dengue banyak ditemukan di daerah tropis dan subtropis. DBD endemik yang muncul sepanjang tahun, terutama saat musim hujan yang merupakan kondisi optimal untuk nyamuk berkembang biak. Pada saat outbreak (wabah) maka sejumlah besar penderita terinfeksi dalam waktu yang singkat (CDC, 2010; Mayer & Vasilakis, 2017).
15
Pada saat ini masalah infeksi DENV bukan hanya peningkatan jumlah kasus DBD, akan tetapi penyebaran sudah keluar dari daerah tropis dan subtropis, misalnya di Eropa. Transmisi lokal pertama kali dilaporkan di Perancis dan Kroasia pada tahun 2010. Pada tahun 2012, sudah terjadi lebih dari 2.000 kasus DBD pada 10 negara di Eropa. Penyakit DBD dapat muncul sepanjang tahun dan dapat menyerang seluruh kelompok umur. Penyakit ini berkaitan dengan kondisi lingkungan dan perilaku masyarakat. IR dan CFR pada tahun 2015, dilaporkan sebanyak 129.650 kasus dengan jumlah kematian sebanyak 1.071 orang. IR sebesar 50,75 per 100.000 penduduk dan CRF 0,83%. Dibandingkan tahun 2014 telah terjadi peningkatan dengan kasus sebanyak 100.347 serta IR sebesar 39,80 per 100.000 penduduk (Dirjen PPK RI, 2016).
Umur, jenis kelamin, kelompok etnik dan kebiasaan hidup mempengaruhi infeksi DENV. Sebagian besar infeksi DENV menyerang anak-anak, akan tetapi belakangan ini sudah bergeser dan menyerang orang dewasa (Andajani et al., 1999; Darmawan et al., 2015).
Vaksin CYD-TDV telah berhasil melewati fase uji klinik (Sin Leo et al., 2012). Hasilnya bermakna dan aman mencegah infeksi DENV terhadap orang yang pernah menderita infeksi DENV (seropositive), akan tetapi akan meningkatkan tingkat keparahan untuk orang yang belum pernah menderita Dengue (seronegative) (Agarwal et al., 2017; WHO, 2018).
Tabel 2.1. Jumlah Penderita, IR per 100.000 Penduduk, Kasus Meninggal dan CFR (%) DBD Menurut Provinsi Tahun 2017 di Indonesia
Provinsi Jumlah Penduduk
Demam Berdarah Dengue Jumlah
Kasus
IR per 100.000 penduduk
Jumlah Kasus Meninggal
CFR (%)
Aceh 5.189.466 2.591 49,93 12 0,46
Sumatera Utara 14.262.147 5.327 37,35 29 0,54
Sumatera Barat 5.321.489 2.470 46,42 7 0,28
Riau 6.657.911 1.928 28,96 15 0,78
Jambi 3.515.017 378 10,75 2 0,53
Sumatera Selatan 8.266.983 1.449 17,53 7 0,48
Bengkulu 1.934.269 618 31,95 5 0,81
Lampung 8.289.577 2.908 35,08 9 0,31
Kep. Bangka Belitung 1.430.865 263 18,38 0 0,00
Kep. Riau 2.082.694 632 30,35 11 1,74
DKI Jakarta 10.374.235 3.350 32,29 1 0,03
Jawa Barat 48.037.827 3.538 7,37 21 0,59
Jawa Tengah 34.257.865 7.400 21,60 92 1,24
DI Yogyakarta 3.762.167 1.642 43,65 7 0,43
Jawa Timur 39.292.972 7.254 18,46 104 1,43
Banten 12.448.160 1.297 10,42 7 0,54
Bali 4.246.528 4.499 105,95 13 0,29
NTB 4.955.578 1.331 26,86 2 0,15
NTT 5.287.302 210 3,97 1 0,48
Kalimantan Barat 4.932.499 2.595 52,61 30 1,16
Kalimantan Tengah 2.605.275 879 33,74 12 1,37
Kalimantan Selatan 4.119.794 544 13,20 2 0,37
Kalimantan Timur 3.575.449 918 25,68 3 0,33
Kalimantan Utara 691.058 195 28,22 2 1,03
Sulawesi Utara 2.461.028 581 23,61 9 1,55
Sulawesi Tengah 2.966.325 834 28,12 6 0,72
Sulawesi Selatan 8.690.294 1.724 19,84 10 0,58
Sulawesi Tenggara 2.602.389 750 28,82 12 1,60
Gorontalo 1.168.190 316 27,05 8 2,53
Sulawesi Barat 1.330.961 107 8,04 0 0,00
Maluku 1.744.654 50 2,87 0 0,00
Maluku Utara 1.209.342 37 3,06 0 0,00
Papua Barat 915.361 163 17,81 2 1,23
Papua 3.625.202 269 8,24 3 1,12
Indonesia 261.890.872 59.047 26,12 444 0,75
Sumber: Kemenkes, 2018
Berdasarkan tabel 2.1 dapat dilihat bahwa IR DBD yang terjadi di Indonesia pada tahun 2017 yaitu 26,12 per 100.000 penduduk dengan CFR sebesar 0,75%. Kematian tertinggi terjadi di Provinsi Jawa Timur yaitu sebanyak 104 orang dari 444 kasus di seluruh Indonesia (Kemenkes RI, 2018).
17
Sumber: Kemenkes, 2018
Gambar 2.1. IR DBD per 100.000 Penduduk Menurut Provinsi Tahun 2017 di Indonesia
Sumber: Kemenkes, 2018
Gambar 2.2. IR DBD per 100.000 Penduduk Indonesia Tahun 2008 – 2017
Gambar 2.2. menunjukkan bahwa pada tahun 2017 terdapat sebanyak 23 provinsi (67,6 %) yang telah mencapai target renstra 2017. Provinsi dengan angka kesakitan DBD tertinggi tahun 2017 yaitu Bali sebesar 105,95 per 100.000 penduduk. KLB DBD terbesar di Indonesia terjadi pada tahun 2014-2015 dengan IR sebesar 39,80 (2014) dan 49,50 (2015) per 100.000 penduduk dan CFR <1%.
Tahun 2017 IR DBD di Sumatera Utara adalah 37,35/100.000 penduduk dan CFR sebesar 0,54% (Ditjen PPPK RI, 2018).
19
2.3. Manifestasi Klinis DD / DBD
Gejala klinis DD sering tergantung pada usia penderita, Bayi dan anak kecil dapat mengalami penyakit demam undifferentiated, sering dengan ruam makulopapular. Orang dewasa dan anak yang lebih besar dapat mengalami baik sindrom demam atau penyakit klasik yang melemahkan dengan serangan mendadak demam tinggi, kadang-kadang dengan dua puncak (kurva pelana kuda), sakit kepala berat, nyeri belakang mata, nyeri otot dan tulang sendi, mual dan muntah, dan ruam pada kulit, perdarahan kulit (petechiae), kadang-kadang terjadi.
Biasanya ditemukan leukopenia dan mungkin tampak trombositopenia. Masa pemulihan akan menyebabkan keletihan dan depresi, khususnya pada orang dewasa (Soewondo et al.,1998; Capeding et al., 2010; Utami et al., 2015).
2.3.1. Tanda dan gejala klinis
Gejala klinis kasus khas DBD ditandai oleh empat manifestasi klinis mayor: demam tinggi 2-5 hari, fenomena pedarahan, uji torniquet positif, perdarahan spontan: peteki, ekimosis, epitaksis, purpua, perdarahan gusi, dan pembesaran hati serta kegagalan sirkulasi. Renjatan, tekanan nadi menurun (<20 mmHg), nadi cepat dan lemah atau tak teraba, anak gelisah dan kulit dingin.
Perubahan patofisiologis yang terutama akan menentukan keparahan penyakit DBD. WHO mengklasifikasikan DBD berdasarkan tingkat keparahannya menjadi empat grade: grade I: demam disertai dengan gejala tidak khas, satu-satunya manifestasi perdarahan adalah turniket positif dan mudah memar, grade II: seperti grade I, disertai perdarahan spontan di kulit atau perdarahan lain, grade III: gagal
sirkulasi dimanifestasikan dengan nadi cepat dan lemah serta hipotensi, kulit dingin dan lembab serta gelisah, grade IV: syok berat dengan tekanan darah atau nadi tidak terukur (WHO, 1997; Hernández et al., 2018).
Klasifikasi penderita DBD tanpa atau dengan warning sign: nyeri tekan ulu hati, perut tegang, muntah muntah, perdarahan mukosa, perdarahan hebat, lelah dan capek, asites atau efusi pleura, hepar membesar diatas dua cm. Pada saat jumlah trombosit menurun dengan tajam, maka ini merupakan suatu ancaman DBD akan berkembang menjadi DBD berat/DSS (WHO, 2009; Horstick, et al., 2014).
Infeksi DENV menunjukan manifestasi klinik melalui ketiga fase yaitu:
fase demam, fase defervescence (kritis) dan fase convalescence (penyembuhan).
Fase demam terjadi demam tinggi dan sering diikuti sakit kepala dan rash, sakit tulang, bertahan 3-4 hari. Fase defervescence, biasanya penderita masuk fase defervescence setelah 3-4 hari sejak demam, fase ini sering terjadi plasma leakage, hemakonsentrasi, mortalitas meningkat di fase ini jika terjadi perdarahan hebat atau terjadi kegagalan organ, fase ini berlangsung 36-48 jam. Pada Fase convalescence cairan extraseluler yang hilang oleh karena capillary leakage akan kembali ke sistem sirkulasi, kondisi penderita akan membaik, fase ini terjadi 6-7 hari setelah demam dan berlangsung lebih kurang 2-3 hari, beberapa kasus yang terjadi gangguan kesadaran yang terjadi karena prolong severe shock, organ involvement dan komplikasi lainnya. Penderita DBD yang tegolong kelompok high risk yang akan mengalami komplikasi dan manisfestasi menuju severe
21
DBD/DSS wajib di follow up ketat perkembangan penyakitnya, yaitu penderita:
hamil, orang tua, penderita ulkus pepticum, Obesitas, G6PD deficiency, penyakit jantung, Talassemia, penyakit kronik : diabetes, PPOK, , hipertensi, asma bronkial penderita dalam pengobatan steroid, antiplatelet, obat antikoagulan, Immuno-compromised (HIV). Expanded Dengue Syndrome (EDS) adalah penderita infeksi Dengue dengan gangguan organ ringan atau berat dapat terjadi pada DD/DBD yang sering timbul oleh karena adanya ko-morbiditas dan beberapa ko-infeksi (WHO, 2015; Mayer et al., 2017.).
Gejala klinis Expanded Dengue Syndrom tampak pada table 2.2.
Tabel 2.2. Gejala Expanded Dengue Syndrom System Unusual or atypical manifestations
CNS Involvement Encephalopathy, encephalitis, febrile seizures, I/C bleed G.I. Involvement Acute Hepatitis/fulminant hepatic failure, cholecystitis,
cholangitis
Renal Involvement Acute renal failure, haemolytic uremic syndrome, acute tubular necrosis
Cardiac Involvement Cardiac arrhythmia, cardiomyopathy, myocarditis, pericardial effusion
Respiratory Pulmonary oedema, ARDS, pulmonary haemorrhage, pleural effusion
Eye Conjunctival bleed, macular haemorrhage, visual impairment, optic neuritis
Sumber: WHO, 2019
Gambar 2.3. Dengue Case Classification
(Sumber : WHO, 2015)
23
2.3.2. Manifestasi laboratorium
Manifestasi laboratorium yang khas yaitu: trombositopenia (<100.000 sel/ml) sedang sampai berat dengan hemokonsentrasi (kenaikan Ht >20%) dibandingkan fase convalescence (WHO, 2009). Trombositopenia biasanya masih ditemukan pada hari ketiga-7 sejak demam dan akan kembali menuju normal pada fase convalescence. Hal ini dapat terjadi karena supresi sumsum tulang belakang, destruksi trombosit dan perpanjangan platelet life cycle (Srichaikul &
Nimmannitya, 2000). Virus Dengue mengaktivasi trombosit dan menfasilitasi penempatan trombosit pada micro-vessels (Hottz, et al., 2007). Jumlah trombosit berkorelasi dengan tingkat keparahan DBD. Hematokrit yang tinggi dan trombositopenia berat adalah gejala khas DSS (WHO, 2011). Trombositopenia merupakan faktor yang sangat penting terjadi perdarahan pada DBD (Diaz- Quijano, et al., 2010). Aktivasi trombosit meningkat pada penderita DBD dengan trombositopenia menunjukan gejala aktivasi apoptosis pathway (Hottz et al., 2013; De Oliveira et al., 2017).
2.3.3. Patofisiologi DBD
Manifestasi klinis DBD timbul akibat reaksi tubuh terhadap masuknya DENV. DENV yang masuk melalui gigitan nyamuk Ae. aegypti atau Ae.
albocpitus akan ditangkap oleh makrofag. Akan terjadi viremia antar dua hari sebelum demam sampai lima hari setelah demam. Makrofag akan menangkap virus dan memprosesnya sehingga makrofag menjadi Antigen Presenting Cell (APC). Antigen yang menempel di makrofag ini akan mengaktivasi sel T-Helper
dan menarik makrofag lain dan memfagosit virus lain lebih banyak lagi, T-helper yang telah aktif akan mengaktivasi sel T-sitotoksik dan melisis makrofag yang sudah memfagosit virus. Selain itu juga mengaktifkan sel B dan melepas antibodi.
Ada tiga jenis antibodi yang dihasilkan yaitu antibodi netralisasi, antibodi fiksasi komplemen dan antibodi hemaglutinasi. Oleh karena proses ini makan menyebabkan terlepasnya mediator-mediator yang menyebabkan terjadinya gejala sistemik seperti demam, malaise, nyeri sendi, otot, dan gejala lainnya. Manifetasi perdarahan dapat terjadi karena terjadi agregasi trombosit yang menyebabkan trombositopenia, trombositopenia ini bersifat ringan sampai berat (Harikushartono et al., 2002; Setyaningrum et al., 2014; Tala et al., 2018).
Pada infeksi DENV yang pertama maka akan terjadi antibodi aktivasi netralisasi sehingga virus akan lisis melalui proses aktivasi netralisasi atau aktivitas komplemen, sehingga virus tidak berkembang dan penderita sembuh.
Pada infeksi kedua DENV dengan serotipe yang berbeda, DENV tersebut berperan sebagai super antigen setelah virus difagosit oleh monosit atau makrofag.
Makrofag ini merupakan APC yang bermuatan polipeptida spesifik yang berasal dari Mayor Histocompatibility Complex (MHC II). Antigen ini akan berikatan dengan CD4+ (TH-1 dan TH-2) dengan perantaraan T Cell Receptor (TCR), tubuh bereaksi terhadap infeksi tersebut, maka limfosit T akan mengeluarkan substansi dari TH-1 yang berfungsi sebagai imuno modulator yaitu INFγ, Il-2 dan Colony Stimulating Factor (CSF) (Kurane et al., 1992; Mongkolsapaya et al., 2003).
