TINJAUAN PUSTAKA
2.4 Mekanisme Resistensi Insulin pada Obesitas Abdominal
Resistensi insulin didefinisikan sebagai resistensi terhadap efek metabolik insulin yang berakibat pada insensitivitas jaringan terhadap insulin (Hawkins & Rossetti, 2005). Efek metabolik insulin mencakup efek penghambatan terhadap produksi glukosa endogen, efek stimulasi pada pengambilan glukosa dan sintesis glikogen pada jaringan, serta menghambat penguraian lemak pada jaringan adiposa. Tanpa adanya defek pada fungsi sel beta pankreas, individu mengkompensasi resistensi insulin dengan peningkatan jumlah sekresi insulin (hiperinsulinemia) (Masharani et al., 2004).
RI tidak hanya menyangkut hubungan antara glukosa dengan insulin tetapi juga kerja biologis lainnya dari insulin seperti pengaruhnya terhadap metabolisme lemak dan protein, fungsi endotel, dan ekspresi gen (Cefalu, 2001). Berbagai faktor genetik, lingkungan dan metabolik yang berperan terjadinya RI saat ini belum sepenuhnya diketahui (Lewis et al., 2002). Ambilan dan metabolisme glukosa
melalui kerja insulin merupakan hasil akhir dari aktivasi tahapan signaling insulin. Perubahan satu atau lebih dari proses ini akan menimbulkan gangguan terhadap kerja insulin dan menimbulkan resistensi insulin (Tjokroprawiro, 2003). Resistensi insulin juga sangat berkaitan dengan suatu kluster (kumpulan) kondisi yang disebut sindroma metabolik (SM) (obesitas sentral, hipertensi, resistensi insulin, dan dislipidemia) (Carr & Brunzell, 2004). Sindroma metabolik juga sangat berhubungan dengan inflamasi sistemik akibat peningkatan sitokin proinflamasi serta status protrombotik seiring dengan peningkatan kadar plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) serta stres oksidatif (Kahn et al., 2005).
Secara garis besar terdapat 3 tahapan utama yang berperan terjadinya RI: 1) ikatan insulin dengan reseptor, 2) fosforilasi dari reseptor insulin, dan 3) signaling insulin intra seluler (Giannarelli et al., 2003; Tjokroprawiro, 2003). Reseptor insulin merupakan protein heterotetrameric terdiri dari dua subunit- pada domain ekstraseluler dan dua subunit- β pada domain intra seluler. Pada saat terjadi ikatan antara insulin dengan subunit-, terjadi fosforilasi subunit- dari reseptor insulin. Autofosforilasi dari subunit- akan mengakibatkan aktivasi insulin receptor substrate (IRS-1;-2;-3;-4). Protein ini mengatur mediator lainnya seperti phospho-inositol-3-kinase (PI3-kinase). Peran dari IRS-1 dan IRS-2 terhadap RI telah dibuktikan secara eksperimental dengan tikus knock-out yang dibuat secara genetik. Aktivasi PI3-kinase mengkatalisasi terbentuknya PI-3,4,5 –fosfat yang akan menimbulkan aktivasi PKB/AKT dan phosphatidilinositol-3,4,5-phosphate kinase-1 (PDK-1). Fosforilasi PKB/AKT akan mengatur tahapan kinase yang berperan terhadap transduksi signal insulin yang berperan terhadap translokasi GLUT-4 dari kompartemen membran intra seluler ke membran sel sehingga terjadi
transport glukosa transmembran secara aktif dan fosforilasi, anti lipolisis, sintesis glikogen dan protein, dan ekspresi gen (Youngren et al., 1999; Cefalu, 2001).
Tabel 2.
Definisi Sindroma Metabolik menurut WHO, EGIR dan NCEP (Eschwege, 2003)
WHO EGIR NCEP
Resistensi Insulin
(ambilan glukosa dibawah quartile terendah untuk kelompok populasi yang diteliti
Dan/atau
Gangguan glukosa darah
(GDP 110 dan/atau 2jam pp 140 mg/dl)
Disertai 2 atau lebih
Hipertensi (sistolik 140 mmHg dan/atau distolik 90 mmHg Peningkatan trigliserida, kol –HDL rendah.Trigliserida >150 mg/dl dan atau kol-HDL <35 mg/dl untuk pria atau < 39 mg/dl untuk wanita
Obesitas viseral (RPP
>0,90 untuk pria dan >0,85 untuk wanita
Mikroalbuminuria
(UAE 20 mg/min atau rasio albumin/kreatinin >30mg/kg)
Hiperinsulinemia
(insulin puasa diatas upper quartile dari populasi non diabetes.
Disertai dengan 2 atau lebih: Hiperglikemi (BSN 110 mg/dl. Hipertensi (tekanan darah sistolik 140 mmHg, dan/atau diastolik 90 mmHg,dan/atau mendapat pengobatan hipertensi. Dislipidemia (trigliserida >180 mg/dl) dan/atau kol-HDL <40 mg/dl dan atau mendapat pengobatan dislipidemia. Obesitas viseral (Lp 94 cm untuk pria dan 80 cm untuk wanita
Apabila ditemukan paling
sedikit 3 dari 5 faktor risiko dibawah ini:
Gula darah puasa 110
mg
Tekanan darah 130/85
mmHg
Trigliserida150 mg/dl
Kol-HDL untuk pria <40
mg/dl, <50 mg/dl untuk wanita
Obesitas viseral (Lp >102
cm untuk pria dan >88 cm untuk wanita; beberapa pria dengan Lp >94 cm akan mengidap berbagai faktor risiko metabolik melalui predisposisi genetik untuk resistensi insulin,dan akan bermanfaat untuk merubah pola hidup seperti pada pria dengan Lp >102 cm.
Berbagai faktor diperkirakan berperan terhadap timbulnya RI pada obesitas dan diantaranya adalah TNF-α, leptin dan ALB (Despres dan Marette, 1999;
Frűhbeck et al., 2001). Banyak penelitian secara in vivo maupun in vitro
peningkatan ekspresi dari TNF-α pada jaringan adiposa yang mengalami pembesaran pada obesitas dan lebih jauh TNF-α dapat menurunkan ambilan glukosa karena pengaruh insulin. Dari berbagai penelitian disimpulkan bahwa disamping TNF-α juga dijumpai faktor lainnya ikut berperan terjadinya RI pada obesitas (Despres and Marette, 1999). Leptin yang dihasilkan oleh jaringan adiposa ekspresi dan sekresinya mengalami peningkatan pada obesitas. Diperkirakan hiperleptinemia berperan untuk terjadinya RI pada obesitas. Pemaparan sel adiposit dengan leptin dalam jangka lama akan menimbulkan gangguan terhadap transport glukosa karena pengaruh insulin, glycogen synthase, lipogenesis, antilipolisis dan sintesis protein. Dilain pihak peranan leptin pada RI yang berhubungan dengan obesitas sangat komplek mengingat leptin tidak dapat bekerja langsung pada otot skeletal yang merupakan lokasi terpenting terjadinya RI pada obesitas (Despres and Marette, 1999).
Pada obesitas terjadi pelepasan ALB berlebihan dari jaringan adiposa kedalam sirkulasi. Lemak viseral lebih sensitif dibandingkan dengan lemak subkutan terhadap pengaruh lipolisis dari katekolamin dan kurang sensitif terhadap pengaruh antilipolisis dan re-esterifikasi asam lemak dari insulin (Lewis et al., 2002; Mittelman et al., 2002). Pada lemak viseral terjadi peningkatan komponen β -adrenoceptor (terutama β3-AR) sebagai komponen lipolisis dan menurunnya komponen α2-adrenoceptor (α2-AR) sebagai komponen antilipolisis (Despres dan Marette, 1999). Masuknya ALB melalui aliran vena porta mengakibatkan peningkatan ALB mencapai hepar. Meskipun cadangan lemak viseral hanya 20% dari total masa lemak tubuh pada pria dan 6 % pada wanita, tetapi hampir 80% dari
aliran darah hepatik berasal dari vena porta (Lewis et al., 2002). Pada obesitas peningkatan masa lemak akan disertai peningkatan kadar ALB didalam sirkulasi. Randle tahun 1963, pertama kali membuktikan bahwa ALB berkompetisi dengan glukosa untuk oksidasi substrat pada jaringan otot. Peningkatan oksidasi ALB akan menimbulkan peningkatan rasio acetyl-CoA/CoA dan NADH/NAD+ dan menimbulkan inaktivasi piruvat dehydrogenase. Keadaan ini akan meningkatkan konsentrasi sitrat yang selanjutnya akan menghambat phosphofructokinase dan akumulasi glucose-6-phosphate. Peningkatan kadar glucose-6-phosphate akan menghambat hexokinase II dan berakibat menurunnya ambilan glukosa (Roden et al., 1996). ALB juga dapat merangsang peningkatan glukoneogenesis dan menurunkan ambilan insulin oleh hepar (Boden et al., 2001). Hipotesis dari Randle ini masih banyak dipertentangkan dan belum diterima sepenuhnya. Peneliti lainnya membuat suatu unifying hypothesis, dimana peningkatan ALB akan meningkatkan metabolit dari asam lemak intraseluler seperti diacylglycerol, fatty acyl CoA atau ceramide yang akan mengaktifasi serine/threonine kinase cascade (mungkin dimulai oleh protein kinase C), akan mengakibatkan fosforilasi dari serine/threonine pada substrat reseptor insulin. Bentuk fosforilasi serin dari protein ini tidak dapat mengaktifasi PI-3 kinase sehingga menurunkan aktifasi transport glukosa dan aktifitas lain di bawahnya (Shulman, 2000; Boden and Laakso, 2004).
Bagaimanapun juga berbagai hipotesis yang ada masih perlu pembuktian lebih lanjut mengenai peran ALB untuk menimbulkan resistensi insulin. ALB juga dapat meningkatkan sekresi insulin akibat rangsangan glukosa (Shulman, 2000; Frayn, 2001; Lewis, 2002).