TINJAUAN PUSTAKA
2.6 Peranan Klasik Tulang dan Organ Endokrin
2.6.2 Osteocalcin sebagai Hormon pada Tulang yang Berpengaruh Pada Metabolisme Energi Metabolisme Energi
OC atau protein Y-carboxyglutamic acid tulang, merupakan protein spesifik tulang dari 46-50 residu yang mengalami modifikasi post translasi oleh vitamin K dependent g carboxylasi dari residu tiga glutamic acid. OC sendiri dihasilkan oleh osteoblast matur yang berikatan kuat dengan hydroxyapatite. Protein OC tersebut dapat ditemukan sebagian besar didalam matrix tulang, namun sebagian kecil juga dapat ditemukan beredar didalam sirkulasi darah dan jumlah OC didalam serum sendiri juga sering dikaitkan sebagai penanda pembentukan tulang (Lean et al., 1989, Booth et al., 2012).
Gambar 2.3
Penelitian selanjutnya dilakukan dalam usaha pengembangan hubungan antara OC, OST-PTP dan metabolisme glukosa yang menunjukkan bahwa insulin, setelah berikatan dengan reseptor insulin pada osteoblast, akan meningkatkan ekspresi dari OC dan mengurangi ekspresi gen osteoprotregerin (OPG). OPG biasanya menghambat deferensiasi osteoklast. Oleh karena itu sinyal insulin pada osteoblast merangsang resorpsi tulang oleh osteoklast (Booth et al., 2012). Selama terjadinya resorpsi tulang, osteoklast itu sendiri menciptakan lingkungan yang asam untuk melarutkan matriks tulang. OC nantinya dilepaskan dari matriks tulang oleh karena rendahnya PH, dan residu asam glutamat yang dihasilkan OC sendiri akan menjadi terkarboksilasi dan juga meningkatkan konsentrasi ucOC dalam sirkulasi. Pada akhirnya, pengikatan ucOC pada reseptor GPCR6a dalam sel-β
pankreas dapat menstimulasi sekresi insulin (Confavreux et al., 2009; Ducy 2009; Motyl et al., 2010). Pada salah satu penelitian setelah pemberian infus rekombinant OC kedalam tikus wild-type dikatakan tikus tersebut mengalami perbaikan dalam toleransi glukosanya dan juga peningkatan sekresi insulin dan ketika tikus tersebut diinfus diet tinggi lemak, infus rekombinant OC dikatakan dapat mengurangi berat badan tikus dan resistensi insulin (Ducy, 2009; Wei et al., 2010).
Setelah beberapa penelitian dilakukan pada tikus telah dilakukan juga penelitian yang dilakukan pada manusia, penelitian pada tikus diatas telah menunjukkan kemungkinan juga terjadi pada manusia yang memiliki kadar OC yang rendah dapat memiliki metabolisme yang lebih baik, seperti pada plasma glukosa puasa, insulin dan index HOMA-IR (Movamed et al., 2011; Garcia-Martin et al., 2013; Veldhuis-Vlug et al., 2013).
Beberapa penelitian juga menerangkan adanya peningkatan kompensasi OC yang terjadi pada pasien prediabetes dan penurunan OC diprediksi akan berkembang menjadi diabetes dalam kurun waktu 10 tahun follow up pada laki-laki yang memiliki resiko diabetes (Veldhuis-Vlug et al., 2013). Studi tambahan lainnya menjelaskan adanya hubungan terbalik antara OC dan sindroma metabolik, aterosklerosis koroner, masa lemak dan ketebalan intima serta non-alcoholic fatty liver disease. Pada salah satu penelitian mengenai metabolisme tulang yang pernah dilakukan yakni meneliti intervensi tentang metabolisme tulang yang berdampak pada konsentrasi OC ternyata dapat mempengaruhi metabolisme glukosa. Penelitian ini beranggapan pemakaian biphosphonate dapat menurunkan ucOC kemudian memiliki dampak efek negatif pada metabolisme glukosa (Wei et al., 2010; Veldhuis-Vlug et al., 2013).
Pada penelitian terbaru yang dilakukan oleh Zwakerberg et al 2015, meneliti tentang hubungan antara total osteocalcin, ucOC dan ucOC% dengan faktor-faktor resiko DMT2. Penelitian tersebut mengikutsertakan 1.635 orang sebagai subyek penelitian yang 833 subyeknya menderita diabetes dan 802 subyek nondiabetes. Umur subyek antara 21-70 tahun yang berasal dari penelitian NL kohort. Metode case control dengan mengambil data kohort retrospektif EPIC-NL kohort selama 10 tahun digunakan sebagai rancangan penelitian tersebut untuk meneliti osteocalcin dan hubungannya dengan faktor resiko DMT2 lainnya. Penelitian ini sebenarnya ingin mengetahui hubungan antara berbagai bentuk komponen osteocalcin dengan faktor-faktor resiko penyebab DMT2, dikarenakan hasil yang berbeda dari tiga penelitian besar dengan metode kohort prospektif sebelumnya tentang peran total osteocalcin itu sendiri, dan juga penelitian tentang hubungan antara kadar ucOC dan faktor resiko DMT2 menunjukkan hasil tidak
konsisten. Kemudian penelitian ini juga ingin mengetahui peran masing-masing komponen osteocalcin tersebut secara tepat Karen pada penelitian sebelumnya tidak memakai alat pemeriksaan dengan HAP. Penelitian ini menggunakan analisis regresi logistik untuk mencari odds rasio DMT2 pada kuartil tOC, ucOC dan %ucOC dan membuktikan bahwa beberapa komponen pengukuran osteocalsin baik cOC, ucOC, ucOC% tidak ada yang berhubungan dengan faktor-faktor resiko penyebab DMT2.
Namun walaupun beberapa penelitian menyebutkan adanya korelasi antara osteocalcin dengan metabolism energi, ada beberapa penelitian besar yang memberikan hasil sebaliknya. Diperlihatkan oleh penelitian terbaru yang dilakukan oleh Zwakerberg et al 2015, yang meneliti tentang hubungan antara total osteocalcin, ucOC dan ucOC% dengan faktor-faktor resiko DMT2. Penelitian tersebut mengikutsertakan 1.635 orang sebagai subyek penelitian yang 833 subyeknya menderita diabetes dan 802 subyek nondiabetes. Umur subyek antara 21-70 tahun yang berasal dari penelitian EPIC-NL kohort. Metode case control dengan mengambil data kohort retrospektif EPIC-NL kohort dalam rentang 10 tahun digunakan sebagai rancangan penelitian tersebut untuk meneliti osteocalcin dan hubungannya dengan faktor resiko DMT2 lainnya. Penelitian ini sebenarnya ingin mengetahui hubungan antara berbagai bentuk komponen osteocalcin dengan faktor-faktor resiko penyebab DMT2, dikarenakan hasil yang berbeda dari tiga penelitian besar dengan metode kohort prospektif sebelumnya tentang peran total osteocalcin itu sendiri, dan juga penelitian tentang hubungan antara kadar ucOC dan faktor resiko DMT2 menunjukkan hasil tidak konsisten. Kemudian penelitian ini juga ingin mengetahui peran masing-masing komponen osteocalcin tersebut secara tepat karena pada penelitian-penelitian sebelumnya yang tidak memakai alat
pemeriksaan dengan metode HAP yang dikatakan merupakan pemeriksaan yang paling valid untuk menentukan kadar osteocalcin dalam tubuh. Penelitian ini menggunakan analisis regresi logistik untuk mencari odds rasio DMT2 pada kuartil tOC, ucOC dan %ucOC dan membuktikan bahwa beberapa komponen pengukuran osteocalsin baik cOC, ucOC, ucOC% tidak ada yang berhubungan dengan faktor-faktor resiko penyebab DMT2.
Penelitian skala besar lainnya yang dilakukan di Korea oleh Hwang et al 2012, penelitian ini ingin meneliti hubungan antara kadar serum osteocalcin dengan kemungkinan berkembang menjadi DMT2. Dengan menggunakan metode studi kohort restropektif selama kurang lebih 8 tahun pada 1229 pasien laki-laki bukan nondiabetes, dengan rentang umur 25-60 tahun. Penelitian ini ingin membuktikan teori pada binatang yang menyebutkan adanya suatu hubungan antara kadar serum osteocalcin dengan peningkatan sekresi insulin oleh sel β
pankreas, regulasi total lemak tubuh dan meningkatkan ekspresi adiponektin pada mencit, juga terbukti pada manusia karena beberapa hasil sebelumnya pada manusia inconclusive dan penelitian pada manusia yang mendapatkan korelasi positif antara hubungan serum osteocalcin dengan faktor penyebab DMT2 yakni memakai jumlah sampel yang kecil dan metode penelitian longitudinal. Penelitian ini mengharapkan adanya hubungan positif jika dilakukan penelitian dengan metode prospektif dan skala besar. Jika hasil tersebut juga ditemukan pada manusia diharapkan osteocalcin sendiri akan memberikan nilai sebagai pencegahan berkembangnya DMT2 dimasa depan dan potensial sebagai obat penyakit metabolik lainnya. Analisis penelitian ini menggunakan analisis regresi proporsional cox hazard. Pada penelitian ini menemukan bahwa kadar serum
osteocalcin tidak berhubungan dengan kejadian DMT2 pada laki-laki Korea usia paruh baya di masa depan.
