TINJAUAN PUSTAKA
H. N-Asetil Sistein (NAS)
Sistein N-Asetil Sistein (NAS)
Gambar 2.9. Struktur molekul N-Asetil Sistein (Heloisa dkk., 2005)
1. Biopatogenesis
Atom hidrogen dalam gugus (-SH) sulfhidril mengandung banyak oksidan yang mengandung molekul anti sulfur (tiol), berfungsi sebagai donor elektron untuk menetralisir radikal bebas. Asam lipoat, glutathione tripeptide, asam amino sistein & metionin dan
commit to user
senyawa organosulfur adalah senyawa yang mengandung anti-oksidan molekul tiol (Bjelakovic dkk, 2007).
Reduksi glutation (GSH, L-gamma-glutamil-L-cysteinylglycine,glutation yang memiliki atom hidrogen) adalah anti-oksidan dominan di sitoplasma sel. Sel membutuhkan glutation untuk fungsi kelangsungan hidup. Glutation adalah sintesa dari ketiga asam amino dalam proses dua langkah, dimulai dengan kombinasi asam glutamat dan sistein dan berakhir dengan penambahan glisin (Kleinman dkk., 2003).
2. Peran NAS pada pasien PGK stadium V
L-Sistein tidak larut dalam air , tidak diserap dengan baik oleh usus. Protein adalah sumber makanan yang kaya sistein. Karena sistein sangat tidak stabil, sumber ekstraseluler utama sistein intraselular adalah sistein dipeptida (dua sistein terkonjugasi) (Efrati dkk., 2003).
Suplementasi dengan NAS menyediakan sarana alternatif untuk meningkatkan glutation intraseluler melalui peningkatan sistein intraselular. NAS mencapai tingkat plasma maksimum dalam 2-3 jam, dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah masuk sel dan dihidrolisis untuk sistein (Aguiar-Souto, 2008).
N-Asetil sistein mengurangi iskemia dan cedera reperfusi secara signifikan sehingga kerusakan sel endotel berkurang. NAS juga menghambat ekspresi molekul adesi endotel dan kerusakan radikal bebas peroxynitite yang berhubungan dengan iskemia/ reperfusi
commit to user
kardiovaskular. NAS dapat mengurangi gejala inflamasi dengan menghambat langsung dari inflamasi pro-faktor transkripsi NF-kB (Cuzzocrea dkk, 2000).
MD MD--22 CD1 4 LPS LPS TLR4 My D88 My D88 TRAF6 TRAF6 IRAK IRAK NF NF--KKBB ENDOTOKSIN M M Target Genes TNF- CYTOKINES CYTOKINES Guntur,2008;Sepsis Forum
Gambar 2.10. Jalur ekspresi sitokin (Guntur, 2008)
MD MD--22 CD14 CD14 LPS LPS bpbp TLR4 TLR4 My D88 My D88 TRAF6 TRAF6 IRAK IRAK NF NF--KKBB ENDOTOKSIN ENDOTOKSIN M M Target Genes TNF-IL-6 IL-12 IL-1 IL-8 CYTOKINES Guntur,2008;Sepsis Forum Antioksidan inhibition TGFβ-1
commit to user
NF-kB terikat dengan IκB protein dalam sitoplasma, tetapi ketika terjadi stres oksidatif ikatan tersebut dilepaskan sehingga menyebabkan degradasi ubiquitination dan selanjutnya terjadi protease dari IκB. NF-kB meningkatkan transkripsi gen coding TNF-α, IL-6 dan IL-1, yang dapat menghasilkan umpan balik positif. Pemberian NAS akan menyebabkan blok IL-6, aktivasi NF-kB independen, aktivitas antioksidan akan menyebabkan perubahan struktrural pada afinitas reseptor IL-6 menjadi lebih rendah (Guntur 2008, Hayakawa, Ishibashi dan Sekiguchi, 2003).
N-Asetil sistein telah digunakan untuk meregenerasi kompleks fosforilasi oksidatif dalam mitokondria yang berhubungan dengan penurunan fungsi tubuh dan NAS melindungi terhadap kerusakan oleh tindakan radikal scavenger langsung dengan cara mengkonversi glutation (Kleinman dkk., 2003).
3. NAS sebagai antioksidan
NAS bekerja sebagai direct antioxidant karena mempunyai gugus thiol (SH) bebas yang dapat berinteraksi langsung dengan elektron dari ROS. Interaksi NAS dengan ROS menyebabkan pembentukan radikal NAS thiol dan NAS disulfid sebagai produk akhir utama. Selain itu NAS juga berperan sebagai antioksidan tidak langsung di mana NAS akan dimetabolisme sebagai sistein yang merupakan prekursor gluthatione intrasel sehingga akan meningkatkan aktifitas enzim gluthatione S-transferase mensuplai gluthatione untuk
gluthatione peroksidase (Marcelo dkk, 2010).
Antioksidan melindungi DNA di dalam gen dari serangan radikal bebas. Pertahanan antioksidan yang kuat dapat menghentikan radikal bebas sebelum mereka dapat menyerang DNA (Hayakawa dkk, 2003).
commit to user 4. NAS atasi inflamasi sistemik PGK
Inflamasi berperan penting dalam patogenesis penyakit seperti PGK. Reaksi inflamasi adalah reaksi fisiologis dari sel, jaringan atau tubuh terhadap noxious (bakteri, oksidan, polutan, virus, zat kimia, radiasi, trauma) yang berasal dari luar dan dalam tubuh sendiri dengan tujuan melindungi dan menyembuhkan luka akibat inflamasi tersebut. Proses inflamasi dicirikan dengan pelepasan pro-inflamasi kemokin, leukotrien, sistem komplemen, koagulasi, CRP dan sitokin seperti TNF α, IL-6 ke dalam sirkulasi. Mediator–mediator ini menstimulasi berbagai macam end organs seperti ginjal, hati, jaringan adipose, sumsum tulang untuk melepaskan kelebihan protein fase akut, sel-sel inflamasi dan sitokin sekunder ke dalam sirkulasi yang mengakibatkan keadaan inflamasi sistemik tingkat rendah yang persisten/ menetap. Inflamasi sistemik ini mengkontribusi pembentukan plak aterosklerosis pada pembuluh darah dimana pada beberapa kasus plak tersebut tidak stabil dan mudah ruptur (Pahan dkk., 1998).
5. NAS sebagai prekursor glutation
Glutation (GSH) adalah nature master antioxidant yang paling kuat/ powerful, sebagai
immune booster (meningkatkan imunitas) dan merupakan detoksifikan. Glutation dapat
menurunkan respon inflamasi agar inflamasi pada PGK tidak semakin menjadi kronik dengan meningkatkan fungsi imun dan sebagai detoxifier tubuh (Kleinman dkk., 2003).
Glutation tidak bisa diberikan secara oral karena akan mengalami degradasi dan rusak oleh asam lambung dan ensim oleh karena itu harus dibentuk didalam tubuh dengan
commit to user
memberikan NAS sebagai prekursor glutation. Sintesis glutation terutama di dalam hati (yang mana berfungsi sebagai cadangan), paru dan ginjal. Sintesis terjadi didalam sitoplasma seluler dalam dua tingkat ensimatik yang terpisah. Pertama, asam amino asam glutamat dan sistein diikat oleh gama glutamilsistein sintetase dan yang kedua glutation sintetase menambah glisin menjadi dipeptid-gama–glutamilsistein untuk membentuk glutatión (Kleinman dkk., 2003)
N-Asetil sistein bekerja diluar sel untuk mengurangi sistin (cystine) menjadi sistein
(cysteine) dimana dapat ditranspor kedalam sel 10 kali lebih cepat dibandingkan sistin dan
selanjutnya digunakan untuk biosíntesis glutatión (GSH). Dengan memfasilitasi biosíntesis glutation, NAS berperan sebagai indirect antioxidant dimana akan meningkatkan aktivitas enzim glutation-S-transferase, mensuplai glutation untuk glutation peroksidase, mengkatalisasi detoksifikasi peroksid (Marcelo dkk, 2010).
NAS adalah powerful free radical scavenger dan dapat mengurangi radikal bebas HO dan H2O2. NAS juga sebagai obat yang dapat mengembalikan keadaan redox-equilibrium sel sehingga menjadi obat yang sangat baik untuk mengontrol inflamasi sistemik seperti pada pasien PGK (Hansen dkk, 2004).
6. Farmakodinamik NAS
(1) N-Asetil sistein sebagai pre-cursor Glutation (GSH) atau indirect antoxidant, direct
antioxidant menetralisir oxidant (ROS dan RNS) menghilangkan keadaan stress-oksidatif
dan membaiki disfungsi sel (Oikawa, 2005).
(2) N-Asetil sistein mengontrol pelepasan mediator pro-inflamasi sistemik seperti kemokin, sitokin agar bekerja tidak berlebihan sehingga menyebabkan inflamasi kronik (Borras dkk., 2004).
commit to user
(3) N-Asetil sistein bekerja sebagai immune-booster (meningkatkan sistem imunitas) dengan meningkatkan aktivitas sel imunitas (T-limfosit, makrofag, neutrofil) untuk memfagositosis dan melisis bakteri atau benda asing.sehingga memperbaiki daya tahan terhadap infeksi, meningkatkan kemampuan antioksidan, mengembalikan keseimbangan redox (reduced and oxidized) glutathione selular. Mengembalikan keseimbangan redox ini sangat penting dalam mengatur respon terhadap inflamasi (Hansen dkk, 2004).
(4) N-Asetil sistein mencegah kerusakan membran sel dan lipid peroxidasi sehingga tidak terjadi dampak berlebihan dari leukotrein seperti vasokontriksi dan bronkokontriksi. Sebagai hasil akhir kerja NAS sebagai immune booster dapat mengurangi frekuensi dan keparahan infeksi (Voghel dkk., 2008).
(5) N-Asetil sistein memperbaiki struktur, bentuk dan fungsi sel darah merah sebagai pembawa oksigen sehingga memperbaiki keadaan hypoxemia (Voghel dkk., 2008). (6) N-Asetil sistein bekerja sebagai true-mucolytic pada bronkhitis dan penyakit paru sudah
commit to user
Gambar 2.11. Farmakodinamik NAS (Nolin dkk, 2010)
Setelah pemberian NAS perinjeksi, NAS akan akan diserap plasma dan konsentrasi plasma puncak 0.35-4 mg/ L dicapai dalam 1-2 jam sedangkan distribusi volume mengikat protein plasma berkisar 0.33-0.47 L/ kg. NAS akan mencapai waktu paruh 4 jam setelah injeksi intravena. Klirens ginjal 0.190-0.211 L/ h/ kg dan sekitar 70% dari pembersihan tubuh total nonrenal (Nolin dkk, 2010).
7. Keamanan dan dosis NAS
Tidak adanya efek samping yang bermakna selama periode puluhan tahun (> 45 tahun) membuktikan keamanan NAS dalam penggunaan teurapetiknya. Tambahan pula banyak uji klinik kontrol internasional yang telah dilakukan pada lebih dari 3000 pasien, tidak ada reaksi efek samping bermakna secara statistik. Banyak uji klinik NAS dengan indikasi khusus menggunakan dosis tinggi atau dalam pengobatan jangka panjang telah memperlihatkan bahwa obat NAS ditolerasi dengan sangat baik bila diberikan secara oral atau parenteral. Pada laporan selama lebih dari 2 tahun pada 5 negara Eropa dimana NAS dipasarkan, dijumpai kadang-kadang kelainan gastro-intestinal (pirosis, nausea, vomitus, dispepsia); jarang berupa urtikaria, anoreksia, vomitus, meteorism. Jangan khawatir untuk menggunakan dosis lebih tinggi NAS untuk kasus berat, karena batas keamanan (safety margin) NAS sangat luas dan LD 50 adalah 7.888 mg/ kg berat badan (Aguiar-Souto, 2008; Borras dkk., 2007; Heloisa dkk., 2005).
commit to user BAB 3
KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS