commit to user i
PENGARUH VITAMIN C DAN N-ASETIL SISTEIN TERHADAP PENURUNAN KADAR IL-6 DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT
GINJAL KRONIS STADIUM V YANG MENJALANI HEMODIALISIS DI RSUD Dr. MOEWARDI
SURAKARTA
TESIS
Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Kesehatan Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Ilmu Biomedik
ANUGRAH MAYA PURWA IRIANTI DEWI
S500708003
PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA 2013
commit to user
PENGARUH VITAMIN C DAN N-ASETILSISTEIN TERHADAP
PENURUNAN KADAR IL-6 DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT
GINJAL KRONIS STADIUM V YANG
MENJALANI HEMODIALISIS DI RSUD
Dr. MOEWARDI SURAKARTA
TESIS
Oleh
Anugrah Maya Purwa Irianti Dewi, dr S500708003
Komisi
Pembimbing Nama Tandatangan Tanggal
Pembimbing I Dr. H.M BambangPurwanto,dr. SpPD KGH FINASIM
NIP. 194807191976091001 ………….. ……….
Pembimbing II Dr. dr. H. Sugiarto , Sp PD, FINASIM NIP. 196205221989011001
………….. ……….
Telah dinyatakan memenuhi syarat Pada tanggal
Ketua Program Studi Magister KedokteranKeluarga
Dr. HariWujoso, dr.Sp F, M.M NIP.196210221995031001
commit to user
PENGARUH VITAMIN C DAN N-ASETILSISTEIN TERHADAP
PENURUNAN KADAR IL-6 DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT
GINJAL KRONIS STADIUM V YANG
MENJALANI HEMODIALISIS DI RSUD
Dr. MOEWARDI SURAKARTA
TESIS
Oleh
Anugrah Maya Purwa Irianti Dewi, dr S500708003
Tim Penguji
Jabatan Nama Tanda Tangan
Ketua Dr. Hari Wujoso, dr. Sp.F, M.M.
NIP. 196210221995031001 ………
Sekretaris Prof. Dr. Muchsin Doewes, dr. AIFO, MARS
NIP. 194805311976031001
………
Anggota Penguji 1. Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM NIP. 194807191976091001 2. Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM NIP. 196205221989011001 ……… ……… Mengetahui,
Direktur Program Pasca sarjana Ketua Program studi Magister Kedokteran Keluarga
commit to user Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S.
NIP.196107171986011
Dr. Hari Wujoso, dr. Sp.F, M.M. NIP. 196210221995031001
PERNYATAAN
Nama : Anugrah Maya Purwa Irianti Dewi NIM : S500708003
Menyatakan dengan sesungguhnya bahwa tesis berjudul : Pengaruh Vitamin C dan N-Asetil Sistein terhadap Kadar IL-6 dan CRP pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V yang Menjalani Hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta, adalah betul-betul karya sendiri. Hal-hal yang bukan karya saya dalam tesis tersebut diberi tanda citasi dan ditunjukkan dalam daftar pustaka.
Apabila di kemudian hari terbukti pernyataan saya tidak benar, maka saya bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan tesis dan gelar yang saya peroleh dari tesis tersebut.
Surakarta, Februari 2013 Yang membuat pernyataan
commit to user KATA PENGANTAR
Puji syukur Alhamdulillahirabbil’alamin penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT atas limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayahNya sehingga penyusunanTesis yang berjudul : Pengaruh Vitamin C dan N-Asetil Sistein terhadap Kadar IL-6 dan CRP pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis Stadium V yang Menjalani Hemodialisis di RSUD Dr. Moewardi Surakarta ini dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Kesehatan Program Studi Magister Kedokteran Keluarga (MKK) minat utama Ilmu Biomedik.
Pada kesempatan ini penyusun mengucapkan terima kasih yang tulus dan penghargaan yang tinggi kepada:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan Pasca Sarjana Program studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Biomedik.
2. R. Basoeki Soetardjo drg. MMR sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi beserta seluruh staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan menjalani pendidikan PPDS interna. 3. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S. sebagai Direktur Program Pasca Sarjana UNS beserta
staf atas kebijakannya yang telah mendukung dalam penulisan penelitian tesis ini.
4. Dr. Hari Wujoso, dr. Sp.F, M.M. sebagai Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini.
5. Prof. Dr. Harsono Salimo, dr. Sp.A (K) sebagai Sekretatis Program Studi Magister Kedokteran Keluarga minat utama Ilmu Biomedik yang telah memberikan dorongan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan penelitian tesis ini.
6. Prof. Dr . Muchsin Doewes, dr.AIFO, MARS yang telah meluangkan waktu untuk menguji serta memberikan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini.
7. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. Sp.PD-KR-FINASIM selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret Surakarta, yang telah memberikan
commit to user
kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani pendidikan PPDS Ilmu Penyakit Dalam.
8. Prof. Dr. H.A. Guntur Hermawan, dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM selaku Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi, yang telah memberikan ijin dan bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud.
9. Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM selaku Ketua Program Studi PPDS I Interna dan sebagai pembimbing I, yang telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
10. Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM sebagai pembimbing II, yang telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
11. Drs. Sumardi, M.M. selaku pembimbing statistik penelitian, yang dengan kesabaran telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis.
12. Segenap dosen Program Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah membekali ilmu pengetahuan yang sangat berarti bagi peneliti. 13. Seluruh Staf Pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi Surakarta.
Prof. Dr. H.A. Guntur Hermawan dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM, Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. Sp.PD-KR-FINASIM, Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr. Sp.PD-KEMD-FINASIM, Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-Sp.PD-KEMD-FINASIM, Suradi Maryono, dr. Sp.PD-KHOM-FINASIM, Sumarmi Soewoto dr. Sp.PD-KGER-FINASIM, Tatar Sumandjar, dr. Sp.PD-KPTI-FINASIM, Tantoro Harmono, dr. KGEH-FINASIM, Tri Yuli Pramana, dr. KGEH- KGEH-FINASIM, P Kusnanto, dr. Sp.PD-KGEH-FINASIM, Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD- FINASIM, Supriyanto Kartodarsono, dr. Sp.PD-FINASIM, Supriyanto Muktiatmojo, dr. Sp.PD-FINASIM, Dhani Redhono, dr. KPTI-FINASIM, Wachid Putranto, dr. FINASIM, Arifin, dr. Sp.PD-FINASIM, Fatichati Budiningsih, dr. Sp.PD, Agung Susanto, dr. Sp.PD, Arief Nurudin, dr. Sp.PD, Agus Joko Susanto, dr. Sp.PD dan Yulyani Werdiningsih, dr. Sp.PD yang
commit to user
telah memberi dorongan, bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan penyusunan tesis.
14. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan dukungan dan bantuan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun selama menjalani pendidikan. 15. Kedua orangtua dan ketiga adik tercinta yang telah memberikan dorongan baik moril
maupun materil dalam menjalani pendidikan PPDS I Interna.
16. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah membantu penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam penelitian ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini masih banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat mengharapkan saran serta kritik yang membangun dalam rangka perbaikan penulisan penelitian tesis ini.
Surakarta, Februari 2013
commit to user DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL DEPAN ... i
HALAMAN PENGESAHAN PEMBIMBING ... ii
PERNYATAAN ... iv
KATA PENGANTAR ... v
DAFTAR ISI ... viii
DAFTAR SINGKATAN ... xi
DAFTAR TABEL ... xii
DAFTAR GAMBAR ... xiii
ABSTRAK ... xiv BAB 1 PENDAHULUAN ... 1 A. Latar Belakang ... 1 B. Rumusan Masalah ... 5 C. Tujuan Penelitian ... 6 1. Tujuan Umum ... 6 2. Tujuan Khusus ... 6 D. Manfaat Penelitian ... 7 1. Manfaat Teoritis ... 7 2. Manfaat Terapan ... 7
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 8
A. Penyakit Ginjal Kronik ... 8
. 1. Etiologi ... 9
2. Gambaran Klinis Penyakit Ginjal Kronis ... 10
3. Uremia ... 10
4. Program Terapi Penyakit Ginjal Kronis ... 11
commit to user
C. CRP ... 18
D. Vitamin C ... 22
E. N Asetil Sistein ... 28
BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS ... 36 A. Kerangka Konseptual ... 36
B. Hipotesis Penelitian ... 42
BAB 4 METODE PENELITIAN ... 43
A. Jenis Penelitian ... 43 B. Tempat Penelitian ... 43 C. Populasi Sampel ... 43 1. Populasi Sasaran ... 43 2. Populasi Sumber ... 43 3. Populasi Sampel ……... 43
D. Sampel dan Cara Pemilihan Sample ... 43
E. Besar Sample ... 45 F. Identifikasi variabel ... 45 1. Variabel Tergantung ... 45 2. Variabel Bebas ... 45 G. Definisi Operasional ... 46 H. Biaya ... 47 I. Cara Kerja ... 47
J. Desain Analisa Stastitik ... 50
K. Alur Penelitian ... 52
BAB 5 HASIL ... 53
A. Proses Analisis Penelitian ... 53
B. Deskripsi Karakteristik Demografis dan Klinis ... 55
C. Analisis Penurunan Kadar IL-6 dan CRP ... 59
commit to user A. Hasil utama ... 74 B. Keterbatasan Penelitian ... 81 BAB 7 PENUTUP ... 82 A. Simpulan ... 82 B. Saran ... 83 DAFTAR PUSTAKA ... 84
commit to user DAFTAR SINGKATAN
ADMA : Asimetric Dimethylarginine cAMP : cyclic Adenosine Monophosphat CRP : C- Reactive Protein
COX : Cyclo Oxigenase
Hs-CRP : High sensitivity-C- Reactive Protein HD : Hemodialisis
ICAM - 1 : Inter Cellulare Adhession Molecule-1
IL - 1ß : Interleukin- 1ß IL – 6 : Interleukin-6
IL – 8 : Interleukin – 8 IL-12 : Interleukin-12
IFN – γ : Interferon Gamma LFG : Laju Filtrasi Ginjal
MCP - 1 : Monocyte Chemoattractant Protein
NO : Nitrit – Oxide
PGK : Penyakit Ginjal Kronis PGE2 : Prostaglandin E2 PGES : Prostaglandin synthase PJV : Penyakit Jantung Vaskuler ROS : Reactive Oksigen Species TNF-– α : Tumor Necrosis Factor – Alpha
TXA2 : Tromboxane A2
VICAM -1 : Vasculare Inter Cellulare Adhession Molecule-1
VEGF : Vascular Endothel Growth Factor
commit to user DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Kriteria Penyakit Ginjal Kronik ... 8
Tabel 2.2. Klasifikasi PGK atas dasar derajat penyakit ... 9
Tabel 2.3. Mortalitas pasien dialisis ... 12
Tabel 2.4. Faktor resiko PGK ………... 13
Tabel 2.5. AKG vitamin C ………... 26
Tabel 5.1. Deskripsi dan uji homogenitas variabel karakteristik demografis dan klinis kuantitatif obyek penelitian ... 56
Tabel 5.2. Deskripsi data variabel karakteristik demografis dan klinis kualitatif obyek penelitian : jenis kelamin ... 58
Tabel 5.3. Deskripsi dan uji normalitas data variabel kadar IL-6 dan CRP berdasarkan kelompok sampel sebelum dan sesudah mendapatkan perlakuan ... 60
Tabel 5.4. Perbedaan kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah mendapatkan dialisis pada kelompok kontrol ... 62
Tabel 5.5. Perbedaan Kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah mendapatkan dialisis pada kelompok perlakuan vitamin C ... 63
Tabel 5.6. Perbedaan Kadar IL-6 dan CRP sebelum dan sesudah mendapatkan dialisis pada kelompok perlakuan NAS ... 67
Tabel 5.7. ANOVA kadar IL-6 dan Kruskal Wallis CRP berdasarkan kelompok sanpel ... 70
Tabel 5.8. Ringkasan Post Hoc Test dari ANOVA Delta IL-6 dan uji Mann- Withney Delta CRP berdasarkan kelompok sampel ... 72
commit to user DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Algoritme program terapi PGK ... 12
Gambar 2.2 Menjelaskan pathogenesis PJV pada pasien PGK ... 13
Gambar 2.3 Faktor-faktor resiko aterosklerosis pada uremia ... 14
Gambar 2.4 Proses terjadinya aterosklerosis ... 15
Gambar 2.5 Jalur terbentuknya sitokin pro inflamasi ... 16
Gambar 2.6 Skema stimulasi ekspresi Il-6 pada PGK ... 18
Gambar 2.7 Pengaruh CRP terhadap disfungsi endotel ... 20
Gambar 2.8 Farmakodinamik vitamin C ... 27
Gambar 2.9 Struktur molekul N-Asetil Sistein ... 28
Gambar 2.10 Jalur ekspresi sitokin ... 29
Gambar 2.11 Inhibisi NF Kβ ... 30
Gambar 2.12 Farmakodinamik NAS ... 34
Gambar 3.1 Kerangka konsep penelitian ... 38
Gambar 4.1 Diagram pemeriksaan IL-6 dan CRP …... 50
Gambar 4.2 Alur penelitian ... 52
Gambar 5.1 Perubahan kadar IL-6 pada kelompok kontrol & vitamin C... 65
Gambar 5.2 Perubahan kadar CRP pada kelompok kontrol & vitamin C ... 66
Gambar 5.3 Perubahan kadar IL-6 pada kelompok kontrol & NAS ... 68
Gambar 5.4 Perubahan kadar CRP pada kelompok kontrol & NAS ... 69
commit to user
PENGARUH VITAMIN C DAN N-ASETYL SISTEIN TERHADAP PENURUNAN KADAR IL-6 DAN CRP PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL KRONIS STADIUM V
YANG MENJALANI HEMODIALISIS DI RS Dr.MOEWARDI SURAKARTA
Anugrah Maya Purwa, dr1, Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM2, Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM2
1
Mahasiswa Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta.
2
Staff Pengajar Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta
ABSTRAK
Penyebab kematian terbanyak (60%) penderita Penyakit Ginjal Kronik Stadium V (PGK) yang menjalani hemodialisis adalah kejadian kardiovaskuler yang didasari aterosklerosis akibat meningkatnya kadar IL-6 dan CRP . Vitamin C dan N-asetil sistein (NAS) sebagai aktioksidan dapat menghambat IL-6 dan CRP.
Untuk membuktikan pengaruh Vitamin C dan N-Asetil Sistein (NAS) dalam menghambat sekresi IL-6 dan CRP pada pasien penyakit PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
Jenis penelitian experimental dengan Randomized Control Trial (RCT ) open labeled, melibatkan 30 pasien PGK non diabetikum dengan rentang usia 18-59 tahun yang menjalani HD seminggu 2 kali minimal 3 bulan – 5 tahun.10 sampel sebagai kontrol, 10 sampel dengan pemberian NAS 5000 mg i.v , 10 sampel dengan pemberian vitamin C 200 mg i.v . NAS dan vitamin C diberikan selama hemodialisa. IL-6 dan CRP diperiksa sebelum dan sesudah hemodialisa. Analisa statistik menggunakan ANOVA, Wilcoxon, t Test, Kruskal Wallis, Mann Withney dengan signifikansi P < 0,05.
Dari hasil penelitian pada kelompok vitamin C didapatkan Delta (selisih post dan pre HD) IL-6 dengan rerata 1,53 ± 1,00 pg/ml secara statistik bermakna dengan p=0,001 sedang Delta CRP dengan rerata 0,68 ± 0,50 ml/L secara statistik bermakna dengan p=0,005. Pada kelompok NAS didapatkan Delta IL-6 dengan rerata 0,96 ± 0,71 pg/ml, secara statistik bermakna dengan p=0,005 dan pada delta CRP didapatkan rerata 0,68 ± 0,50 ml/L secara statistik bermakna dengan p=0,008. Pada kelompok kontrol didapatkan selisih Delta IL-6 dengan rerata - 0,52 ± 0,89 pg/ml secara statistik tidak signifikan dengan p=0,09 , Delta CRP diperoleh dengan rerata -3,82 ± 7,74 ml/L secara statistik tidak signifikan dengan p=0,12.
Vitamin C dan NAS secara bermakna menurunkan kadar IL-6 dan CRP dibandingkan kontrol. Tidak terdapat perbedaan pengaruh antara vitamin C dan NAS dalam menurunkan IL-6 tetapi terdapat perbedaan pengaruh antara vitamin C dan NAS dalam menurunkan CRP. Kata kunci : Haemodialisa, IL-6, CRP, Vitamin C, N-Asetil Sistein
commit to user
THE EFFECT OF VITAMIN C & N ASETYL SISTEIN ON IL-6 AND CRP LEVEL IN CHRONIC KIDNEY DISEASE PATIENTS STAGE V WITH HEMODIALYSIS IN
Dr MOEWARDI HOSPITAL SURAKARTA
Anugrah Maya Purwa, dr1, Prof. Dr. H.M. Bambang Purwanto, dr. Sp.PD-KGH-FINASIM2, Dr. H. Sugiarto, dr. Sp.PD-FINASIM2
1
Magister Student at Study of Medical Family, Magister Program of Sebelas Maret University Surakarta.
2
Lecturer in Internal Medicine Department, Faculty of Medicine, Sebelas Maret University Surakarta.
ABSTRACT
The most cause of death among chronic kidney disease patients stage V with hemodialysis is cardiovascular event (60%) as an atherosclerosis process which related with increasing of IL-6 and CRP level in chronic kidney disease patients stage V. The role of Vitamin C and N asetyl cysteine as an antioxidant will have effect IL-6 and CRP inhibition.
To determine the effect of vitamin C and N asetil cysteine (NAS) in decreasing IL-6 and CRP expression among chronic kidney disease patients stage V with hemodialyis.
This study is an experimental Randomized Control Trial (RCT ) open labeled, 30 non diabetic chronic kidney disease patients were recruited, aged 18-59 years with twice a week hemodialysis within 3 month – 5 years. 10 patients as control then other 10 patients had 5000 mg NAS intra dialysis and the rest of patients had 200 mg vitamin C intra dialysis. IL-6 and C3 levels were examined pre and post hemodialysis The statistic analysis were using ANOVA, Wilcoxon, t Test, Kruskal Wallis, Mann Withney with significancy P < 0,05.
In the vitamin C group showed of Delta of IL-6 with mean 1,53 ± 1,00 pg/ml statistic significantly with p=0,001 and showed Delta of CRP with mean 0,68 ± 0,50 ml/L statistic significantly with p=0,005. In the NAS group showed Delta of IL-6 with mean 0,96 ± 0,71 pg/ml, statistic significantly with p=0,005 and also showed Delta of CRP with mean 0,68 ± 0,50 ml/L statistic significantly with p=0,008. In the control group showed Delta of IL-6 with mean - 0,52 ± 0,89 pg/ml no statistic significant with p=0,09 , and showed Delta of CRP with mean -3,82 ± 7,74 ml/L no statistic significant with p=0,12.
Vitamin C and NAS significantly reduce IL-6 and CRP level comparing to control. There is no significant difference effect between vitamin C and NAS due to reduce IL-6 but in the otherhand there is significant difference effect between vitamin C and NAS due to reduce CRP.
commit to user BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Penyakit Ginjal Kronik (PGK) merupakan penyakit yang banyak dijumpai di Indonesia dengan angka kejadian mencapai 32,6 % dari populasi yang ada dengan berbagai macam risiko seperti hipertensi, diabetes, proteinuria (Bambang P, 2012).
Komplikasi kardiovaskuler yang didasari proses ateroskeloris diketahui menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien penyakit ginjal kronik (PGK). Penelitian-penelitian epidemiologik klinik melaporkan angka mortalitas kardiovaskuler meningkat 20 kali lebih banyak pada pasien dialisis dibanding populasi normal. Mortalitas pada pasien dengan penyakit ginjal kronik (PGK) mencapai 34% dengan
penyebab penyakit jantung vaskuler (PJV) sekitar 40-45% dari seluruh penyebab kematian (US Renal Data System, 2002; Tan, 2008; Nanayakkara & Gaillard, 2010). .Arterial
vascular disease dan kardiomiopati adalah penyebab kematian yang terbesar. Prevalensi
terjadinya aterosklerosis adalah 1000 orang per tahun pada populasi PGK (Sarnak dkk., 2003; Baig dkk 2009).
Faktor predisposisi terjadinya aterosklerosis diantaranya hiper- kolesterolemia, obesitas, diabetes mellitus, merokok dan penyakit ginjal kronik, terbukti berhubungan dengan peningkatan stres oksidatif, inflamasi dan penurunan ketersediaan nitric oxide (NO) di vaskuler (Himmerfalb, 2005; Guntur, 2006). Stres oksidatif meningkatkan
commit to user
produksi sitokin proinflamasi yaitu interleukin 6 (IL-6) dan C-rective protein (CRP) melalui aktivasi transkripsi nucleus factor k-β (NFkβ). Aktivasi NF-kβ menyebabkan sintesis interleukin 1-β (IL-1β), tumor necrosis factor α (TNF-α), IL-6 dan CRP (Guntur, 2008; Martens, 2011; Bambang, 2012). Berbagai macam rangsangan inflamasi termasuk
reactive oxygen species (ROS) dapat mengaktivasi pelepasan IL-1, IL-6 dan TNF-α yang
kemudian merangsang pelepasan CRP dan berbagai mediator inflamasi seperti monocyte
derived macrophage, endothelial cell, tissue factor dan berbagai molekul adesi yang
berperan dalam pembentukan plak aterosklerosis(Edward, 2004; Abbas, 2005; Guntur, 2006; Bambang, 2012).
CRP yang merupakan acute phase reactant, diproduksi di liver diaktivasi oleh berbagai sitokin, terutama IL-6. Saat terjadinya reaksi inflamasi, kadar CRP dapat meningkat sampai 1000 kali. Pada pasien-pasien yang di hemodialisis, adanya
peningkatan kadar CRP menunjukkan adanya proses inflamasi. CRP merupakan marker inflamasi yang sudah diakui dan dapat menjadi prediktor kejadian PJV selain itu juga merupakan faktor yang kuat untuk memprediksi komplikasi dan kematian akibat penyakit kardiovaskuler (Honda dkk ,2006). CRP dapat secara langsung mengakibatkan
perkembangan aterosklerosis, melalui aktivasi komplemen, kerusakan jaringan dan aktivasi endotel sel (Koenig, 2003).
Pada pasien PGK terjadi peningkatan CRP dan IL-6 sebanyak 25% dari seluruh populasi dan adanya hubungan terbalik antara kadar CRP, IL-6 dengan fungsi ginjal (Panichi dkk, 2001).
commit to user
Selama proses hemodialisis, kadar IL-6 dan CRP akan meningkat akibat terpapar kontaminasi dengan dialisat . Kadar CRP pada pasien hemodialisis di AS dan Eropa jauh lebih tinggi dibandingkan dengan kadar CRP di Indonesia (Suharjono dkk, 1999). Tetapi dengan hemodialisis rutin dan jangka panjang akan terjadi penurunan jumlah sitokin secara bermakna bila dibandingkan dengan yang diterapi secara konservatif (Malaponte G, 2002; Sukandar E, 2006).
Data yang mendukung konsep bahwa peningkatan stres oksidatif berkontribusi dalam komplikasi kardiovaskuler pada PGK, maka dapat dihipotesiskan bahwa terapi antioksidan dapat bermanfaat dalam menurunkan komplikasi kardiovaskuler. Dalam suatu penelitian random, terapi pasien hemodialisis peritoneal dengan antioksidan N-asetil sistein (NAS) dapat menurunkan kejadian kardiovaskuler pada kelompok terapi dibandingkan dengan plasebo. Di samping itu, NAS juga diketahui dapat menurunkan penanda inflamasi pada sebuah penelitian terkontrol plasebo (Nascimento & Sulliman, 2010).
N-asetilsistein merupakan suatu senyawa yang mengandung tiol dengan efek antioksidan dan antiinflamasi (Cuzzocrea dkk, 2001; Nascimento & Sulliman, 2010). Efek antioksidan NAS dapat terjadi secara langsung melalui interaksi dengan ROS elektrofilik maupun sebagai prekusor glutation (Dekhuijzen, 2004), suatu antioksidan vital yang melindungi sel dari stres oksidatif yang diketahui menurun pada PGK (Santangelo & Witko-Sarsat, 2004).
Penurunan yang bermakna dari petanda inflamasi sistemik seperti CRP,
commit to user
(Thaha dkk., 2007). Penelitian lebih lanjut pemberian NAS pada PGK merupakan tantangan untuk membuktikan manfaat dan keamanan dari NAS sebagai optional
complementary tool untuk memperoleh hasil yang lebih optimal dalam penatalaksanaan
PGK dengan tujuan untuk mengurangi aktivitas penyakit, mencegah kerusakan struktur
(impairment) jaringan ginjal (Thaha dkk., 2007).
Vitamin C merupakan antioksidan yang secara langsung menetralisir spesies radikal sekaligus nutrien esensial yang dibutuhkan untuk pembentukan kolagen dan fungsi imun normal. Vitamin C menstimulasi proliferasi sel endotel dan mencegah apoptosis. Selain itu, vitamin C juga meningkatkan pembentukan nitrit oksida (NO) dengan meningkatkan aktivitas NO sintase endotel. Penelitian-penelitian sebelumnya
menunjukkan adanya peningkatan mortalitas akibat kardiovaskuler dengan menurunnya konsentrasi vitamin C plasma pada usia lanjut dan pasien hemodialisis serta memunculkan spekulasi adanya hubungan antara penurunan kadar vitamin C dan perkembangan
aterosklerosis koroner (Takahashi dkk, 2011). Selama hemodialisis Vitamin C plasma banyak berkurang, dan saat bersamaan stres oksidatif terbentuk. Dengan mengkonsumsi vitamin C dapat mengurangi hilangnya vitamin C dan juga dapat oleh melemahkan stres oksidatif (Shi, 2003).
Pada penelitian penelitian sebelumnya belum ada yang membandingkan efek vitamin C dan NAS pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis terhadap kadar IL-6 dan CRP oleh karena itu peneliti ingin mengetahui pengaruh suplementasi NAS dan vitamin C terhadap penanda inflamasi yaitu CRP dan IL-6 pada pasien PGK yang menjalani hemodialisis.
commit to user B. Rumusan Masalah
1. Adakah penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis setelah diberikan vitamin C ?
2. Adakah penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis setelah diberikan NAS ?
3. Adakah penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis setelah diberikan vitamin C ?
4. Adakah penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis setelah diberikan NAS ?
5. Adakah perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis?
6. Adakah perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis?
C. Tujuan Penelitian 1. Tujuan umum
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar IL-6 dan CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
commit to user
a. Membuktikan adanya pengaruh vitamin C terhadap penurunan kadar IL- 6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
b. Membuktikan adanya pengaruh vitamin C terhadap penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
c. Membuktikan adanya pengaruh NAS terhadap penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
d. Membuktikan adanya pengaruh NAS terhadap penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
e. Membuktikan adanya perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar IL-6 pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
f. Membuktikan adanya perbedaan pengaruh vitamin C dan NAS terhadap penurunan kadar CRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani hemodialisis.
D. Manfaat Penelitian 1. Manfaat Teoritis
Memberikan bukti empiris terhadap teori bahwa vitamin C dan NAS akan menurunkan kadar IL-6 dan CRP yang pada akhirnya akan mengurangi progresifitas aterosklerosis. 2. Manfaat Terapan
commit to user
menghambat aterosklerosis yang pada akhirnya dapat mengurangi insiden komplikasi kardiovaskular yang merupakan penyebab kematian terbanyak pada pasien penyakit ginjal kronik.
commit to user BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
A. Penyakit Ginjal Kronis
Penyakit Ginjal Kronis (PGK) adalah suatu proses patofisiologis dengan etiologi yang beragam yang dapat mengakibatkan penurunan fungsi ginjal secara progresif dan pada umumnya akan berakhir dengan gagal ginjal. Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang ireversibel, dimana pada suatu derajat sehingga memerlukan terapi pengganti ginjal yang tetap, baik berupa dialisis atau transplantasi ginjal (Suwitra, 2006).
Pada pedoman K/ DOQI, batasan PGK adalah kerusakan ginjal yang terjadi selama atau lebih dari tiga bulan, berdasarkan kelainan patologik atau petanda kerusakan ginjal seperti kelainan pada urinalisis. Selain itu, batasan ini juga memperhatikan derajat fungsi ginjal atau laju filtrasi glomerulus (LFG), seperti terlihat pada tabel di bawah ini (K/ DOQI, 2002).
Tabel 2.1. Kriteria PGK ( Suwitra, 2006). Kriteria PGK
1. Kerusakan ginjal (renal damage) yang terjadi lebih dari 3 bulan, berupa kelainan struktural atau fungsional, dengan atau tanpa penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG), dengan manifestasi :
- Kelainan patologis
- Terdapat tanda kelainan ginjal, termasuk kelainan dalam komposisi darah atau urin, atau kelainan dalam test pencitraan (imaging test)
commit to user dengan atau tanpa kerusakan ginjal.
Pada individu dengan PGK, klasifikasi stadium ditentukan oleh nilai laju filtrasi glomerulus, yaitu stadium yang lebih tinggi menunjukkan nilai laju filtrasi glomerulus yang lebih rendah.
Tabel 2.2. Klasifikasi PGK atas dasar derajat penyakit (Suwitra, 2006).
Derajat Penjelasan LFG 1 2 3 4 5
Kerusakan ginjal dengan LFG normal atau ↑ Kerusakan ginjal dengan LFG turun ringan Kerusakan ginjal dengan LFG turun sedang Kerusakan ginjal dengan LFG turun berat Gagal ginjal ≥ 90 60 - 89 30 - 59 15 - 29 < 15 / dialisa
Klasifikasi atas dasar derajat penyakit dibuat atas dasar LFG, yang dihitung dengan menggunakan rumus Cockcroft-Gault sebagai berikut :
LFG (60 ml/menit/1,73m2) =
*) pada perempuan dikalikan 0,85
72 x kreatinin plasma(mg/dl) (140-umur) x berat badan 8
commit to user B. Etiologi PGK
Beberapa etiologi PGK yang sering kita jumpai, diantaranya adalah : glomerulonefritis baik primer maupun sekunder, penyakit ginjal herediter, hipertensi esensial, uropati obstruktif, infeksi saluran kemih dan ginjal (pielonefritis), nefritis interstisial (Sukandar, 2006).
C. Gambaran Klinis PGK
Gambaran klinis pasien PGK meliputi
1) Sesuai penyakit yang mendasari seperti diabetes mellitus, infeksi traktus urinarius, batu traktus urinarius, hipertensi, hiperurisemia, Lupus Eritematosus Sistemik (LES) dan lain sebagainya.
2) Sindroma uremia, terdiri dari : lemah, letargia, anoreksia, mual muntah, nokturia, kelebihan volume cairan (volume overload), neuropati perifer, pruritus, uremic frost, perikarditis, kejang-kejang sampai koma.
3) Gejalak komplikasi : hipertensi, anemia, osteodistrofi renal, payah jantung, asidosis metabolik, gangguan keseimbangan elektrolit (Suwitra, 2006).
D. Uremia
Uremia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan kadar nitrogen urea dalam serum (azotemia) yang terjadi pada pasien gagal ginjal. Gejala uremia muncul ketika GFR turun sampai kurang lebih 20% dari normal. Uremia juga merupakan suatu tanda proinflamasi kronik seperti CRP dan meningkatnya kadar sitokin proinflamasi yang berhubungan dengan peningkatan angka kematian. Sitokin ini serta rangsangan inflamasi diduga mempunyai peran
commit to user
yang penting terhadap progresifitas terjadinya proses aterosklerosis (Nolan, 2005). Sampai saat ini donor ginjal masih sedikit, sehingga terapi uremia didominasi oleh dialisis (Sukandar, 2006; Meyer dan Hostetter, 2007).
Pasien yang menjalani dialisis, mikroinflamasi kelihatannya menjadi proses predisposisi dari cepatnya proses aterosklerosis dan komplikasi PJV. Mikroinflamasi ini akan meningkatkan proses aterosklerosis pada pasien yang menjalani dialisis kronik serta berhubungan dengan suatu keadaan inflamasi dan kalsifikasi arteri koroner (Kras’niak dkk., 2007).
Saat ini dapat dipahami bahwa ada hubungan antara milieu uremia yang merupakan suatu keadaan inflamasi ringan berjalan kronik. Dari beberapa data menunjukkan bahwa fungsi ginjal memegang peranan yang penting pada proses inflamasi, serta fungsi ginjal yang menurun ini berhubungan dengan meningkatnya respon inflamasi (Suliman dan Stenvikel, 2008).
Uremia pada pasien PGK yang menjalani hemodialisis, diduga menyebabkan peningkatan kadar sitokin, disamping itu proses dialisis itu sendiri turut memberikan kontribusi terhadap peningkatan sekresi sitokin pada akhir pelaksanaan hemodialisis. Dalam hal ini, membran dialisis dapat merangsang meningkatnya pelepasan sitokin. Tetapi dengan dialisis yang rutin dan jangka panjang akan terjadi penurunan jumlah sitokin secara bermakna bila dibanding dengan pasien PGK yang hanya diterapi konservatif (Malaponte, 2002; Sukandar, 2006).
commit to user
Pada pasien PGK, kematian tersering diakibatkan oleh penyakit jantung vaskuler dengan mortalitas hampir 40% hingga 50% jika disertai gangguan serebrovaskuler pada pasien yang dilakukan dialisis reguler (Amaresan, 2005; Sukandar, 2006).
Perubahan-perubahan faal ginjal (LFG), bersifat individual untuk setiap pasien gagal ginjal kronik, lama terapi konservatif bervariasi, dari bulan sampai tahun. Pada gambar di bawah, akan terungkap algoritme program terapi PGK (Sukandar, 2006).
Gambar 2.1. Algoritme Program Terapi PGK (Sukandar, 2006).
Sebelum dilakukan hemodialisis pada pasien dengan uremia, inflamasi kronis sering terjadi. Uremia yang berkaitan dengan inflamasi, menjadi penentu yang menjelaskan tetap
PGK
Penyakit ginjal terminal
Dialisis Transplantasi Konservatif Hemodialisis CAPD Meninggal Berhasil Gagal
commit to user
tingginya kematian akibat penyakit jantung vaskuler pada hemodialisis. Aterosklerosis merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas pasien PGK (Papagiani dkk.,2003 ; Massy dkk., 2005).
Tabel 2.3. Mortalitas pasien yang menjalani dialisis (Sukandar, 2006).
Penyakit Prosentase (%)
1. Jantung vaskuler - Infark miokard
- Gagal jantung kongestif - Henti jantung 2. Gangguan serebrovaskuler 3. Infeksi 4. Lain – lain 14 13 13 11 11 38
Tiga faktor penting yang berperan pada kerusakan vaskuler pada PGK yaitu : Tabel 2.4. Faktor risiko PGK (Tripepi dkk, 2003).
Faktor risiko
1. Faktor risiko klasik (framingham) - Hipertensi
- Dislipidemia - Merokok
- Diabetes melitus
2. Kelainanan yang terjadi pada PGK - Uremia
- Sekunder hiperparatiroid
- Paparan pada bioinkompabilitas membran dialisis - Cairan dialisat tidak steril
commit to user 3. Lain-lain
- Hiperhomosisteinemia - Aktifitas simpatik meningkat
- Akumulasi inhibisi endogen : NO, ADMA (Asimetric Di Metil Arginin)
Gambar 2.2. Menjelaskan patogenesis PJV pada pasien PGK (Nolan, 2005)
Pasien PGK memiliki risiko tradisional dan non tradisional yang besar untuk penyakit jantung vaskuler, tetapi mekanisme spesifik yang memediasi meningkatnya PJV belum terdefinisikan dengan baik. Oleh Nolan et al, 2005 dikatakan bahwa dari proses penyebab aterosklerosis, inflamasi merupakan faktor yang memperberat aterosklerosis, seperti terlihat pada gambar 2.2. (Stinghen dan Pecoits , 2007).
Pasien dengan hiperuremia kronis yang disebabkan baik oleh faktor-faktor renal maupun non renal, faktor-faktor risiko penyakit jantung dan aterosklerosis saling mempengaruhi sebagai komorbiditas, seperti terlihat pada gambar 2.3.
commit to user
Gambar 2.3. Faktor risiko aterosklerosis pada uremia (Santoro dan Mancini, 2002).
Sedangkan gambar 2.4. menjelaskan bahwa PGK menstimulasi akumulasi toksin ureum, produksi ROS serta gangguan metabolisme mineral. Akibatnya, akan menstimulasi sitokin pro inflamasi sistemik seperti TNF-α dan IL-1 merangsang pembentukan CRP dan fibrinogen serta respon vaskuler (MCP-1, IL-1β, ICAM-1 dan VCAM-1), yang nantinya akan menyebabkan stimulasi disfungsi endotel, memudahkan terjadinya pembentukan plak dan proses terjadinya aterosklerosis.
commit to user
Gambar 2.4. Menggambarkan proses terjadinya aterosklerosis (Stinghen, 2007).
G. INTERLEUKIN – 6
Interleukin-6 adalah suatu polipeptida dengan berat molekul 22-27 kDa yang disekresikan oleh monosit terakativasi, makrofag, fibroblast, sel adiposit dan sel endotel sebagai respon terhadap berbagai stimuli seperti TNF-α, IL-1β , endotoksin bakteri, stress oksidatif (Bratawidjadja, 2007 ).
Interleukin-6 adalah interleukin yang bertindak baik sebagai sitokin pro-inflamasi dan anti inflamasi. IL-6 mempunyai berbagai fungsi yaitu berfungsi pada imunitas non spesifik dan spesifik. Pada imunitas non spesifik, IL-6 merangsang hepatosit untuk memproduksi APP dan bersama CSF merangsang progenitor di sumsum tulang untuk memproduksi neutrophil
commit to user
sedangka dalam imunitas spesifik, IL-6 merangsang pertumbuhan dan diferensiasi sel B menjadi sel mast yang memproduksi antibodi (Bratawidjadja, 2007 ).
Penyakit Ginjal Kronis merupakan suatu penyakit inflamasi, dimana stimulus inflamasi yang banyak terdapat pada pasien PGK menyebabkan dilepaskannya sitokin termasuk IL-1, IL-6 dan TNF- α (Guntur, 2001).
Bagaimana IL-6 dapat diekspresikan dalam darah dapat diterangkan pada gambar 2.5. Produk dari bakteri yang berupa lipopolisakarida (LPS) dapat merangsang makrofag untuk mengekskresikan IL-6. Pada jalur lain virus, parasit, jamur yang berperan sebagai superantigen melalui sel limfosit merangsang pembentukan Interferon (IFN) yang pada akhirnya juga dapat merangsang makrofag untuk mengekskresikan IL-6 (Guntur, 2001).
commit to user
Kadar IL-6 ditemukan meningkat pada 40-50% pasien PGK. Secara epidemiologi IL-6 terbukti sebagai prediktor yang kuat untuk terjadinya atherosklerosis pada PGK. Pada penelitian meta analisis didapatkan bahwa IL-6 merupakan biomarker yang lebih kuat dibandingkan albumin, CRP dan Fetuin-A sebagai prediktor untuk komplikasi kardiovaskular dan mortalitas (Filiopoulus, 2009).
Faktor faktor yang kemungkinan menyebabkan meningkatnya kadar IL-6 pada pasien PGK adalah hilangnya fungsi ginjal, uremia beserta komplikasinya (seperti penimbunan cairan, stress oksidatif dan kerentanan terhadap infeksi), faktor faktor yang berkaitan dengan proses dialisis itu sendiri (Stenvinkel dkk, 2005).
Proses hemodialisis dapat meningkatkan ekpresi dari IL-6, kemungkinan faktor-faktor yang berperan adalah membrane dialisis yang tidak biokompetible, penggunaan cairan dialisat yang tidak steril. Oleh Caglar et al dilaporkan terjadinya peningkatan kadar IL-6 dua jam setelah proses hemodialisa selesai., di mana hal ini membuktikan bahwa pada proses hemodialisa terjadi HD-induced delayed inflammatory response (Stenvinkel dkk, 2005).
Temuan temuan yang memperkuat bukti bahwa IL-6 merupakan sitokin pro-atherogenik : kadar IL-6 yang meningkat merupakan stimuli utama ekpresi ICAM yang akan menarik lekosit bermigrasi ke permukaan endotel, IL-6 juga berkontribusi terhadap proses atherosclerosis melalui berbagai mekanisme metabolik, endothelial dan koagulasi, serta IL-6 juga berperan pada pembentukan plak fibrous pada proses atherosclerosis, peningkatan IL-6 juga berperan secara independent terhadap progresifitas atherosklerosis carotid pada periode 12 bulan pertama terapi dialisis. (Stinghen dan Pecoits, 2007)
commit to user
Gambar 2.6. Skema stimulasi ekspresi IL-6 pada PGK (Stinghen & Pecoits, 2007)
H. CRP (C Reactive Protein )
C- Reactive Protein (CRP) adalah protein darah yang terikat dengan C-polisakarida,
pentamer 120 kDa dan merupakan salah satu protein fase akut di mana kadarnya dalam darah meningkat pada infeksi akut sebagai respons imunitas nonspesifik. CRP mengikat berbagai mikroorganisme yang membentuk kompleks dan mengaktifkan Komplemen C3 jalur klasik ( Edward T, 2004; Baratawidjaja, 2006 ).
CRP merupakan merupakan petanda inflamasi yang paling stabil, di mana kadarnya meningkat 100-200 kali atau lebih tinggi pada keadaan inflamasi sistemik yang menyebabkan kerusakan endotel. Berdasarkan rekomendasi dari Centers for Disease Control and Prevention (CDC), cut offs point kadar CRP 3 mg/L digunakan untuk membedakan kelompok penderita risiko rendah dan risiko tinggi terjadinya penyakit kardiovaskular (Edward T, 2004).
commit to user
IL-6 akan menstimulir hepatosit sehingga hepatosit akan mengekspresikan hs-CRP. Hs-CRP akan menghambat enzim NO Synthase ( NOS ) sehingga produksi NO berkurang.Hs-CRP akan mengaktifkan Nuclear Factor Kappa Beta ( NFKβ ) yang akan mengakibatkan ekspresi sitokin pro-inflamasi makin bertambah. Hs-CRP merangsang endothel pembuluh darah menghasilkan ICAM, serta merangsang reseptor AT-1R sehingga menghasilkan ROS,
Vascular Endothel Growth Factor (VEGF) yang akan mengakibatkan restenosis pembuluh
darah (Malaponte G, 2002).
CRP merupakan suatu tanda ( marker ) dari proses inflamasi. Dari beberapa penelitian, CRP memainkan peran langsung terhadap inflamasi vaskuler, kerusakan pembuluh darah serta klinis PJV. C-Reactive Protein merupakan marker inflamasi yang sudah diakui dan dapat menjadi prediktor kejadian PJV. CRP juga dapat digunakan untuk menilai perkembangan penyakit jantung koroner dan gagal jantung ( Koenig, 2003 ).
CRP bersifat ateriosklerogenik, maka apabila kadarnya meningkat memudahkan terjadi kelainan aterosklerosis atau penyakit jantung koroner. Kadar CRP menurut Centers for
Disease Control/ American Heart Association (CDC/AHA) merupakan marker pilihan untuk
stratifikasi resiko PJV. Jika kadar CRP >3 mg/l adalah high risk, CRP 1-3 mg/l adalah
intermediate risk, sedangkan kadar CRP <1 mg/l adalah low risk terhadap penyakit jantung
commit to user
Kemampuan Memprediksi HCRP Terhadap Morbiditas dan Mortalitas Kejadian Kardiovaskuler
↓ eNOS mRNA HCRP
IL-6
↓ NO ↓ BCL-2 ↑ Apoptosis Endothel NFkβ aktif ↑ ekspresi Sitokin Sel Hepar ↑ ET-1 ↑ ICAM ↑ VCAM ↑ MCP-1 ↑ AT-1R ↑ ROS ↑ VSM proliferasi ↑ Restenosis Disfungsi endothel (Szmitko PE, 2003)Gambar 2.7. Pengaruh CRP terhadap disfungsi endotel dan produksi sitokin (Szmitko, 2003)
CRP juga dapat menunjukkan perkembangan aterosklerosis melalui aktivasi Komplemen C3, kerusakan jaringan dan aktivasi endotelial sel (Koenig, 2003). Produksi CRP oleh hepatosit terjadi secara perlahan dalam 24 jam setelah acute tissue injury, yaitu setelah dilakukan hemodialisis dengan membrane selulosa selama 4 jam (Raka, 2008). Hal ini sama seperti penelitian Schouten et al, dimana pada pasien hemodialisis dengan mengunakan membran Cuprophan didapatkan peningkatan kadar CRP secara perlahan dan meningkat 24 jam setelah hemodialisis (Koenig, 2003).
commit to user
Hemodialisis merupakan salah satu terapi pengganti ginjal buatan dengan tujuan untuk eliminasi sisa-sisa produk metabolisme (protein) dan koreksi gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit antara kompartemen darah dan dialisat melalui selaput membran semipemiabel yang berperan sebagai ginjal buatan (Cohen, 2007).
Hemodialisis pada umumnya sudah dilakukan pada pasien PGK dengan bersihan kreatinin < 10 ml/ menit (< 15 ml/menit pada pasien dengan nefropathi diabetes) atau bila kadar kreatinin serum mencapai 8-10 mg/ dL (Ross dan Caruso, 2005). Sebagian besar pasien dengan PGK dalam satu minggu membutuhkan hemodialisis 9-12 jam dibagi dalam 3 sesi yang sama (Sculman dan Himmelfrab, 2004; Singh dan Brenner, 2006).
Komplemen yang teraktivasi dan leukosit, menyebabkan reaksi inflamasi yang disebut dengan bio inkompatibilitas. Dimana proses ini tidak terlalu kuat bila menggunakan membran sintetik dan membran selulosa yang telah dimodifikasi. Beberapa membran sintetik mempunyai ukuran pori-pori yang besar yang memudahkan aliran air dan meningkatkan kekuatan ultrafiltrasi sehingga dapat memindahkan molekul besar seperti solute uremia dibandingkan dengan membran dengan ukuran pori yang kecil (Boure dan Vanholder, 2004).
Beberapa zat terlarut ( solute ) seperti albumin, fibrin, β2-microglobulin, komponen aktif Komplemen, sitokin ( IL-1, IL-6 dan TNF-α ) akan mengalami absorbsi ke dalam membran dializer selama berlangsungnya proses hemodialisis. Sebagian dari zat terlarut ( solute ) tersebut akan dieliminasi dari darah.Proses absorbsi protein tergantung dari sifat hidrofobik membran (Sukandar, 2006).
commit to user J. Vitamin C
Vitamin C atau disebut juga asam askorbat atau asam antiskorbut atau no-scurvy acid merupakan vitamin yang larut dalam air baik dalam bentuk L-asam askorbat (bentuk tereduksi) tetapi juga bentuk teroksidasinya yaitu dehydroascorbic acid. Vitamin C berperan sebagai antioksidan yang mampu menangkal radikal bebas ekstraselular (Kim dkk., 2002). 1. Metabolisme vitamin C
Vitamin C dapat disintesis dari D-glukosa dan D-galaktosa. Terjadi oksidasi bolak balik L-asam askorbat menjadi L-asam dehidroaskorbat (Rabovsky dan Cuomo, 2000).
2. Pengaruh vitamin C pada pasien PGK stadium V
Vitamin C (C6H8O6) memiliki kemampuan untuk bertindak sebagai katalis redoks dan kofaktor dalam banyak reaksi dan proses biokimia tubuh manusia. Vitamin C sebagai pembersih radikal dengan cara menemukan molekul radikal bebas dalam darah dan kemudian menyumbang elektron agar molekul menjadi stabil dan tidak reaktif. Radikal bebas dalam sistem tubuh dapat mengarahkan sel menjadi rusak serta memperburuk penyakit seperti pada PGK (Bjelakovic dkk., 2007).
Radikal bebas memiliki molekul dengan satu atau dua elektron yang tidak berpasangan. Karena memiliki elektron yang tidak berpasangan maka radikal bebas ini akan mengambil elektron dari molekul apapun didekatnya, sehingga mengakibatkan kerusakan jaringan dalam tubuh. Sebagai antioksidan, vitamin C bertindak sebagai donor elektron untuk menghentikan reaksi meluas yang disebabkan oleh kehadiran radikal bebas seperti pada penderita PGK (Padayatty dkk., 2003).
commit to user
Vitamin C juga berperan sebagai katalis untuk produksi kolagen yang merupakan jaringan yang mempunyai peran penting pada aliran darah (Davies dkk 1991).
Vitamin C berkaitan dengan pembentukan kolagen akan mengubah 2 struktur asam amino, lisin dan prolin menjadi hidroksilisin dan hidroksiprolin sebagai bahan baku dalam pembentukan kolagen. Kolagen merupakan protein fibrosa yang mempengaruhi integritas jaringan ikat pada tulang dan pembuluh darah terkait dengan risiko kardiovaskuler pada PGK (Wardlaw dkk, 2005).
Kerusakan DNA akibat oksidasi mengalami penurunan secara berarti dengan vitamin C karena adanya efek dari senyawa fitokimia (sianidin-3-glikosida, flavanon dan karotenoid) yang ada dalam vitamin C. Vitamin C merupakan protektor (antioksidan) yang terus menerus bertindak sebagai scavanger terhadap radikal bebas yang terbentuk sehingga dimungkinkan tidak terjadi gangguan keutuhan dan fungsi sel. Vitamin C merupakan antioksidan non enzimatik yang larut dalam air sehingga vitamin ini terdapat dicairan ekstraseluler (Bjelakovic G dkk., 2007).
Radikal bebas yang menumpuk berdampak terjadinya stres. Stressor fisik-biologik dan dapat menyebabkan peningkatan Reaktif Oxygen Species (ROS) sejenis radikal bebas yang berperan penting terjadinya apoptosis (programmed cell death). Peningkatan stres akan menimbulkan stres oksidatif, yaitu keadaan dimana jumlah radikal bebas di dalam tubuh melebihi kapasitas tubuh untuk menetralisirnya. Stres oksidatif dapat dicegah dan dikurangi dengan asupan antioksidan yang cukup dan optimal ke dalam tubuh (Rabovsky dan Cuomo, 2000).
commit to user
Vitamin C mereduksi besi feri menjadi fero dalam usus halus sehingga mudah diabsorpsi. Absorpsi besi dalam bentuk nonhem meningkat empat kali lipat bila ada vitamin C. Vitamin C berperan dalam memindahkan besi dari transferin di dalam plasma ke feritin hati. Vitamin C juga membantu absorpsi kalsium dalam usus (Bor-yann dkk., 2006).
Vitamin C berperan pada biosintesis karnitin, karnitin merupakan bahan transport yang memindahkan asam lemak dari sitoplasma ke mitokondria untuk produksi energi sehingga vitamin C dapat menurunkan kadar serum trigliserida yang berperan dalam terjadinya plak aterosklerosis. Selain itu vitamin C juga terlibat dalam biosintesis kortikosteroid dan aldosteron, konversi kolesterol menjadi asam empedu (Sowell dkk, 2004).
Perannya sebagai pendukung kekebalan utama tubuh, vitamin C konsentrasi tinggi terdapat pada leukosit terutama neutrofil dimana berperan melindungi tubuh dari radikal bebas serta untuk proses fagositosis bakteri dan perbaiki jaringan yang rusak (Padayatty dkk., 2003) .
3. Inhibisi molekuler vitamin C pada pasien PGK stadium V yang menjalan hemodialisis
Inhibisi vitamin C pada proses apoptosis :
a. Vitamin C menginhibisi induksi FAS apoptosis.
b. Vitamin C mereduksi induksi kerusakan mitochondrial oleh FAS-R ligation. c. Vitamin C mereduksi induksi aktivasi FAS caspase-3 dan caspase-10. d. Vitamin C menginhibisi induksi aktivasi caspase-8 via FAS.
e. Vitamin C berperan sebagai kinase inhibitor : Dehydroascorbic Acid Inhibisi IkBα Kinase
commit to user
Vitamin C sebagai antioksidan sangat efektif untuk mengurangi stres oksidatif, askorbat peroksidase (APX) adalah enzim spesifik; dan kofaktor enzim yang penting untuk biosintesis biokimia vitamin C dimana vitamin C bertindak sebagai donor elektron (Sowell dkk, 2004).
4. Vitamin C sebagai antioksidan pada PGK
Bila banyak radikal bebas (Reactive Oxygen Species) dalam tubuh manusia dari antioksidan, kondisi ini disebut stres oksidatif, dampaknya memperberat PGK. Orang-orang mengalami stres oksidatif memiliki kadar askorbat lebih rendah dari 45.0 ìmol/ L, dibandingkan dengan individu sehat yang berkisar antara 61,4-80 ìmol/ L (Bjelakovic dkk., 2007; Kim dkk., 2002).
Vitamin C berkontribusi pada penurunan risiko penyakit jantung, stroke pada pasien dengan PGK melalui penurunan tekanan darah sistolik dibuktikan dengan ditemukannya tingkat asam askorbat yang tinggi dan menurunnya kadar serum resistin, determinan lain yang mungkin pertanda dari stres oksidatif dan risiko kardiovaskular (Bjelakovic dkk., 2007; Sowell dkk,2004).
5. Sistem kekebalan
Vitamin C berinteraksi dengan sistem kekebalan tubuh dengan cara memodulasi aktivitas fagosit, produksi sitokin dan limfosit dan jumlah molekul adhesi sel di monosit (Rabovsky dan Cuomo, 2000).
6. Antihistamin
Vitamin C adalah antihistamin alami, mencegah pelepasan histamin dan meningkatkan detoksifikasi histamin. Studi 1992 menemukan bahwa 2 gram vitamin C harian menurunkan tingkat histamin darah 38 persen pada orang dewasa yang sehat hanya dalam satu minggu. Hal
commit to user
ini juga telah mencatat bahwa konsentrasi rendah serum vitamin C telah berkorelasi dengan tingkat histamin serum meningkat (Riordan dkk ., 2003).
7. Angka kecukupan gizi dan kebutuhan vitamin C
Angka kecukupan gizi (AKG) atau Recommended Daily Allowance (RDA) pada pria dewasa adalah 90 mg/ hari dan wanita dewasa 75 mg/ hari. AKG berdasar kadar vitamin C maksimal pada neutrofil (leukosit) pada ekskresi urin minimal. PGK membutuhkan vitamin C lebih dari AKG dewasa normal. Oleh karena PGK menyebabkan stres oksidatif, kebutuhan pasien PGK meningkat 35 mg/ hari. Kemungkinan turn over vitamin C pada pasien PGK disebabkan oleh fungsi vitamin C sebagai antioksidan. Kebutuhan yang dianjurkan adalah 125 mg untuk pria dewasa dan 110 mg untuk wanita dewasa, dengan tujuan untuk menjaga kadar vitamin C dalam darah tetap (Wardlaw dkk, 2004).
Tabel 2.5. AKG vitamin C (Wardlaw dkk, 2004).
Life Stage Age Males (mg/day) Females (mg/day)
Infants 0-6 months 40 (AI) 40 (AI)
Infants 7-12 months 50 (AI) 50 (AI)
Children 1-3 years 15 15
Children 4-8 years 25 25
Children 9-13 years 45 45
Adolescents 14-18 years 75 65
Adults 19 years and older 90 75
Smokers 19 years and older 125 110
Pregnancy 18 years and younge - 80
Pregnancy 19 years and older - 85
Breast-feeding 18 years and younger - 115
commit to user
Begitu pentingnya vitamin C bagi manusia maka kecukupan gizi vitamin C harus terpenuhi tiap harinya. AKG ini juga pada tergantung kebutuhan tubuh yang dipengaruhi jenis kelamin, berat badan, tinggi badan, aktivitas fisik dan stres. Tapi bisa juga lebih tergantung kondisi tubuh dan daya tahan masing-masing orang yang berbeda-beda. Batas maksimum yang diizinkan untuk mengkonsumsi vitamin C adalah 1000 mg/ hari. Pemenang hadiah Nobel Linus Pauling dan Dr GC Willis telah menegaskan bahwa pada pasien dengan kadar vitamin C rendah kronis (chronic scurvy) merupakan penyebab aterosklerosis (Langlois dkk., 2001).
8. Farmakodinamik Vitamin C
commit to user
Pada pemberian vitamin C per injeksi, penyerapan oleh plasma sebanyak 70-90% berlangsung dalam waktu 30 menit sedangka mencapai kadar puncak dalam plasma setelah 4 jam setelah diberikan . Vitamin C diekskresikan melalui ginjal dan akan meningkat ekskresinya jika dosisnya ditingkatkan (Rabovsky dan Cuomo, 2000).
Konsumsi melebihi taraf kejenuhan berbagai jaringan dikeluarkan melalui urin dalam bentuk asam oksalat. Pada konsumsi melebihi 100 mg sehari, kelebihan akan dikeluarkan sebagai asam askorbat atau sebagai karbon dioksida melalui pernapasan (Robitaillea et al., 2009). Tanda dini kekurangan vitamin C dapat diketahui bila kadar vitamin C darah di bawah 0,20 mg/ dL (Bor-yann dkk., 2006).
H. N-Asetil Sistein (NAS)
Sistein N-Asetil Sistein (NAS)
Gambar 2.9. Struktur molekul N-Asetil Sistein (Heloisa dkk., 2005)
1. Biopatogenesis
Atom hidrogen dalam gugus (-SH) sulfhidril mengandung banyak oksidan yang mengandung molekul anti sulfur (tiol), berfungsi sebagai donor elektron untuk menetralisir radikal bebas. Asam lipoat, glutathione tripeptide, asam amino sistein & metionin dan
commit to user
senyawa organosulfur adalah senyawa yang mengandung anti-oksidan molekul tiol (Bjelakovic dkk, 2007).
Reduksi glutation (GSH, L-gamma-glutamil-L-cysteinylglycine,glutation yang memiliki atom hidrogen) adalah anti-oksidan dominan di sitoplasma sel. Sel membutuhkan glutation untuk fungsi kelangsungan hidup. Glutation adalah sintesa dari ketiga asam amino dalam proses dua langkah, dimulai dengan kombinasi asam glutamat dan sistein dan berakhir dengan penambahan glisin (Kleinman dkk., 2003).
2. Peran NAS pada pasien PGK stadium V
L-Sistein tidak larut dalam air , tidak diserap dengan baik oleh usus. Protein adalah sumber makanan yang kaya sistein. Karena sistein sangat tidak stabil, sumber ekstraseluler utama sistein intraselular adalah sistein dipeptida (dua sistein terkonjugasi) (Efrati dkk., 2003).
Suplementasi dengan NAS menyediakan sarana alternatif untuk meningkatkan glutation intraseluler melalui peningkatan sistein intraselular. NAS mencapai tingkat plasma maksimum dalam 2-3 jam, dengan waktu paruh sekitar enam jam. NAS mudah masuk sel dan dihidrolisis untuk sistein (Aguiar-Souto, 2008).
N-Asetil sistein mengurangi iskemia dan cedera reperfusi secara signifikan sehingga kerusakan sel endotel berkurang. NAS juga menghambat ekspresi molekul adesi endotel dan kerusakan radikal bebas peroxynitite yang berhubungan dengan iskemia/ reperfusi
commit to user
kardiovaskular. NAS dapat mengurangi gejala inflamasi dengan menghambat langsung dari inflamasi pro-faktor transkripsi NF-kB (Cuzzocrea dkk, 2000).
MD MD--22 CD1 4 LPS LPS TLR4 My D88 My D88 TRAF6 TRAF6 IRAK IRAK NF NF--KKBB ENDOTOKSIN M M Target Genes TNF- CYTOKINES CYTOKINES Guntur,2008;Sepsis Forum
Gambar 2.10. Jalur ekspresi sitokin (Guntur, 2008)
MD MD--22 CD14 CD14 LPS LPS bpbp TLR4 TLR4 My D88 My D88 TRAF6 TRAF6 IRAK IRAK NF NF--KKBB ENDOTOKSIN ENDOTOKSIN M M Target Genes TNF- IL-6 IL-12 IL-1 IL-8 CYTOKINES Guntur,2008;Sepsis Forum Antioksidan inhibition TGFβ-1
commit to user
NF-kB terikat dengan IκB protein dalam sitoplasma, tetapi ketika terjadi stres oksidatif ikatan tersebut dilepaskan sehingga menyebabkan degradasi ubiquitination dan selanjutnya terjadi protease dari IκB. NF-kB meningkatkan transkripsi gen coding TNF-α, IL-6 dan IL-1, yang dapat menghasilkan umpan balik positif. Pemberian NAS akan menyebabkan blok IL-6, aktivasi NF-kB independen, aktivitas antioksidan akan menyebabkan perubahan struktrural pada afinitas reseptor IL-6 menjadi lebih rendah (Guntur 2008, Hayakawa, Ishibashi dan Sekiguchi, 2003).
N-Asetil sistein telah digunakan untuk meregenerasi kompleks fosforilasi oksidatif dalam mitokondria yang berhubungan dengan penurunan fungsi tubuh dan NAS melindungi terhadap kerusakan oleh tindakan radikal scavenger langsung dengan cara mengkonversi glutation (Kleinman dkk., 2003).
3. NAS sebagai antioksidan
NAS bekerja sebagai direct antioxidant karena mempunyai gugus thiol (SH) bebas yang dapat berinteraksi langsung dengan elektron dari ROS. Interaksi NAS dengan ROS menyebabkan pembentukan radikal NAS thiol dan NAS disulfid sebagai produk akhir utama. Selain itu NAS juga berperan sebagai antioksidan tidak langsung di mana NAS akan dimetabolisme sebagai sistein yang merupakan prekursor gluthatione intrasel sehingga akan meningkatkan aktifitas enzim gluthatione S-transferase mensuplai gluthatione untuk
gluthatione peroksidase (Marcelo dkk, 2010).
Antioksidan melindungi DNA di dalam gen dari serangan radikal bebas. Pertahanan antioksidan yang kuat dapat menghentikan radikal bebas sebelum mereka dapat menyerang DNA (Hayakawa dkk, 2003).
commit to user 4. NAS atasi inflamasi sistemik PGK
Inflamasi berperan penting dalam patogenesis penyakit seperti PGK. Reaksi inflamasi adalah reaksi fisiologis dari sel, jaringan atau tubuh terhadap noxious (bakteri, oksidan, polutan, virus, zat kimia, radiasi, trauma) yang berasal dari luar dan dalam tubuh sendiri dengan tujuan melindungi dan menyembuhkan luka akibat inflamasi tersebut. Proses inflamasi dicirikan dengan pelepasan pro-inflamasi kemokin, leukotrien, sistem komplemen, koagulasi, CRP dan sitokin seperti TNF α, IL-6 ke dalam sirkulasi. Mediator–mediator ini menstimulasi berbagai macam end organs seperti ginjal, hati, jaringan adipose, sumsum tulang untuk melepaskan kelebihan protein fase akut, sel-sel inflamasi dan sitokin sekunder ke dalam sirkulasi yang mengakibatkan keadaan inflamasi sistemik tingkat rendah yang persisten/ menetap. Inflamasi sistemik ini mengkontribusi pembentukan plak aterosklerosis pada pembuluh darah dimana pada beberapa kasus plak tersebut tidak stabil dan mudah ruptur (Pahan dkk., 1998).
5. NAS sebagai prekursor glutation
Glutation (GSH) adalah nature master antioxidant yang paling kuat/ powerful, sebagai
immune booster (meningkatkan imunitas) dan merupakan detoksifikan. Glutation dapat
menurunkan respon inflamasi agar inflamasi pada PGK tidak semakin menjadi kronik dengan meningkatkan fungsi imun dan sebagai detoxifier tubuh (Kleinman dkk., 2003).
Glutation tidak bisa diberikan secara oral karena akan mengalami degradasi dan rusak oleh asam lambung dan ensim oleh karena itu harus dibentuk didalam tubuh dengan
commit to user
memberikan NAS sebagai prekursor glutation. Sintesis glutation terutama di dalam hati (yang mana berfungsi sebagai cadangan), paru dan ginjal. Sintesis terjadi didalam sitoplasma seluler dalam dua tingkat ensimatik yang terpisah. Pertama, asam amino asam glutamat dan sistein diikat oleh gama glutamilsistein sintetase dan yang kedua glutation sintetase menambah glisin menjadi dipeptid-gama–glutamilsistein untuk membentuk glutatión (Kleinman dkk., 2003)
N-Asetil sistein bekerja diluar sel untuk mengurangi sistin (cystine) menjadi sistein
(cysteine) dimana dapat ditranspor kedalam sel 10 kali lebih cepat dibandingkan sistin dan
selanjutnya digunakan untuk biosíntesis glutatión (GSH). Dengan memfasilitasi biosíntesis glutation, NAS berperan sebagai indirect antioxidant dimana akan meningkatkan aktivitas enzim glutation-S-transferase, mensuplai glutation untuk glutation peroksidase, mengkatalisasi detoksifikasi peroksid (Marcelo dkk, 2010).
NAS adalah powerful free radical scavenger dan dapat mengurangi radikal bebas HO dan H2O2. NAS juga sebagai obat yang dapat mengembalikan keadaan redox-equilibrium sel sehingga menjadi obat yang sangat baik untuk mengontrol inflamasi sistemik seperti pada pasien PGK (Hansen dkk, 2004).
6. Farmakodinamik NAS
(1) N-Asetil sistein sebagai pre-cursor Glutation (GSH) atau indirect antoxidant, direct
antioxidant menetralisir oxidant (ROS dan RNS) menghilangkan keadaan stress-oksidatif
dan membaiki disfungsi sel (Oikawa, 2005).
(2) N-Asetil sistein mengontrol pelepasan mediator pro-inflamasi sistemik seperti kemokin, sitokin agar bekerja tidak berlebihan sehingga menyebabkan inflamasi kronik (Borras dkk., 2004).
commit to user
(3) N-Asetil sistein bekerja sebagai immune-booster (meningkatkan sistem imunitas) dengan meningkatkan aktivitas sel imunitas (T-limfosit, makrofag, neutrofil) untuk memfagositosis dan melisis bakteri atau benda asing.sehingga memperbaiki daya tahan terhadap infeksi, meningkatkan kemampuan antioksidan, mengembalikan keseimbangan redox (reduced and oxidized) glutathione selular. Mengembalikan keseimbangan redox ini sangat penting dalam mengatur respon terhadap inflamasi (Hansen dkk, 2004).
(4) N-Asetil sistein mencegah kerusakan membran sel dan lipid peroxidasi sehingga tidak terjadi dampak berlebihan dari leukotrein seperti vasokontriksi dan bronkokontriksi. Sebagai hasil akhir kerja NAS sebagai immune booster dapat mengurangi frekuensi dan keparahan infeksi (Voghel dkk., 2008).
(5) N-Asetil sistein memperbaiki struktur, bentuk dan fungsi sel darah merah sebagai pembawa oksigen sehingga memperbaiki keadaan hypoxemia (Voghel dkk., 2008). (6) N-Asetil sistein bekerja sebagai true-mucolytic pada bronkhitis dan penyakit paru sudah
commit to user
Gambar 2.11. Farmakodinamik NAS (Nolin dkk, 2010)
Setelah pemberian NAS perinjeksi, NAS akan akan diserap plasma dan konsentrasi plasma puncak 0.35-4 mg/ L dicapai dalam 1-2 jam sedangkan distribusi volume mengikat protein plasma berkisar 0.33-0.47 L/ kg. NAS akan mencapai waktu paruh 4 jam setelah injeksi intravena. Klirens ginjal 0.190-0.211 L/ h/ kg dan sekitar 70% dari pembersihan tubuh total nonrenal (Nolin dkk, 2010).
7. Keamanan dan dosis NAS
Tidak adanya efek samping yang bermakna selama periode puluhan tahun (> 45 tahun) membuktikan keamanan NAS dalam penggunaan teurapetiknya. Tambahan pula banyak uji klinik kontrol internasional yang telah dilakukan pada lebih dari 3000 pasien, tidak ada reaksi efek samping bermakna secara statistik. Banyak uji klinik NAS dengan indikasi khusus menggunakan dosis tinggi atau dalam pengobatan jangka panjang telah memperlihatkan bahwa obat NAS ditolerasi dengan sangat baik bila diberikan secara oral atau parenteral. Pada laporan selama lebih dari 2 tahun pada 5 negara Eropa dimana NAS dipasarkan, dijumpai kadang-kadang kelainan gastro-intestinal (pirosis, nausea, vomitus, dispepsia); jarang berupa urtikaria, anoreksia, vomitus, meteorism. Jangan khawatir untuk menggunakan dosis lebih tinggi NAS untuk kasus berat, karena batas keamanan (safety margin) NAS sangat luas dan LD 50 adalah 7.888 mg/ kg berat badan (Aguiar-Souto, 2008; Borras dkk., 2007; Heloisa dkk., 2005).
commit to user BAB 3
KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS 3.1. Kerangka Konseptual Hemodialisis Ag - Ab IL- 6 Hepatosit PGK Stadium V Bioinkompatibilitas membran dialisis Kontaminasi cairan dialisat Loose dialiser Makrofag CRP Meningkatkan Vitamin C, NAS Menurunkan
Gambar 3.1 Kerangka Konsep Penelitian Keterangan : 1. : Meningkatkan 2. : Menurunkan 3. : Menghambat 4. : Meningkatkan 5. : Menurunkan 6. Ag – Ab : Antigen-Antibodi 7. IL-6 : Interleukin-6
commit to user 8. CRP : C reactive protein
Keterangan Bagan Kerangka Konseptual
Gagal ginjal adalah suatu keadaan klinis yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal yang irreversibel, pada suatu derajat tertentu memerlukan terapi pengganti ginjal yang tetap, berupa dialisis atau transplantasi ginjal. Terdapat peningkatan stres oksidatif dan inflamasi kronis pada pasien penyakit ginjal kronis dan dialisis .
Hemodialisis, merupakan sebagai salah satu terapi pengganti ginjal buatan yang harus dilakukan secara periodik dalam waktu tertentu, mempunyai beberapa efek antara lain: bioinkompatibilitas, serta reaksi antara cairan dialisis terkontaminasi bakteri yang akan menghasilkan endotoksin (lipopolisakarida) dan berakibat pada terlepasnya beberapa macam sitokin .
Hubungan dua-arah dan sinergis telah didemonstrasikan antara inflamasi dan stres oksidatif pada pasien PGTA. Keduanya terkait dengan disfungsi endotel dan berkaitan erat dengan faktor risiko kardiovaskuler lain, seperti profil lipid, status nutrisi, dan kadar homosistein. Selain itu, stres oksidatif juga tampak terlibat dalam memicu proses
inflamasi pada PGK dan, pada saat bersamaan, ROS, lipid, dan produk oksidasi protein serta AGEs dihasilkan dalam respon terhadap stimuli inflamasi .
Adanya Produksi ROS pada pasien PGK diketahui dapat mengaktivasi faktor transkripsi NF-κβ. NF-κβ memiliki peran penting dalam mengatur respon imun. NF-κβ mengaktivasi gen-gen dan meningkatkan hampir seluruh faktor yang terlibat dalam
