2.2 Terapi Hiperlipidemia
2.2.2 Niasin (Asam Nikotinat)
Niasin adalah vitamin B kompleks larut air yang berfungsi sebagai vitamin hanya setelah terkonversi menjadi NAD atau NADP, dimana niasin menjadi bentuk amida. Akan tetapi, niasin yang memberikan efek hipolipidemik hanya niasin dalam dosis yang lebih besar daripada niasin sebagai vitamin. Niasin sebagai agen
47
hipolipidemik bekerja dalam empat mekanisme. Pertama, niasin di jaringan adiposa menghambat lipolisis dari trigliserida melalui jalur lipase sensitif-hormon. Niasin menstimulasi GPCR/ G-Protein Coupled Receptor (GPR 109A) yang mengkopel Gi (protein G inhibitorik) dari enzim adenilil siklase. Hal ini akan menyebabkan tidak terbentuknya siklik AMP (cAMP) pada sel adiposa sehingga enzim lipase sensitif-hormon tidak teraktivasi dan pada akhirnya lipolisis tidak terjadi. Hal ini akan mengurangi transpor asam lemak bebas (FFA) ke hati dan sintesis trigliserida hepatik. Mekanisme kedua, niasin menghambat sintesis dan esterifikasi asam lemak di hati. Hal ini menyebabkan peningkatan degradasi Apo-B yang akan mengakibatkan penurunan VLDL sehingga kadar LDL pun menurun. Mekanisme ketiga, niasin dapat meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase (LPL) yang akan mengakibatkan klirens/ bersihan trigliserida kilomikron dan VLDL meningkat sehingga trigliserida dibawa kembali ke jaringan. Pada mekanisme keempat, niasin dapat mengurangi klirens fraksional Apo A-1 dari HDL sehingga memfasilitasi terbentuknya HDL dan pada akhirnya kadar HDL-C pun dapat meningkat. Mekanisme lainnya, niasin juga dapat menurunkan kadar apolipoprotein Lp(a) secara signifikan. Dengan mekanisme-mekanisme tersebut, niasin mempunyai indikasi untuk hipertrigliserida dan peningkatan LDL-C (hiperlipidemia tipe IIa, IIb, III, IV, dan V).
48
Gambar 2.19 Jalur lipolisis di jaringan adiposa (kiri) dan jalur pembentukan VLDL dan LDL di hati serta jaringan ekstrahepatik (kanan) yang dipengaruhi niasin
Gambar 2.20 Jalur pembentukan HDL yang dipengaruhi niasin di hati
Profil farmakokinetika niasin meliputi absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eksresi. Niasin mencapai konsentrasi maksimum dalam waktu ( tmaks) 30 – 60 menit dengan waktu paruh eliminasi (t ½ ) 60 menit. Dosis harian niasin 1,5 – 6 gram per hari dengan frekuensi pemberian 2 – 3 kali sehari. Niasin pada dosis rendah dimetabolisme di hati dan menghasilkan metabolit mayor berupa asam nikotinurit yang ditemukan di urin, sedangkan pada dosis tinggi niasin dieksresikan dalam bentuk utuh (asam
49
nikotinat) melalui urin. Niasin dengan dosis 2 – 6 gram per hari dapat menurunkan trigliserida sebanyak 35 – 50% (efektivitas sama dengan fibrat dan statin) dan maksimal efek tercapai dalam 4 – 7 hari. Penurunan kadar LDL-C sebanyak 25% dapat dicapai dengan pemberian dosis sebesar 4,5 – 6 gram per hari dalam 3 – 6 minggu. Niasin merupakan agen peningkat HDL-C terbaik, yakni sebesar 30 – 40%, tetapi efeknya berkurang pada pasien dengan kadar HDL-C yang kurang dari 35 mg/dL. Sebaliknya, niasin mempunyai kontraindikasi untuk pasien dengan riwayat asam urat/ gout, gangguan hati, tukak lambung, ibu hamil, dan pasien dengan perdarahan arteri.
Tabel 2.12Bentuk sediaan niasin yang telah beredar
Obat Produsen/
Industri Farmasi
Bentuk Sediaan Dosis Harian Umum
Dosis Maksimum Harian
Niasin banyak Tablet (50, 100,
250, 500 mg) Kapsul (125, 250, 500 mg) 2 gr (3 x sehari) 9 gr Niasin extended-release (Niaspan) Kos Tablet (500, 750, 1000 mg) 500 mg 2 gr Niasin extended-release + Lovastatin (Advicor) Kos Tablet Niasin/lovastatin 500 mg/20 mg Niasin/lovastatin 750 mg/20 mg Niasin/lovastatin 1000 mg/20 mg Niasin/lovastatin 500 mg/20 mg Niasin/lovastatin 1000 mg/20 mg
Efek samping yang sering terjadi (90% pasien) dari penggunaan niasin sebagai terapi hiperlipidemia adalah flushing (kemerahan pada kulit) diikuti dengan pruritus yang terjadi di bagian kepala, leher, torso bagian atas. Reaksi efek samping ini dimediasi oleh prostaglandin. Reaksi samping inilah yang menyebabkan penghentian
50
terapi pada 25 – 40% pasien. Reaksi efek samping ini dapat dikurangi dengan pemberian aspirin dengan dosis 325 mg sebagai inhibitor siklooksigenase sebelum pengkonsumsian niasin. Reaksi flushing juga dapat dikurangi dengan cara memberikan niasin dengan dosis inisiasi rendah (100 – 250 mg), konsumsi niasin setelah makan atau sebelum tidur, menghindari minuman panas, makanan pedas, mandi dengan air panas (hot shower), dan alkohol. Selain itu, reaksi efek samping juga dapat berkurang dengan penggunaan niasin dalam bentuk extended-release. Sediaan niasin Tredaptive® yang telah beredar mengandung laropriprant yang merupakan antagonis selektif reseptor prostaglandin D2 juga dapat menangani efek samping flushinng. Kejadian efek samping lain yang juga dapat terjadi adalah dispepsia, mual, muntah, diare yang juga dapat dikurangi dengan mengkonsumsi niasin setelah makan. Sementara itu, efek samping berupa kulit kering dapat dikurangi dengan penggunaan pelembab kulit dan efek samping acanthosis nigricans dapat dikurangi dengan penggunaan lotion yang mengandung asam salisilat. Efek samping yang parah adalah hepatotoksik dan hiperglikemia karena niasin dapat memperngaruhi kadar transaminase, serum albumin, glukosa puasa, serta asam urat dalam darah. Pada pasien diabetes mellitus, penggunaan niasin harus diperhatikan karena niasin dapat menyebabkan efek resistensi insulin. Efek samping yang bersifat reversible dan jarang terjadi adalah amblyopia dan makulopati toksik, sedangkan takiaritmia atrial dan fibrilasi atrial dapat terjadi pada pasien geriatri.
Tabel 2.13 Efek samping niasin dan penanganannya
Jenis Efek Samping Kejadian Solusi/ Informasi tambahan Flushing diikuti dengan
pruritus
Bertambah parah ketika Niasin dikonsumsi bersama minuman panas/ alkohol
- Niasin dikonsumsi dengan dosis inisiasi rendah (100 – 250 mg)
- Niasin dikonsumsi setelah makan
- Konsumsi Aspirin 325 mg sebelum konsumsi niasin - Pilih niasin
51 - Dispepsia
- Mual, muntah, diare
Sering Jarang
Kejadian berkurang ketika niasin dikonsumsi setelah makan
- Kulit kering - Acanthosis
nigricans
Sering - Gunakan pelembab kulit
- Gunakan lotion
mengandung asam salisilat - Hepatotoksik
- Hiperglikemia
- Ketika konsumsi
sustained release (SR) niasin lebih dari 2 gram per hari - Niasin menyebabkan resistensi insulin Setelah 2-4 minggu penggunaan lakukan pemeriksaan berkala:
transaminase, serum albumin, glukosa puasa, kadar asam urat, serta kadar lipid dalam darah
Interaksi obat terhadap niasin dapat menyebabkan berbagai efek terhadap tubuh. Alkohol (wine dan beer) mengandung kalori yang tinggi sehingga mengakibatkan obesitas. Selain itu, alkohol juga meningkatkan sintesis trigliserida hepatik sehingga menyebabkan hipertrigliseridemia. Konsumsi alkohol bersamaan dengan niasin menyebabkan efek niasin berkurang dan meningkatkan risiko hepatotoksik. Obat golongan β-bloker dapat meningkatkan konsentrasi serum trigliserida dan menurunkan konsentrasi HDL-C. Adapun obat diuretic (tiazida dan loop diuretics) dapat meningkatkan kadar VLDL-C dan LDL-C dengan mekanisme yang belum diketahui. Kontrasepsi oral yang mengandung estrogen dan progesteron juga dapat mempengaruhi profil lipid dalam darah. Estrogen dapat menyebabkan sedikit peningkatan produksi VLDL-C dan HDL-C, serta menurunkan kadar serum LDL-C. Sebaliknya, progesterone dapat meningkatkan kadar LDL-C dan menurunkan kadar serum HDL-C dan VLDL-C. Dengan demikian, diperlukan perhatian khusus terhadap penggunaan obat hiperlipidemia (termasuk niasin) bersamaan dengan obat-obat yang dapat mempengaruhi profil lipid dalam tubuh.
52 Tabel 2.14 Interaksi obat dengan niasin
Interaksi Obat Efek
Niasin Obat pengikat asam empedu (Bile Acid Sequestrants)
Absorbsi niasin berkurang
Obat penghambat HMG-KoA reduktase
Efek samping/ efek toksik dari obat
penghambat HMG-KoA reduktase
meningkat
Alkohol Delirium, asidosis metabolik, risiko
hepatotoksik meningkat
Aspirin Aspirin sebagai inhibitor siklooksigenase menurunkan efek samping flushing dari niasin
Nikotin Meningkatkan efek samping flushing
Statin Miopati (dengan lovastatin), meningkatkan
risiko toksisitas otot (rhabdomyolisis)