2.2 Terapi Hiperlipidemia
2.2.1 Statin (Penghambat HMG CoA Reduktase)
Obat golongan statin merupakan obat yang paling efektif dan aman dalam menurunkan LDL. Golongan Statin merupakan pilihan pertama karena paling berpotensi dan efektif menurunkan kadar LDL dalam darah. Statin menghambat HMG-KoA reduktase, yaitu langkah yang membatasi pada biosintesis kolesterol. Perubahan ini menghasilkan penurunan kadar kolesterol LDL. Pada dosis tinggi statin juga dapat menurunkan trigliserida yang disebabkan oleh peningkatan VLDL Produk yang tersedia saat ini, diantaranya Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Fluvastatin, dan Atorvastatin.
39 a. Mekanisme Kerja
Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam hati dengan menghambat enzim HMG CoA Reduktase. Golongan ini merupakan inhibitor kompetitif 3-hidroksi-3-metilglutaril KoA Reduktase (HMG KoA) reduktase, yang merupakan enzim yang mengkatalisis perubahan HMG KoA menjadi mevalonat dalam biosintesis kolesterol. Inhibisi sintesis kolesterol akan menyebabkan menurunkan kandungan kolesterol hepatik sehingga SREBP (Sterol regulatory element-binding protein) yang terdapat pada membran dipecah oleh protease, lalu diangkut ke nucleus dan menyebabkan faktor-faktor transkripsi berikatan dengan gen reseptor LDL, dan terjadi peningkatan ekspresi reseptor LDL. Hal ini menyebabkan kadar kolesterol di darah menurun. LDL, VLDL, dan IDL menurun sedangkan HDL meningkat.
40
Gambar 2.17Mekanisme Kerja Keselurhan Obat Golongan Statin
b. Farmakokinetik
Semua statin diketahui memiliki waktu paruh yang pendek kecuali atorvastatin dan rosuvastatin. Atorvastatin memiliki kemampuan paling baik dalam menurunkan kadar kolesterol total dan LDL. Semua statin kecuali lovastatin dan simvastatin berada dalam bentuk asam β-hidroksi. Kedua statin tersebut merupakan prodrug dalam bentuk
41
lakton dan harus dihidrolisis untuk menjadi bentuk aktif asam β-hidroksi. Statin diabsorpsi sekitar 40-75%, kecuali Fluvastatin yang diabsorpsi hampir sempurna.
Semua obat golongan statin ini mengalami metabolisme lintas pertama di hati. Waktu paruhnya berkisar 1-3 jam, kecuali atorvastatin (7-14 jam) dan rosuvastatin (13-20 jam). Obat – obat ini sebagian besar terikat protein plasma, dieksresikan oleh hati ke dalam cairan empedu dan sebagian kecil lewat ginjal.
Tabel 2.2 Farmakokinetik Golongan Statin
c. Indikasi
Penurunan kadar kolesterol total dan LDL pada penderita hiperkolesterolemia primer (IIa dan IIb), yang tidak dapat diatasi dengan diet lipid dan kolesterol atau tindakan non farmakologi lain.
42 Tabel 2.9Obat-Obat Golongan Statin
d. Kontraindikasi
Penderita penyakit hati aktif atau peningkatan kadar transaminase serum yang persisten, wanita hamil dan laktasi, serta hipersensitif.
e. Dosis
Dosis lazim obat golongan ini yaitu sekitar 5-40 mg/ hari, sedangkan dosis maksimal 80mg/hari (lovastatin, simvastatin, atorvastatin) dan 40 mg/hari ( ravastatin,rosuvastatin). Penggunaan obat golongan ini paling baik yaitu malam hari
43
terkait dengan biosintesis kolesterol yang berada di puncak pada saat malam hari, kecuali obat yang memiliki waktu paruh eliminasi panjang atorvastatin (7-14jam) dan rosuvastatin (13-20jam). Pemberian statin sebaiknya dimulai dari dosis kecil lalu ditingkatkan hingga dosis yang lebih tinggi sampai didapatkan efek yang diinginkan.
Tabel 2.10. Dosis Penggunaan Obat Golongan Statin
NAMA OBAT BENTUK SEDIAAN DOSIS HARIAN DOSIS MAKSIMUM
Lovastatin Tablet 20 mg dan 40 mg 20 - 40 mg 80 mg
Pravastatin Tablet 10 mg dan 20 mg 10 - 20 mg 40 mg
Simvastatin Tablet 5,10,20,40,dan 80 mg 10-20 mg 80 mg
Atorvastatin Tablet 10 mg 10 mg 80 mg
Rosuvastatin Tablet 5 mg dan 10 mg 5 mg 40 mg
f. Efek Samping
Penggunaan obat penurun kolesterol golongan statin (inhibitor HMG-CoA reduktase) memiliki efek samping, diantaranya :
Meningkatnya kadar transaminase hingga melebihi 3 kali kadar normalnya. Miopati (insidenkurangdari 1%).
Miopati adalah kelainan otot yang ditandai dengan serat-serat otot yang disfungsional.
44
Rabdomiolisis adalah penghancuran serat-serat otot dimana mioglobin otot dipecah sehingga masuk ke dalam darah dan menyebabkan kerusakan ginjal.
Miopati dan rhabdomiolisis
Miopati, yang didefinisikan sebagai gejala otot dengan kreatin kinase sepuluh kali dari batas atas normal dilaporkan berkisar dari 0% hingga kurang dari 0,5% untuk statin yang saat ini dipasarkan dengan dosis telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA). Rhabdomiolisis, yang didefinisikan sebagai gejala otot ditandai dengan peningkatan kreatin kinase sepuluh kali dari batas atas normal yang bisanya berhubungan dengan mioglobinuria dan urin kecoklatan, namun sangat jarang.
Insidensnya cukup rendah (0,01%), namun resiko meningkat seiring meningkatnya konsentrasi plasma statin. Berikut ini adalah risiko yang diasosiasikan dengan kejadian miopati yang diinduksi statin menurut American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute, seperti : BMI kecil, penyakit kronis (misalnya diabetes), usia lanjut, hipertiroidisme yang tidak terobati, dan disfungsi hepatik dan renal.
Nyeri otot (myalgia).
Beberapa efek samping penggunaan statin dikaitkan dengan kelainan pada otot, hal ini terjadi karena setelah mengkonsumsi statin maka tidak terbentuknya mevalonat yang merupakan cikal bakal dari sintesis kolesterol dan juga ubiquinone atau koenzim Q10. Koenzim Q10 merupakan koenzim yang esensial bagi tubuh, terdapat di dalam membrane mitokondria dan berfungsi untuk memproduksi energy berupa ATP. Otot memerlukan ATP sebagai sumber energi untuk berkontraksi, dikarenakan tidak adanya ATP yang terbentuk inilah maka otot mengambil energi dengan cara memecah serat-ser t otot sendiri.
Perubahanfungsiginjal Sakitkepala
Gangguan GI g. Interaksi Obat
Golongan statin yang di metabolisme lewat CYP3A4 akan berakumulasi dalam plasma jika diberikan bersama obat yang menghambat atau berkompetisi untuk CYP3A4 seperti antibiotik makrolid, siklosporin, ketokonazol, penghambat protease
45
HIV, takrolimus, nefazodon, fibrat, dll. Peningkatan resiko miositis juga dapat terjadi bila digunakan bersama amiodaron atau verapamil. Obat-obat yang menstimulasi CYP3A4 seperti fenitoin, barbiturat, griseofulvin, dan rifampin akan mengurangi kadar plasma statin.
Tabel 2.11.Interaksi Obat Golongan Statin Berdasarkan Roger Walker
Obat lain Dampak
Antagonis Hormon (Danazol) ↑ risiko miopati
Ca channel blocker (Diltiazem,
Verapamil)
↑ risiko miopati Antivirus (Amprenavir, Indinavir) ↑ risiko miopati Antijamur (Itrakonazol,Ketokonazol) ↑ risiko miopati Antiaritmia (Amiodaron)
Digoxin
↑ risiko miopati
↑ level Digoxin (bila diberikan bersama Atorvastatin, Fluvastatin)
Antasida
Simetidin, Ranitidin, Omeprazole
↓ level Atorvastatin ↑ level serum Fluvastatin Antikoagulan (Warfarin)
Bile acid sequestrans
↑ toksisitas warfarin (bila diberikan Fluvastatin) dan ↑efek antikoagulan (Lovastatin)
↓ bioavailabilitas cukup besar dari Pravastatin
Antibakteri (Klaritomisin, Eritromisin)
↑ risiko miopati
46 h. Sediaan di Pasaran
Lovastatin : Mevacor®, Lovatrol®, Belvas®, Cholestra®, Cholvastin® Justin®, Lichorol®, Lipovas®
Pravastatin : Pravachol®, Pravinat®, Cholespar®, Gravastin ®, Koleskol®, Lesvatin®
Simvastatin : Zocor®, Cholestat ®, Mevastin®, Detrovel®, Esvat ®, Ethicol®, Lipinorm®
Atorvastatin : Lipitor® Rosuvastatin : Crestor®
Gambar 2.18Obat Golongan Statin yang Beredar di Pasaran