UNIVERSITAS INDONESIA
TERAPI DIABETES MELITUS DAN HIPERLIPIDEMIA
MAKALAH
Disusun untuk memenuhi tugas mata kuliah Farmakoterapi 1
Oleh : Kelompok 4
Indah Hapsari 1106067330 Dekaria Alamanda 1106003491
Intan Novia H. 1106067513 Mayangsari 1106008763
Mega Audina Putri 1106051843 Ufairah Hanifah L. 1106051780
Meiliani Shara 1106067431 Kristiyanti 1106021696
Nisrina Ramadhyanti 1106067141 Stephanie E. 1106051704
Nurrahma Nawwir 1106067633 Natasya L.C.D. 1106016102
Rizki Fajar W. 1106051622
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS INDONESIA
ii
KATA PENGANTAR
Puji syukur tim penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa yang telah melimpahkan kasih dan karunia-Nya sehingga tim penulis dapat menyelesaikan tugas dan laporan makalah “Terapi Diabetes Mellitus” ini dengan sebaik-baiknya. Adapun tujuan penulisan makalah ini adalah untuk memenuhi tugas mata kuliah Farmakoterapi 1.
Tim penulis juga berterima kasih kepada dosen pengampu mata kuliah Analisis Farmasi Dra. Azizahwati, M.Si., Apt. yang telah membantu tim penulis dalam menyelesaikan makalah ini .
Tim penulis menyadari bahwa makalah kami ini masih jauh dari kesempurnaan. Oleh karena itu, tim penulis mengharapkan saran dan kritik yang konstruktif demi kesempurnaan makalah ini. Besar harapan tim penulis agar makalah ini bisa bermanfaat bagi penulis dan pembaca.
Depok, Oktober 2015
iii
2.1.1 Algoritma Terapi Diabetes Mellitus ... 3
2.1.2 Insulin ... 5
2.2.1 Statin (Penghambat HMG CoA Reduktase) ... 38
1 BAB 1 PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Diabetes melitus (DM) atau yang dikenal dengan kencing manis merupakan penyakit yang sering dialami oleh masyarakat Indonesia dari berbagai kalangan maupun usia. Penyakit ini dapat timbul akibat gaya hidup yang kurang baik. Diabetes melitus adalah gangguan metabolisme yang ditandai dengan hiperglikemia yang berhubungan dengan abnormalitas metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein yang disebabkan oleh penurunan sekresi insulin atau penurunan sensitivitas insulin, atau keduanya dan menyebabkan komplikasi kronis mikrovaskular, makrovaskular, dan neuropati.
Kurangnya pengetahuan, dan kesadaran masyarakat akan diabetes melitus menjadi salah satu faktor penyebab makin banyaknya penderita DM yang mengalami komplikasi serius, bahkan sampai pada kematian. Pelayanan dan penatalaksanaan pengobatan diabetes oleh tenaga kesehatan yang masih kurang memadai menyebabkan kondisi penderita DM tidak kunjung membaik.
Komplikasi dari diabetes melitus yang tidak ditangani dengan baik dapat timbul pada berbagai organ tubuh seperti mata, ginjal, jantung, pembuluh darah kaki, dan sebagainya. Salah satu komplikasi yang ditemukan adalah pasien mengalami hiperlipidemia. Hiperlipidemia adalah suatu keadaan yang ditandai oleh peningkatan salah satu atau lebih kolestrol, kolestrol ester, fosfolipid, atau trigliserid. Hiperlipidemia memicu timbulnya penyakit arterosklerosis dan penyakit jantung coroner. Penanganan diabetes melitus dan hiperlipidemia dapat dilakukan dengan terapi non farmakologi dan farmakologi. Dalam makalah ini akan dibahas mengenai pengobatan untuk diabetes mellitus dan hiperlipidemia, sehingga memperbaiki dan meningkatkan dapat kualitas hidup penderita DM.
1.2 Tujuan
2
3 BAB 2
ISI
2.1 Terapi Diabetes Melitus
2.1.1 Algoritma Terapi Diabetes Melitus
Algoritma terapi pada pasien penderita Diabetes Mellitus (DM) bergantung pada tipe DM dan kadar HbA1c. Pasien penderita DM tipe I diterapi dengan pemberian insulin, sedangkan penderita DM tipe II diberi obat-obatan peroral atau insulin (jika pemberian peroral tidak memberikan efek yang bermakna).
2.1.1.1Penderita DM tipe I
Penderita DM tipe I tidak dapat menghasilkan insulin secara normal sehingga terapinya dengan pemberian insulin. Pemberian insulin ditujukan untuk mereplikasi pengeluaran insulin pada orang normal. Pemberian bolus insulin 3 kali sehari tidak dapat mencapai efek tersebut sehingga seringkali dikombinasikan antara insulin kerja cepat (rapid dan short acting) dan kerja lambat (intermediate dan long acting). Pemberian insulin kerja lambat ditujukan untuk meniru kondisi insulin fisiologis di dalam darah ketika normal, sedangkan pemberian insulin kerja cepat untuk mencegah peningkatan kadar gula yang nyata setelah makan.
4
Gambar 2.1. Regimen pemberian insulin
Keterangan : A = aspart, CS-II = continuous subcutaneous insulin infusion, G = glargine, L = Lente, Lis = lispro, N = NPH, R = reguler, UL =ultra lente
2.1.1.2 Penderita DM tipe II
5
Diagnosis Hyperglycemia
Non-drug Treatment Diet and Exercise
Target reached? Yes
No
Decision on Pharmacological treatment
Patient Parameters Lean Overweight Postprandial BMI < 25 kg/m2 BMI > 25 kg/m2 hyperglycaemia
First drug selection Sulphonylurea Metformin Repaglinid (or Acarbose)
Inadequate control
Combination therapy Combination therapy Sulphonylurea + Rosiglitazone Metformin+ Repaglinide
(or Pioglitazone) (or Nateglinide)
Inadequate control
(failure of oral therapy) Insulin
Inadequate control
Combine insulin Insulin + Sulphonylurea Insulin + Metformin and Oral therapy if normal/underweight if obese and not contradicted
Gambar 2.2 Algortima Terapi Diabetes Tipe 2
2.1.2 Insulin
6
kadar glukosa dalam darah meningkat, sebaliknya jika kadar glukosa dalam darah rendah maka sekresi insulin juga akan menurun. Konsentrasi ambang untuk sekresi tersebut adalah kadar glukosa pada saat puasa yaitu antara 80-100 mg/dL. Pada kondisi diabetes, tubuh tidak dapat memproduksi insulin akibat sel β langerhans kelenjar pankreas rusak sehingga perlu adanya insulin eksogen.
Mekanisme kerja insulin
1. Meningkatkan difusi glukosa dari darah ke dalam sel
Kekurangan insulin menyebabkan glukosa darah tidak dapat atau terhambat masuk ke dalam sel yang berakibat glukosa darah akan meningkat. Adanya insulin membantu meningkatkan difusi glukosa darah ke dalam sel sehingga glukosa darah kembali normal.
Gambar 2.3. Mekanisme kerja Insulin dan Glukagon (Sumber: Sherwood, 2011)
2. Peningkatan aktivitas enzim
7
Bertambahnya glikolisis akan meningkatkan penggunaan glukosa dan dengan demikian secara tidak langsung menurunkan pelepasan glukosa ke plasma darah.
Gambar 2.4. Ringkasan Metabolisme Glukosa Pada Sel Mamalia. Glukosa 6- Fosfat diproduksi dari glukosa dan dapat dikonversi menjadi glikogen atau
dimetabolisme melalui pentose-phosphate pathway. Glycerol-phosphate digunakan untuk sintesis triacylglycerol and phospholipid. Acetyl-CoA dioksidasi melalui siklus krebs. Prekursor untuk sintesis asam lemak berupa glutamin dan aspartat diperoleh dari siklus ini 1. hexokinase/glucokinase; 2. pentose-phosphate pathway; 3 glycogen synthesis; 4 lactate dehydrogenase; 5.
alanine aminotransferase; 6. pyruvate dehydrogenase; 7. ATP-citrate lyase; 8.
fatty acid synthesis; 9. glutamine synthetase; 10. aspartate aminotransferase; 11.
citrate synthetase.
8 3. Menghambat kerja cAMP
Insulin juga mengurangi terbentuknya cAMP yang memiliki sifat antagonis terhadap insulin. Insulin merangsang terbentuknya fosfodiesterase-cAMP yang mengubah cAMP menjadi AMP. Dengan demikian insulin mengurangi kadar cAMP dalam darah.
4. Insulin juga mempunyai peran dalam modulasi transkripsi, sintesis DNA, dan replikasi sel. Itu sebabnya, gangguan fungsi insulin dapat menyebabkan pengaruh negatif dan komplikasi yang sangat luas pada berbagai organ dan jaringan tubuh.
Klasifikasi Insulin Berdasarkan Lama Kerja
1. Insulin Masa Kerja Singkat (Short Acting) / Gas Regular Insulin
Regular insulin adalah kristal insulin yang tidak dimodifikasi yang biasanya disebut sebagai insulin alami. Merupakan larutan jernih dengan waktu onset yang cepat dan durasi kerja yang pendek. Regular insulin ini diberikan 20-30 menit sebelum makan untuk mencapai glukosa posprandial yang optimal, dan mencegah hipoglikemia setelah pengonsumian makan. Penyerapan regular insulin berlanjut setelah masa posprandial menyebabkan level insulin dalam darah terus meningkat yang dapat menyebabkan hipoglikemia 3-5 jam setelah injeksi. Dosis insulin harus disesuaikan untuk mengoptimasi kadar glukosa dalam darah 3-5 jam setelah penginjeksian. Regular insulin adalah satu-satunya insulin yang dapat diberikan secara intravena.
2. Insulin Masa Kerja Sedang
9
propandial dibandingkan regular insulin pada DM tipe I. Namun, memiliki harga yang lebih mahal dari regular insulin.
3. Insulin Masa kerja Sedang, Mula Kerja Cepat
Insulin ini mempunyai masa kerja sedang dan mula kerja yang cepat. Awal kerja insulin golongan ini adalah 0,5 jam. Insulin jenis ini dapat digunakan dua kali sehari, dan dapat digunakan untuk anak yang telah mempunyai pola hidup lebih teratur untuk menghindari terjadinya hipoglikemia. Insulin dalam golongan ini dibagi menjadi beberapa kelompok, yaitu :
a. Suspensi insulin semilente
Insulin ini merupakan endapan amorf insulin dengan ion seng buffer asetat yang tidak cocok untuk pemberian secara intravena. Mula kerja dan efek puncaknya cepat, tetapi agak lebih lambat dari insulin reguler.
b. Suspensi insulin isophane
Insulin ini sering disebut sebagai Neutral Protamine Hagedom (NPH), yaitu suatu insulin yang dikombinasikan pada pH netral dengan muatan polipeptida positif protamin. Masa kerja golongan ini adalah sedang.
c. Insulin lente
Insulin ini merupakan campuran 30% insulin semilente dan 70% insulin ultralente. Dengan adanya kombinasi ini akan memberikan absorpsi yang lebih cepat dengan suatu kerja pemeliharaan yang membuat insulin lente digunakan lebih luas dibandingkan jenis insulin lente lainnya. Insulin jenis ini hanya diberikan melalui subkutan.
4. Insulin Masa Kerja Panjang (Long Acting)
Ada 2 macam insulin dengan kerja panjang yang disetujui digunakan di US: Glargine dan detemir yang didesain sebagai dosis tunggal insulin. Insulin glargine memiliki 3 asam amino berbeda dengan regular insulin, menyebabkan kelarutannya rendah pada pH fisiologi. Larutan yang jernih terbentuk pada pH 4, yang akan mengendap pada pemberian subkutan. Insulin jenis ini umumnya tidak memberikan puncak spektrum pada serum sehingga dapat diberikan tanpa memerhatikan waktu adanya makanan.
10
Kombinasi insulin manusia seperti 70% isophane dan 30% reguler. Awal kerjanya dan kekuatannya tergantung dari proporsi komponen insulin kerja cepatnya, sedangkan lama kerjanya sampai 24 jam. Dari sediaan yang ada sering dibuat campuran dengan tujuan memperoleh sediaan yang mula kerja cepat dan masa kerja panjang. Campuran tersebut dapat dibuat sesuai UI dengan kemauan kita dan keadaan penderita, tetapi sediaan campuran tersebut tidak stabil dalam larutan sehingga pembuatannya harus dilakukan sesaat sebelum penggunaannya.
Tabel 2.1. Penggolongan sediaan insulin berdasarkan mula dan masa kerja
11
Tabel 2.2. Profil beberapa sediaan insulin yang beredar di Indonesia
12 Indikasi
Penderita DM tipe I, penderita DM tipe II yang tidak bisa ditangani oleh terapi non-farmakologik dan obat diabetes oral, penderita diabetes mellitus dengan kadar glukosa darah yang sangat tinggi, misal pada penderita diabetik hiperosmolar yang kadar glukosa darahnya bisa mencapai 600 mg/dL, wanita hamil dan menyusui
Efek samping
1. Hipoglikemia
Penderita DM tipe 1 lebih mudah terkena hypoglikemik dibandingkan dengan penderita DM tipe 2, terjadi karena terlalu banyaknya glukosa yang masuk ke dalam sel sehingga glukosa plasma berkurang, sehingga penggunaan insulin harus selalu dikontrol. Cara penanganannya adalah:
- Glukosa (10-15 g) yang diberikan secara oral direkomendasikan untuk diberikan pada pasien yang sadar.
- Dekstrosa secara intravena mungkin dibutuhkan oleh pasien yang hilang kesadaran.
- Glukagon sebanyak 1 g secara intramuskular merupakan cara penanganan pilihan saat pcxemberian IV tidak berhasil pada pasien yang hilang kesadaran
2. Alergi
Alergi insulin atau hipersensitivitas adalah kondisi yang jarang ditemukan dimana terjadi urtikaria lokal atau sistemik akibat pelepasan histamin dari jaringan sel mast yang diinduksi oleh antibodi anti insulin IgE. Pada beberapa kasus, risiko anafilaksis juga terjadi.
3. Lipodistrofi pada tempat penyuntikan
13 Dosis
Pada DM tipe 1, rata-rata kebutuhan insulin harian adalah 0,5-0,6 unit/kg, dengan kurang-lebih 50% digunakan sebagai insulin basal dan sisanya 50% untuk menurunkan kadar gula darah sesudah makan. Selama penyakit akut atau adanya ketosis atau pada keadaan resistensi relatif insulin, dibutuhkan dosis yang lebih tinggi. Pada pasien DM tipe 2, dibutuhkan dosis yang lebih tinggi (0,7-2,5 unit/kg) untuk pasien dengan resistensi insulin yang signifikan. Dosis sangat bervariasi tergantung reistensi insulin dan insulin oral yang diberikan bersama.
Rute Pemberian 1. Subkutan.
Absorpsi setelah pemberian insulin subkutan bervariasi dan bergantung pada lokasi penyuntikan dan variasi individu. Pemberian insulin subkutan terus menerus memberikan hasil yang memuaskan untuk pengendalian keadaan diabetes.
2. Intramuskular
Pemberian langsung kedaerah pusat otot tertentu. Penyerapannya 2 kali lebih cepat dibandingkan subkutan. Dalam pemberian obat pada DM tipe 1 tidak dianjurkan karena penyerapannya yang cepat. Injeksi intramuskular (IM) atau suntikkan melalui otot, kecepatan dan kelengkapan absorpsinya juga dipengaruhi oleh kelarutan obat dalam air.
3. Intravena
Pemberian secara intravena umumnya dilakukan pada keadaan darurat seperti ketoasidosis diabetikum dan hiperglikemia hiperosmolar. Setelah kadar glukosa darah stabil, terapi insulin dapat dilanjutkan melalui subkutan.
Interaksi Obat
Tabel 2.3. Interaksi obat insulin dengan beberapa obat lain
Obat Efek pada Gukosa Mekanisme/Komentar
ACE inhibitor Sedikit mengurangi Meningkatkan sensitivitas insulin
14
Interferon alfa Meningkatkan Tidak jelas
Diazoksid Meningkatkan Mengurangi sekresi insulin, mengurangi
penggunaan glukosa perifer
Diuretik Meningkatkan Dapat meningkatkan resistensi insulin
Glukokortikoid Meningkatkan Merusak, menghambat aksi insulin
Asam nikotinat Meningkatkan Merusak, menghambat aksi insulin,
meningkatkan resistensi insulin
Kontrasepsi oral Meningkatkan Tidak jelas
Pentamidin Menurunkan, lalu
meningkatkan
Toksik pada sel beta; melepaskan
simpanan insulin sampai habis
Fenitoin Meningkatkan Menurunkan sekresi insulin
Beta bloker Mungkin
meningkatkan
Menurunkan sekresi insulin
Salisilat Menurunkan Menghambat IKK-beta (hanya pada
dosis tinggi, cth 4-6g/hari)
Simpatomimetik Sedikit
meningkatkan
Meningkatkan glikogenolisis dan
glukoneogenesis
Klozapin dan
olanzapin
Meningkatkan Tidak jelas, kenaikan berat badan
Bentuk sediaan 1. Syringe
15 2. Insulin Pen
Menggunakan jarum suntik sekali pakai untuk menyuntikkan insulin
Gambar 2.6 Sediaan insulin pen 3. Insulin Jet Injector
Menggunakan tekanan untuk memasukkan insulin ke dalam epidermis
Gambar 2.7 Sediaan insulin jet injector 4. Insulin Pump
Insulin pump merupakan alat yang menyuntikkan insulin melalui tube dan jarum yang dimasukkan ke bawah kulit dekat abdomen. Insulin pump dapat dipakai seperti ikat pinggang. Pompa akan melepaskan sejumlah insulin setelah makan dan saat kadar glukosa darah tinggi berdasarkan pengaturan yang telah dilakukan oleh pasien.
16 5. Lokasi penyuntikan
Gambar 2.9 Tempat injeksi insulin
Secara urutan, area proses penyerapan paling cepat adalah dari perut, lengan atas dan paha. Insulin akan lebih cepat diserap apabila daerah suntikkan digerak-gerakkan. Penyuntikkan insulin pada satu daerah yang sama dapat mengurangi variasi penyerapan. Penyuntikkan insulin selalu di daerah yang sama dapat merangsang terjadinya perlemakan dan menyebabkan gangguan penyerapan insulin. Lakukanlah rotasi di dalam satu daerah selama satu minggu, lalu pindah ke daerah yang lain.
6. Cara pemakaian alat insulin
17 7. Penyimpanan Sediaan Insulin
Formulasi insulin stabil jika dihindarkan dari cahaya, dan penyimpanan tidak pada panas yang ekstrim serta tidak beku. Insulin harus di simpan pada lemari es pada suhu 2-8⁰ C, kecuali untuk vial yang akan digunakan dalam 1 bulan dapat disimpan pada suhu kamar dengan penyejuk pada suhu 15-20⁰ C. Pada saat alat pen injector digunakan, tidak boleh disimpan pada lemari es.
2.1.3 Sulfonilurea
Antidiabetik oral golongan sulfonilurea merupakan hipoglikemik oral yang paling dahulu ditemukan, merupakan obat pilihan untuk penderita diabetes dewasa baru dengan berat badan normal dan kurang serta tidak pernah mengalami ketoasidosis sebelumnya. Penggunaan antidiabetik oral golongan sulfonilurea tidak diindikasikan untuk pasien diabetes yang obesitas karena salah satu dari efek samping mengonsumsi golongan sulfonilurea adalah peningkatan nafsu makan, sehingga diindikasikan untuk pasien diabetes dengan berat bada normal atau kurang. Mekanisme kerja golongan sulfonilurea adalah dengan merangsang sekresi insulin oleh sel-sel β Langerhans pankreas. Rangsangan ini timbul melalui interaksi dengan ATP-sensitive K-channel yang menyebabkan kanal K tertutup. Kemudian menimbulkan depolarisasi membran yang akan membuka kanal Ca. Setelah kanal Ca terbuka, ion Ca2+ masuk ke dalam sel β, merangsang granula berisi insulin sehingga disekresikan insulin ekuivalen peptida C.
18
Sulfonilurea hanya efektif pada penderita diabetes tipe-2/NIDDM (Non Insulin Dependant Diabetes Mellitus) dengan sel β pankreas yang masih berfungsi baik, karena obat golongan ini bekerja dengan merangsang sekresi insulin di kelenjar pankreas. Sifat perangsangan ini berbeda dengan perangsangan oleh glukosa, karena ternyata pada saat glukosa (atau kondisi hiperglikemia) gagal merangsang sekresi insulin, senyawa-senyawa obat ini masih mampu meningkatkan sekresi insulin. Oleh sebab itu, obat-obat golongan sulfonilurea sangat bermanfaat untuk penderita diabetes yang kelenjar pankreasnya masih mampu memproduksi insulin, tetapi karena sesuatu hal terhambat sekresinya.
Efek samping umumnya ringan dan frekuensinya rendah, antara lain gangguan saluran cerna dan gangguan susunan saraf pusat. Gangguan saluran cerna berupa mual, diare, sakit perut, hipersekresi asam lambung dan sakit kepala. Gangguan susunan saraf pusat berupa vertigo, bingung, dan ataksia. Gejala hematologik termasuk leukopenia, trombositopenia, agranulositosis dan anemia aplastik dapat terjadi walau jarang sekali. Klorpropamida dapat meningkatkan ADH (Antidiuretik Hormon). Hipoglikemia dapat terjadi apabila dosis tidak tepat atau diet terlalu ketat, juga pada gangguan fungsi hati atau ginjal atau pada lansia. Hipoglikemia sering diakibatkan oleh obat-obat hipoglikemik oral dengan masa kerja panjang.
Banyak obat yang dapat berinteraksi dengan obat-obat sulfonilurea, sehingga risiko terjadinya hipoglikemia harus diwaspadai. Obat atau senyawa-senyawa yang dapat meningkatkan risiko hipoglikemia sewaktu pemberian obat-obat hipoglikemik sulfonilurea antara lain adalah alkohol, insulin, fenformin, sulfonamida, salisilat dosis besar, fenilbutazon, oksifenbutazon, probenezida, dikumarol, kloramfenikol, penghambat MAO (Mono Amin Oksigenase), guanetidin, steroida anabolik, fenfluramin, dan klofibrat. Adapun peringatan dan kontraindikasi menurut IONI antara lain:
Penggunaan obat-obat hipoglikemik oral golongan sulfonilurea harus hati-hati
19
gangguan fungsi ginjal masih dapat menggunakan glikuidon, gliklazida, atau tolbutamida yang kerjanya singkat
Wanita hamil dan menyusui, porfiria, dan ketoasidosis kontraindikasi dengan
sulfonilurea
Tidak boleh diberikan sebagai obat tunggal pada penderita diabetes yuvenil,
penderita yang kebutuhan insulinnya tidak stabil, dan diabetes mellitus berat Obat-obat golongan sulfonilurea cenderung meningkatkan berat badan
Obat hipoglikemik oral golongan sulfonilurea yang beredar ada dua generasi. Generasi pertama mencakup klorpropamida, tolazamida, tolbutamida, dan asetoheksamid. Sedangkan generasi kedua mencakup glipizid, gimepirid, dan gliburin/glibenklamid. Perbedaan dari kedua generasi ini adalah pada potensinya dan lama kerja obat. Obat hipoglikemik oral golongan sulfonilurea generasi pertama seperti asetoheksamida, klorpropamida, tolazamida, dan tolbutamida telah dipasarkan dari sebelum 1984 dan sekarang sudah hamper tidak dipergunakan lagi. Yang saat ini beredar adalah obat hipoglikemik oral golongan sulfonilurea generasi kedua. Senyawa-senyawa generasi kedua umumnya tidak terlalu berbeda efektivitasnya, namun berbeda dalam farmakokinetiknya, yang harus dipertimbangkan dengan cermat dalam pemilihan obat yang cocok untuk masing-masing pasien dengan kondisi khusu dan yang tengah menjalani terapi lain.
20
Obat A Obat B Efek Deskripsi
Androgen; antikoagulan;
meningkat akibat berbagai
mekanisme seperti
penurunan metaboolik hepatik, hambatan eksresi renal, pengusiran dari ikatan protein, penurunan glukosa
darah, perubahan isoniazid; asam nikotinat; kontrasepsi oral;
Efek hipoglisemik menurun, akibat berbagai mekanisme
yaitu peningkatan
metabolisme hepatik, peenurunan pelepasan insulin, peningkatan eksresi urin
Karbon aktif Sulfonilurea Penurunan
efek
21
sulfonilurea
Siprofloksasin Glibenkamid Peningkatan efek
sulfonilurea
Potensiasi efek hipoglikemik
Etanol Sulfonilurea Efek
bervariasi
Etanol memperpanjang glukosa darah oleh glipizid (tidak memperbesar), etanol kronis menurunkan 1 ½ tolbutamid. Etanol dengan klorpropamid menimbulkan reaksi seperti sidulfiram
Klorpropamid Barbiturat Peningkatan
efek
sulfonilurea
Efek barbiturat dipepanjang pada uji dengan hewan
Glibenklamid Antikoagulan Peningkatan
atau penuruna efeek
sulfonilurea
Efek kumarin dapat meningkat atau menurun, jikq bersamaan dengan glibenkamid
Kadar serum glikosida digitalis meningkat.
2.1.4 Analog amilin
22
atau insulinoma dalam jangka lama. Amilin dihasilkan oleh sel β pankreas, terbungkus dalam granula sel β pankreas dengan konsentrasi 1-2% konsentrasi insulin, dan disekresikan bersamaan dengan insulin secara pulsatil dan sebagai respons terhadap rangsangan sekresi fisiologis. Analog amilin bekerja dengan memperlambat absorbsi glukosa di saluran pencernaan, menghambat aksi glukagon dan mengurangi nafsu makan serta mengurangi pengeluaran glukosa hepatik postprandial dengan menekan sekresi glukagon.
Pramlintid merupakan sintetik analog dari amilin yang digunakan sebagai terapi tambahan untuk pasien yang sedang menggunakan insulin. Berdasarkan efeknya yang mengosongkan lambung, pramlintid tidak boleh digunakan bersamaan dengan agen yang dapat memperlambat absorbsi intestinal nutrien (inhibitor α-glukosidase). Penggunaan bersamaan dengan sulfonilurea dapat meningkatkan risiko hipoglikemia. Selain itu penggunaan pramlintid dihindarkan bersamaan dengan agen yang dapat memperlambat absorbsi nutrient intestina. lAdapun efek samping dari obat pramlintid berupa mual, hipoglikemia, muntah, nyeri kepala, dan nyeri abdomen.
Dosis awal untuk pasien DM tipe 1 adalah 15 mcg secara subkutan sebelum makan dan dapat ditingkatkan hingga dosis pemeliharan 30-60 mcg sebelum makan. Dosis awal untuk pasien DM tipe 2 adalah 60 mcg secara subkutan sebelum makan. Dosis dapat ditingkatkan menjadi 120 mcg jika tidak terjadi mual selama 3-7 hari. Dosis insulin diturunkan jika pramlintid mulai digunakan.
2.1.5 Meglitinid
Meglitinid memiliki 2 derivat, yaitu Repaglinid dan Nateglinid. Mekanisme Kerja
23
mikrofilamen dan terjadinya eksitosis pada granul insulin yang kemudian mengakibatkan terjadinya sekresi insulin.
Perbedaan dengan Obat Golongan Sulfonilurea:
Meglitinid (Nateglinid) awal kerjanya lebih cepat, namun masa kerjanya lebih pendek. Hal ini sering diistilahkan “faster on/faster off”. Karena masa kerjanya pendek, maka resiko hipoglisemia yang muncul pada golongan sulfonilurea juga jauh berkurang pada golongan ini. Tetapi frekuensi pemberiannya lebih sering dibandingkan golongan sulfonilurea karena masa kerjanya pendek.
Informasi umum mengenai metiglinid 1. Indikasi
DM tipe 2 pada pasien yang beresiko tinggi terjadinya hipoglikemia dan alergi terhadap sulfa.
2. Kontraindikasi
Pasien gangguan fungsi hati dan ginjal. 3. Efek Samping
Hipoglikemia dan peningkatan berat badan (Repaglinid), gangguan saluran cerna, alergi (jarang terjadi).
4. Interaksi Obat
- Metabolisme Repaglinid dapat diturunkan oleh inhibitor CYP 3A4, seperti obat antijamur (Ketokonazol, Mikonazol, dll.) dan beberapa antibiotik, termasuk Eritromisin. Sebaliknya, metabolisme Repaglinid dapat meningkat dengan adanya obat yang menginduksi CYP 3A4 (Troglitazone, Rifampisin, Barbiturat, Karbamazepin) yang dapat menurunkan efek antidiabetik bila digunakan secara bersamaan.
- Tindakan hipoglikemik oral dapat diperkuat oleh obat-obatan tertentu termasuk AINS dan obat lainnya yang memiliki ikatan protein yang kuat, seperti salisilat, sulfonamida, kloramfenikol, kumarin, probenesid, dll. - Tiazid (diuretik), kortikosteroid, fenotiazin, produk tiroid, estrogen,
24
hiperglikemia harus digunakan dengan hati-hati dan dengan pemantauan pada pasien yang diobati dengan Repaglinid.
5. Sediaan dan Dosis
a. Repaglinid (Prandin®)
Repaglinid merupakan derivat asam metilbenzoat karbamoil. Obat ini digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan metformin jika metformin tunggal tidak dapat mengontrol kadar gula darah. Dosis (Dewasa) : Oral = Diminum 15 - 30 menit sebelum makan. Untuk pasien yang sebelumnya belum pernah terapi, dosis awal adalah 0,5 mg. Untuk pasien yang sebelumnya pernah menggunakan obat penurun kadar glukosa dalam darah, dosis awal adalah 1 atau 2 mg sebelum makan. Kisaran dosis: 0,5-4 mg sebelum makan. Repaglinid dapat didosiskan preprandial 2, 3 atau 4 kali/hari dalam menanggapi perubahan dalam pola makan pasien. Maksimum dosis harian yang dianjurkan adalah 16 mg.
b. Nateglinid (Starlix®)
Nagletinid merupakan derivat Fenilalanin-D. Obat ini dapat diberikan monoterapi atau dalam kombinasi dengan metformin atau tiazolidinedion. Dosis (Dewasa) : Oral = Awal dan pemeliharaan dosis: 120 mg 3 kali/hari, 15 - 30 menit sebelum makan; pasien dengan tujuan penurunan HbA1c dapat dimulai pada 60 mg 3 kali/hari. Pasien yang menderita anoreksia perlu takaran khusus untuk menghindari hipoglikemia.
Pemberian golongan Meglitinid dapat diberikan secara monoterapi atau kombinasi dengan :
1. Metformin (Repaglinid/Nateglinid + Metformin) = apabila pasien tidak dapat dikontrol dengan metformin secara monoterapi.
2. Tiazolidinedion (Repaglinid/Nateglinid + Rosiglitazon) = untuk pasien diabetes yg dirawat selama lebih dari satu tahun dengan terapi obat oral tunggal.
25
Semua kombinasi tersebut memberikan hasil statistik yang signifikan lebih besar menurunkan HbA1c dan FPG dibandingkan penggunaannya secara monoterapi.
2.1.6 Biguanid
Biguanida adalah golongan obat yang digunakan dalam terapi diabetes mellitus tipe II tanpa mempengaruhi sel β pankreas. Obat golongan ini adalah metformin yang diduga memiliki mekanisme kerja dengan menghambat pembentukan glukoneogenesis pada sel hati.
Target utama dari metformin adalah mitokondria pada sel hepatosit. Untuk memasuki intrasel hepatosit, metformin dibantu oleh isoform dari Organic Cation Transportes 1 (OCT1). Setelah uptake oleh OCT1 metformin akan meninhibisi rantai respirasi kompleks 1. Efeknya adalah penurunan pada oksidasi NADH, pompa proton pada membran mitokondria dan laju konsumsi oksigen dan menurunkan produksi dari ATP. Penurunan ATP menyebabkan kurangnya energi dalam glukoneogenesis. Penurunan ATP juga mengaktifkan AMP-activated protein kinase (AMPK). Pengaktifan AMPK mengubah kondisi sel dari anabolik menjadi katabolik, menghentikan jalur sintesis yang bergantung ATP untuk mengembalikan kondisi dalam sel menjadi normal. AMPK akan meregulasi CREB-regulated transcripstion coactivator 2 (CRTC2 atau TORC2). TORC 2 merupakan regulator output glukosa hati
sebagai respon respon terhadap puasa dengan mengaktivasi program, glukoneogenesis. Aktivasi AMPK akan menghambat TORC2 sehingga ekspresi gen glukoneogenesis terhambat dan tidak terjadi glukoneogenesis. Dugaan lain mekanismenya adalah AMPK mengaktifkan orphan nuclear receptor small heterodimer partner (SHP). SHP akan menghambatekspresi gen CREB-dependant glukoneogenik sehingga tidak terjadi glukoneogenesis.
26
menyebabkan penurunan lipogenesis dan memberikan efek tak langsung terhadap sensitifitas insulin hepatik untuk mengontrol pengeluaran glukosa dari hati. Mekanisme kerja dapat dilihat pada gambar 2.12.
Mekanisme kerja dari Metformin diduga dapat menghambat jalur glikogenolisis sehingga tidak terjadi pemecahan pada glikogen. Belum ada bukti yang jelas mengenai cara kerja mekanisme ini. Penghambatan diduga berasal dari penghambatan aktivitas Glukosa-6-Fosfatase, di mana enzim ini bekerja pada jalur glukoneogenesis maupun glikogenolisis.
Gambar 2.12 Mekanisme kerja metformin di sel hati
Informasi mengenai metformin dapat dilihat pada tabel 2.4 Tabel 2.4 Informasi umum mengenai Metformin
Informasi
27
dikendalikan dengan diet dan sulfonilurea, terutama pada pasien.
Kontraindikasi Pasien dengan gagal ginjal, penyakit hati,
disfungsi kardiopulmonary kronis dan pengguna alkohol.
Efek Samping Gangguan pada saluran cerna, mual
muntah rasa tidak nyaman di sekitar daerah perut, sakit perut dan diare. Penurunan absorpsi vitamin B12
(penggunaan jangka panjang) dan asidosis laktat (jarang)
Peringatan Pasien dengan gangguan pada ginjal
Dosis
Interaksi obat pada metformin dapat dilihat pada tabel 2.5
Tabel 2.5 Interaksi obat pada Metformin
Obat A Obat B Efek yang terjadi
Alkohol Metformin Alkohol mempotensiasi efek metformin pada metabolisme laktat.
Obat Kationik Metformin Secara teori obat kationik yang dieliminasi melalui ginjal berpotensial berinteraksi dengan metformin dengan berkompetisi pada sistem sekresi/transpor tubular. Kadar metformin dapat meningkat.
28
ekskresi metformin
Furosemid Metformin Furosemid meningkatkan kadar plasma
metformin, Cmax meningkat 22% dan AUC 15%. Perubahan eksresi renal tidak signifikan. Cmax dan AUC furosemid lebih rendah 31% dan 12%. t1/2 terminal turun 32% tanpa perubahan
signifikian pada klirens renal furosemid. Nifedipin Metformin Cmax dan AUC metformin meningkat
masing-masing 20% dan 90%. Jumlah metformin yang diekskresikan ke dalam urin meningkat.
Nifedipin meningkatkan absorpsi metformin. Glibenklamid Metformin Pemberian metformin meningkatkan Cmax dan
AUC glibenklamid tetapi sangat bervariasi.
2.1.7 Penghambat Enzim α-Glikosidase Mekanisme Kerja:
Obat golongan penghambat enzim α-glikosidase bekerja dengan cara memperlambat absorpsi polisakarida (starch), dekstrin, dan disakarida di intestin. Dengan menghambat kerja enzim α-glikosidase brush border intestine, dapat mencegah peningkatan glukosa plasma pada orang normal dan pasien DM.
Informasi umum obstruksi usus, gangguan fungsi hati, gangguan fungsi ginjal berat, hernia, riwayat bedah abdominal
3. Efek Samping:
29 4. Interaksi obat
5. Contoh obat:
Akarbose dan miglitol 6. Dosis:
Untuk mengurangi efek samping, sebaiknya dosis diberikan secara bertahap Tahap Awal: 25 mg pada saat mulai makan selama 4-8 minggu kemudian secara bertahap: ditingkatkan setiap 4-8 minggu sampai dosis maksimal 75 mg setiap tepat sebelum makan
7. Sediaan beredar:
Akarbose: Glucobay Bayer Indonesia
Obat A Obat B Efek yang Terjadi
Akarbose Digoksin Konsentrasi serum digoksin
menurun, efek terapeutik digoksin menurun
Akarbose Enzim saluran cerna (amilase, pankreatin)
Efek arkabose menurun
Akarbose Absorben/karbon aktif Efek akarbose menurun
Miglitol Digoksin Konsentrasi plasma digoksin
menurun 19-28%
Miglitol Gliburid AUC Cmax dan AUC gliburin
menurun
Miglitol Metformin AUC dan Cmax metformin menurun 12-13%
Miglitol Propanolol Ketersediaan hayati propranolol menurun signifikan 40%
Miglitol Ranitidin Ketersediaan hayati ranitidine menurun signifikan 60%
Miglitol Enzim saluran cerna (amylase, panreatin)
Efek miglitol menurun
30 Miglitol: Glyset (belum ada di Indonesia)
2.1.8 Tiazolidinedion
Tiazolidinediones biasa disebut sebagai TDZs atau glitazone. Rosiglitazon dan pioglitazon merupakan dua obat dari golongan ini yang berperan untuk terapi farmakologi diabetes melitus tipe 2. Di Inggris, hanya satu obat golongan ini yang tersedia di pasaran, yaitu pioglitazon, sedangkan rosiglitazon ditarik dari pasaran tahun 2010 karena penggunaannya dikaitkan dengan meningkatnya risiko penyakit kardiovaskular termasuk serangan jantung dan kegagalan jantung. Selain itu troglitazone juga sudah ditarik dari pemasaran tahun 1997 yang menyebabkan kegagalan hati yang dikaitkan dengan toxic metabolite of triglitazone. Oleh karena itu FDA menganjurkan untuk melakukan pemeriksaan tes fungsi hepar 2 bulan sekali selama 12 bulan pertama pada penggunaan obat golongan ini.
Mekanisme Kerja
Thiazolidinedion adalah obat agonist potent dan selektif Peroxiosome proliferators-activated receptor-γ (PPARγ). PPARγ pada kondisi normal dirangsang oleh insulin di inti sel dan aktif bila membentuk kompleks PPARγ-RXR (retinoic x receptor) yang terikat pada responsive DNA elements sehingga merangsang transkripsi
insulin-responsive genes dan membentuk GLUT baru ke membran sel di organ perifer.
Pada penderita diabetes melitus, insulin tidak tidak merangsang aktivasi PPARγ sehingga tidak terjadi kompleks PPARγ yang menyebabkan tidak terbentuknya GLUT baru. Oleh karena itu, tiazolidinedion dapat membantu perangsangan tersebut serta berperan dalam meningkatkan uptake glukosa dan menurunkan glukoneogenesis.
Farmakokinetik
31 Efek Samping
Tiazolidinedion dapat meningkatan berat badan, edema, menambah volume plasma dan memperburuk gagal jantung kongestif. Edema sering terjadi bersamaan dengan penggunaan insulin.
Dosis dan pemberian
Menurut Pharmaceutical care untuk penyakit diabetes, pioglitazone digunakan sebagai obat tunggal
Pioglitazone dimulai dengan diberikan 15 mg atau 30 mg dan dapat
ditingkatkan sampai 45 mg sekali sehari. Maksimum dosis adalah 45 mg per hari.
Actos (Pioglitazone 15 mg Tablet)
Interaksi Obat
Pioglitazone dimetabolisme oleh sitokrom P450 CYP3A4. Oleh karena itu obat-obatan yang menginduksi atau menghambat enzim ini akan saling pengaruh-memepengaruhi dengan pioglitazone. Ketozonaole, itraconazole, erythromycin dan fluconazole akan meningkatkan konsentrasi pioglitazon di darah, sedangkan rifampicin dan fenitoin dapat menurunkan konsentrasi pioglitazon di darah.
Pengunaan thiaglitazone
32 2.1.9 DPP-4-inhibitor
Dipeptidil Peptidase – 4 (DPP-4) merupakan enzim yang menginaktivasi hormon inkretin. Hormon inkretin. Inkretin merupakan hormon saluran pencernaan yang disekresikan selama proses absorbsi. Berperan penting dalam mengatur kadar gula dalam darah. Inkretin berfungsi meningkatkan sekresi hormon insulin. Inkretin memilikin hormon endogen yaitu: GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) dan GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide). Kedua hormon ini dikeluarkan oleh sel L
(GLP-1) dan sel K (GIP) yang berada di saluran pencernaan. GLP-1 dan GIP dikeluarkan bila ada stimulasi (perangsangan) glukosa intraluminal (glukosa di dalam usus). GLP-1 dan GIP akan mengakibatkan peningkatan sekresi insulin dan menekan sekresi glukagon, sehingga kadar gula darah terjaga. Pada penderita diabetes tipe 2, kadar GLP-1 rendah, sehingga membutuhkan inhibitor DPP-4 atau agonis GLP-1 untuk mengatur kadar gula darah tetap baik.
Mekanisme kerja:
Menginhibisi atau menghambat kerja dari DPP-4 sehingga menghambat inaktivasi atau pemecahan dari GLP-1, maka akan menginduksi pankreas dan meningkatkan sensitifitas terhadap insulin, meningkatkan sekresi insulin, dan menurunkan kadar gula darah. Efek samping:
Gangguan saluran pencernaan (nausea, diare, ulkus lambung) Simptom gejala flu (pusing, hidung mampat, sakit tenggorokan)
Reaksi pada kulit (rasa sakit pada kulit yang disertai kemerahan atau keunguan) Resiko pankreatitis
Kontraindikasi:
Pasien penderita diabetes mellitus tipe 1 Ibu hamil dan menyusui
Sediaan yang beredar:
Sitagliptin (nama dagang: Januvia)
33
rekomendasi 100 mg sekali sehari; Untuk pasien dengan CrCl ≥ 30 to < 50 ml/min, 50 mg/hari; pasien dengan CrCl < 30 ml/min, 25 mg/hari .
Vitagliptin (nama dagang: Galvus)
Telah diakui dan beredar pertama kali di Eropa. Berbentuk tablet dengan dosis 50 mg dua kali sehari.
2.1.10 GLP-1
Agonis Clucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) memiliki mekanisme sama seperti GLP-1, yang dengan cepat diinaktivasi oleh DPP-4, sehingga diperlukan agonisnya agar kadar gula darah tetap terjaga terutama untuk terapi pada diabetes mellitus tipe 2 yang memiliki kadar GLP-1 rendah.
Mekanisme kerja:
Sama seperti GLP-1, yaitu berikatan dengan reseptor sel β di pankreas bersama GIP, kemudian meningkatkan sekresi insulin dan menekan sekresi glukagon, sehingga terjadi peningkatkan uptake glukosa di sel dan kadar gula darah menurun. Agonis GLP-1 juga meningkatkan proliferasi sel β dan menjaga sel β agar resisten terhadap apoptosis.
Efek samping:
Gangguan saluran pencernaan (nausea, diare, muntah, konstipasi) Pusing
Kehilangan nafsu makan Berkeringat
Resiko pankreatitis
Kontraindikasi:
Pasien penderita diabetes mellitus tipe 1 Ibu hamil dan menyusui
Sediaan yang beredar:
34
Berbentuk sediaan cair dalam pen yang diinjeksikan. Bekerja secara long-acting. Dosisnya adalah 5 mg dua kali sehari. Dapat di tingkatkan menjadi10 mg dua kali sehari setelah 1 bulan terapi. Diinjeksikan 1 jam sebelum sarapan dan makan malam.
Liraglutide (nama dagang: Victoza)
35 2.2 Terapi Hiperlipidemia
36 Algoritma A
Algoritma ini digunakan untuk pasien dengan kadar LDL tinggi, sedangkan kadar trigliserida masih ≤ 4,5 mmol/L (≤ 400 mg/dL). Target yang ingin dicapai adalah penurunan LDL hingga batas normal.
37 Algoritma B
Algoritma ini digunakan untuk pasien dengan total kolesterol tinggi, serta kadar trigliserida > 4,5 mmol/L (> 400 mg/dL). Target yang ingin dicapai adalah penurunan trigliserida dan LDL hingga batas normal.
38
Pemilihan Obat Penurunan Lipid Disesuaikan dengan Jenis Dislipidemia
Tabel 2.15Pemilihan Obat Penurun Lipid
Obat Hiperlipidemia
2.2.1 Statin (Penghambat HMG CoA Reduktase)
39 a. Mekanisme Kerja
Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam hati dengan menghambat enzim HMG CoA Reduktase. Golongan ini merupakan inhibitor kompetitif 3-hidroksi-3-metilglutaril KoA Reduktase (HMG KoA) reduktase, yang merupakan enzim yang mengkatalisis perubahan HMG KoA menjadi mevalonat dalam biosintesis kolesterol. Inhibisi sintesis kolesterol akan menyebabkan menurunkan kandungan kolesterol hepatik sehingga SREBP (Sterol regulatory element-binding protein) yang terdapat pada membran dipecah oleh protease, lalu diangkut ke nucleus dan menyebabkan faktor-faktor transkripsi berikatan dengan gen reseptor LDL, dan terjadi peningkatan ekspresi reseptor LDL. Hal ini menyebabkan kadar kolesterol di darah menurun. LDL, VLDL, dan IDL menurun sedangkan HDL meningkat.
40
Gambar 2.17Mekanisme Kerja Keselurhan Obat Golongan Statin
b. Farmakokinetik
41
lakton dan harus dihidrolisis untuk menjadi bentuk aktif asam β-hidroksi. Statin diabsorpsi sekitar 40-75%, kecuali Fluvastatin yang diabsorpsi hampir sempurna.
Semua obat golongan statin ini mengalami metabolisme lintas pertama di hati. Waktu paruhnya berkisar 1-3 jam, kecuali atorvastatin (7-14 jam) dan rosuvastatin (13-20 jam). Obat – obat ini sebagian besar terikat protein plasma, dieksresikan oleh hati ke dalam cairan empedu dan sebagian kecil lewat ginjal.
Tabel 2.2 Farmakokinetik Golongan Statin
c. Indikasi
42 Tabel 2.9Obat-Obat Golongan Statin
d. Kontraindikasi
Penderita penyakit hati aktif atau peningkatan kadar transaminase serum yang persisten, wanita hamil dan laktasi, serta hipersensitif.
e. Dosis
43
terkait dengan biosintesis kolesterol yang berada di puncak pada saat malam hari, kecuali obat yang memiliki waktu paruh eliminasi panjang atorvastatin (7-14jam) dan rosuvastatin (13-20jam). Pemberian statin sebaiknya dimulai dari dosis kecil lalu ditingkatkan hingga dosis yang lebih tinggi sampai didapatkan efek yang diinginkan.
Tabel 2.10. Dosis Penggunaan Obat Golongan Statin
NAMA OBAT BENTUK SEDIAAN DOSIS HARIAN DOSIS MAKSIMUM
Lovastatin Tablet 20 mg dan 40 mg 20 - 40 mg 80 mg
Pravastatin Tablet 10 mg dan 20 mg 10 - 20 mg 40 mg
Simvastatin Tablet 5,10,20,40,dan 80 mg 10-20 mg 80 mg
Atorvastatin Tablet 10 mg 10 mg 80 mg
Rosuvastatin Tablet 5 mg dan 10 mg 5 mg 40 mg
f. Efek Samping
Penggunaan obat penurun kolesterol golongan statin (inhibitor HMG-CoA reduktase) memiliki efek samping, diantaranya :
Meningkatnya kadar transaminase hingga melebihi 3 kali kadar normalnya. Miopati (insidenkurangdari 1%).
Miopati adalah kelainan otot yang ditandai dengan serat-serat otot yang disfungsional.
44
Rabdomiolisis adalah penghancuran serat-serat otot dimana mioglobin otot dipecah sehingga masuk ke dalam darah dan menyebabkan kerusakan ginjal.
Miopati dan rhabdomiolisis
Miopati, yang didefinisikan sebagai gejala otot dengan kreatin kinase sepuluh kali dari batas atas normal dilaporkan berkisar dari 0% hingga kurang dari 0,5% untuk statin yang saat ini dipasarkan dengan dosis telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA). Rhabdomiolisis, yang didefinisikan sebagai gejala otot ditandai dengan peningkatan kreatin kinase sepuluh kali dari batas atas normal yang bisanya berhubungan dengan mioglobinuria dan urin kecoklatan, namun sangat jarang.
Insidensnya cukup rendah (0,01%), namun resiko meningkat seiring meningkatnya konsentrasi plasma statin. Berikut ini adalah risiko yang diasosiasikan dengan kejadian miopati yang diinduksi statin menurut American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute, seperti : BMI kecil, penyakit kronis (misalnya diabetes), usia lanjut, hipertiroidisme yang tidak terobati, dan disfungsi hepatik dan renal.
Nyeri otot (myalgia).
Beberapa efek samping penggunaan statin dikaitkan dengan kelainan pada otot, hal ini terjadi karena setelah mengkonsumsi statin maka tidak terbentuknya mevalonat yang merupakan cikal bakal dari sintesis kolesterol dan juga ubiquinone atau koenzim Q10. Koenzim Q10 merupakan koenzim yang esensial bagi tubuh, terdapat di dalam membrane mitokondria dan berfungsi untuk memproduksi energy berupa ATP. Otot memerlukan ATP sebagai sumber energi untuk berkontraksi, dikarenakan tidak adanya ATP yang terbentuk inilah maka otot mengambil energi dengan cara memecah serat-ser t otot sendiri.
Perubahanfungsiginjal Sakitkepala
Gangguan GI g. Interaksi Obat
45
HIV, takrolimus, nefazodon, fibrat, dll. Peningkatan resiko miositis juga dapat terjadi bila digunakan bersama amiodaron atau verapamil. Obat-obat yang menstimulasi CYP3A4 seperti fenitoin, barbiturat, griseofulvin, dan rifampin akan mengurangi kadar plasma statin.
Tabel 2.11.Interaksi Obat Golongan Statin Berdasarkan Roger Walker
Obat lain Dampak
Antagonis Hormon (Danazol) ↑ risiko miopati
Ca channel blocker (Diltiazem,
Verapamil)
↑ risiko miopati
Antivirus (Amprenavir, Indinavir) ↑ risiko miopati
Antijamur (Itrakonazol,Ketokonazol) ↑ risiko miopati
Antiaritmia (Amiodaron)
↑ toksisitas warfarin (bila diberikan Fluvastatin) dan ↑efek antikoagulan (Lovastatin)
↓ bioavailabilitas cukup besar dari Pravastatin
Antibakteri (Klaritomisin, Eritromisin)
↑ risiko miopati
46 h. Sediaan di Pasaran
Lovastatin : Mevacor®, Lovatrol®, Belvas®, Cholestra®, Cholvastin® Justin®, Lichorol®, Lipovas®
Pravastatin : Pravachol®, Pravinat®, Cholespar®, Gravastin ®, Koleskol®,
Lesvatin®
Simvastatin : Zocor®, Cholestat ®, Mevastin®, Detrovel®, Esvat ®, Ethicol®, Lipinorm®
Atorvastatin : Lipitor® Rosuvastatin : Crestor®
Gambar 2.18Obat Golongan Statin yang Beredar di Pasaran
2.2.2 Niasin (Asam Nikotinat)
47
48
Gambar 2.19 Jalur lipolisis di jaringan adiposa (kiri) dan jalur pembentukan VLDL dan LDL di hati serta jaringan ekstrahepatik (kanan) yang dipengaruhi niasin
Gambar 2.20 Jalur pembentukan HDL yang dipengaruhi niasin di hati
49
nikotinat) melalui urin. Niasin dengan dosis 2 – 6 gram per hari dapat menurunkan trigliserida sebanyak 35 – 50% (efektivitas sama dengan fibrat dan statin) dan maksimal efek tercapai dalam 4 – 7 hari. Penurunan kadar LDL-C sebanyak 25% dapat dicapai dengan pemberian dosis sebesar 4,5 – 6 gram per hari dalam 3 – 6 minggu. Niasin merupakan agen peningkat HDL-C terbaik, yakni sebesar 30 – 40%, tetapi efeknya berkurang pada pasien dengan kadar HDL-C yang kurang dari 35 mg/dL. Sebaliknya, niasin mempunyai kontraindikasi untuk pasien dengan riwayat asam urat/ gout, gangguan hati, tukak lambung, ibu hamil, dan pasien dengan perdarahan arteri.
Tabel 2.12Bentuk sediaan niasin yang telah beredar
Obat Produsen/
Industri Farmasi
Bentuk Sediaan Dosis Harian Umum
50
terapi pada 25 – 40% pasien. Reaksi efek samping ini dapat dikurangi dengan pemberian aspirin dengan dosis 325 mg sebagai inhibitor siklooksigenase sebelum pengkonsumsian niasin. Reaksi flushing juga dapat dikurangi dengan cara memberikan niasin dengan dosis inisiasi rendah (100 – 250 mg), konsumsi niasin setelah makan atau sebelum tidur, menghindari minuman panas, makanan pedas, mandi dengan air panas (hot shower), dan alkohol. Selain itu, reaksi efek samping juga dapat berkurang dengan penggunaan niasin dalam bentuk extended-release. Sediaan niasin Tredaptive® yang telah beredar mengandung laropriprant yang merupakan antagonis selektif reseptor prostaglandin D2 juga dapat menangani efek samping flushinng. Kejadian efek samping lain yang juga dapat terjadi adalah dispepsia, mual, muntah, diare yang juga dapat dikurangi dengan mengkonsumsi niasin setelah makan. Sementara itu, efek samping berupa kulit kering dapat dikurangi dengan penggunaan pelembab kulit dan efek samping acanthosis nigricans dapat dikurangi dengan penggunaan lotion yang mengandung asam salisilat. Efek samping yang parah adalah hepatotoksik dan hiperglikemia karena niasin dapat memperngaruhi kadar transaminase, serum albumin, glukosa puasa, serta asam urat dalam darah. Pada pasien diabetes mellitus, penggunaan niasin harus diperhatikan karena niasin dapat menyebabkan efek resistensi insulin. Efek samping yang bersifat reversible dan jarang terjadi adalah amblyopia dan makulopati toksik, sedangkan takiaritmia atrial dan fibrilasi atrial dapat terjadi pada pasien geriatri.
Tabel 2.13 Efek samping niasin dan penanganannya
Jenis Efek Samping Kejadian Solusi/ Informasi tambahan Flushing diikuti dengan
pruritus
Bertambah parah ketika Niasin dikonsumsi bersama minuman panas/ alkohol
51 - Dispepsia
- Mual, muntah, diare
Sering Jarang
Kejadian berkurang ketika niasin dikonsumsi setelah makan
sustained release (SR)
niasin lebih dari 2 gram
transaminase, serum albumin, glukosa puasa, kadar asam urat, serta kadar lipid dalam darah
52 Tabel 2.14 Interaksi obat dengan niasin
Interaksi Obat Efek
Niasin Obat pengikat asam empedu (Bile Acid Sequestrants)
Absorbsi niasin berkurang
Obat penghambat HMG-KoA reduktase
Efek samping/ efek toksik dari obat
penghambat HMG-KoA reduktase
meningkat
Alkohol Delirium, asidosis metabolik, risiko
hepatotoksik meningkat
Aspirin Aspirin sebagai inhibitor siklooksigenase menurunkan efek samping flushing dari niasin
Nikotin Meningkatkan efek samping flushing
Statin Miopati (dengan lovastatin), meningkatkan
risiko toksisitas otot (rhabdomyolisis)
2.2.3 Resin Pengikat Asam Empedu
Obat hiperlipidemia golongan resin asam empedu ini digunakan dalam pengobatan hiperkolesterolemia primer (hiperkolesterolemia familial, hiperlipidemia tipe IIa) sehingga terjadi penuruna kadar LDL. Selain itu, golongan obat ini juga digunakan untuk detoksifikasi keracunan digitalis. Contoh obat golongan resin pengikat asam empedu adalah kolestipol dan kolestiramin.
53
Gambar 2.21Mekanisme kerja obat golongan resin pengikat asam empedu
Resin pengikat asam empedu adalah resin pertukaran anion yang terikat pada asam dan garam empedu bermuatan negatif dalam usus halus. Kompleks resin akan mengikat asam empedu dan dikeluarkan melalui feses, sehingga eksresi steroid yang bersifat asam dalam tinja meningkat dan mencegah asam empedu kembali ke hati melalui siklus enterohepatik. Berkurangnya konsentrasi asam empedu di saluran cerna akan memicu pengingkatan produksi asam empedu oleh kolesterol. Hambatan di sirkulasi enterohepatik menyebabkan kolesterol yang diabsorbsi lewat saluran cerna
Resin asam empedu
Kolesterol yang diabsorbsi di sal cerna terhambat keluar bersama feses
Penurunan kadar kolesterol dalam hati
Jumlah reseptor LDL ↑ maka proses katabolisme LDL ↑
Jumlah HMG CoA reduktase ↑ sehingga mengurangi efek penurunan kolesterol oleh resin
Pe↑ produksi VLDL hepatik terapi kombinasi Ekskresi steroid (asam) dalam tinja ↑ &
54
akan terhambat dan keluar bersama feses. Kadar kolesterol dalam hati akan menurun dan meningkatkan jumlah reseptor LDL, terjadi
peningkatan proses katabolisme LDL. Selain itu proses ini dapat menyebabkan peningkatan jumlah HMG CoA reduktase, mengurangi efek penurunan kolesterol oleh resin. Sehingga pemberian pengobatan kombinasi dengan obat golongan statin, penghambat HMG CoA reduktase, akan meningkatkan efek terapi.
Efek samping yang sering terjadi akibat penggunaan golongan obat ini adalah konstipasi, mual, kenaikan konsentrasi AP (alkalifosfatase) dan transaminase, gangguan absorbsi vitamin A, D, E, K. Konstipasi dapat diatasi dengan mengkonsumsi makanan yang berserat tinggi.
Interaksi obat dengan beberapa obat ini dapat mengganggu absorbsi dari obat golongan asam resin empedu. Contoh obat-obat yang dapat mengganggu absorbsi golongan obat ini adalah furosemid, propanolol, parasetamol, fenilbutazon, loperamid, dan warfarin.
Contoh sediaan dari golongan resin asam empedu adalah Kolestipol hidroklorida (Colestid®) dan Kolestiramin (Questran®).
a. Kolestipol Hidroklorida (Colestid®)
Gambar 2.22 Contoh sediaan dari Kolestipol hidroklorida
• Dosis: 10 gram sehari tiga kali
• Dosis harian maksimum: 30 gram
55
• IO: mempengaruhi obat oral lain pemberian obat diberikan waktu jeda
• Bentuk sediaan: Tablet dan Serbuk suspensi oral
• Cara penggunaan: untuk sediaan tablet menggunakan air atau minuman lain yang lebih disukai (jus jeruk), agar proses penelanan mudah maka harus minum yang lebih banyak. Tablet ini jangan dipotek, dihancurkan. Ataupun kunyah. Sedangkan untuk sediaan serbuk bisa dimakan langsung (kecuali dokter menyarankan cara yang lain), bisa dicampur dengan air atau larutan lain non karbonat (60-80 ml), diaduk, kalau ada sisa yang belum terlarut dapat ditambahkan lagi larutan yang lebih banyak.
b. Kolestiramin (Questran®)
Gambar 2.23 Contoh sediaan dari Kolestiramin
• Dosis: 8 gram sehari tiga kali
• Dosis harian maksimum: 32 gram
• KI: penyumbatan saluran empedu
• IO: mempengaruhi obat oral lain pemberian obat diberikan waktu jeda
• Bentuk sediaan: serbuk suspensi oral
56 2.2.4 Asam Fibrat
Fibrat digunakan sebagai pilihan terapi hiperlipidemia hanya jika pasien tidak toleransi terhadap statin. Pada pasien hiperlipidemia yang disertai diabetes dengan kadar trigliserida > 4,5 mmol/L, penambahan fibrat pada terapi statin dapat digunakan untuk mengoptimalkan kontrol glukosa.
Fibrat sebenarnya tidak digunakan pada lini pertama untuk menurunkan kadar lipid pada hiperlipidemia primer ataupun sekunder. Namun, fibrat dapat digunakan sebagai lini pertama pasien yang mengalami hipertrigliserida berat. Selain itu, pada individu dengan hiperlipidemia campuran, fibrat dapat dipertimbangkan sebagai pilihan terapi ketika statin atau obat lain tidak lagi toleran atau adanya kontraindikasi.
a. Mekanisme aksi
57
Gambar 2.24Mekanisme aksi fibrat
b. Farmakokinetik
Semua derivat fibrat diabsorbsi secara cepat di usus (>90%) ketika diberikan bersama dengan makanan, namun sedikit lebih efektif apabila diberikan pada saat keadaan lambung kosong. Ikatan ester akan dihidrolisis dengan cepat, dan konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 1-4 jam. Lebih dari 95% obat ini akan terikat pada protein plasma, terutama albumin. Waktu paruh fibrat bervariasi, gemfibrozil (1 jam) dan fenofibrat (20 jam). Obat didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh, dan konsentrasi di hati, ginjal, dan intestinal cukup besar. Obat gemfibrozil dikatakan dapat melewati plasenta, sehingga tidak baik dikonsumsi pada wanita hamil. Obat golongan fibrat diekskresikan secara dominan sebagai glukoronida konjugat. Sebanyak 60-90% obat dari dosis oral akan diekskresikan melalui urin, dan hanya sebagian yang melalui feses. Ekskresi ini dapat menyebabkan penurunan fungsi pada ginjal, sehingga fibrat dikontraindikasikan pada pasien gangguan ginjal.
c. Efek samping
58
samping ini hanya bersifat sementara dan akan hilang setelah beberapa hari terapi. Efek samping lain adalah ruam pada kulit, urtikaria, rambut rontok, mialgia, fatigue, sakit kepala, impotensi, dan anemia. Selain itu juga dilaporkan adanyaa sedikit peningkatan transaminase dan alkali fosfatase pada hati. Clofibrat, bezafibrat, dan fenofibrat dilaporkan mempunyai potensi aksi sebagai antikoagulan oral melalui pemindahan sisi ikatan pada albumin, oleh karena itu monitoring waktu protrombin dan penurunan dosis antikoagulan harus disesuaikan. Miositis juga ditemukan pada pasien yang mengkonsumsi fibrat, hal ini sering dihubungkan dengan kondisi nyeri otot dan kelelahan yang tidak biasa. Mekanisme aksinya belum diketahui jelas, tetapi fibrat mungkin memiliki efek toksik langsung terhadap sel otot pada individu yang rentan.
Miopati juga dilaporkan terjadi pada pasien yang mengkonsumsi clofibrat, gemfibrozil, atau fenofibrat dan ini umunya terjadi pada 5% pasien yang diterapi dengan kombinasi gemfibrozil dan statin dosis tinggi. Oleh karena itu, dosis statin seharusnya diturunkan ketika digunakan kombinasi dengan fibrat. Beberapa interaksi obat juga ikut berperan dalam timbulnya efek samping. Gemfibrozil menghambat uptake hepatik dari statin oleh OATP2 dan juga bersaing untuk glukuronosil transferase yang memetabolisme statin. Akibatnya, kadar kedua obat ini akan meningkat saat diberikan bersama. Pasien yang menerima kombinasi ini seharusnya melaporkan gejala yang muncul dan dipantau dengan baik dalam interval waktu 3 bulan dan ditetapkan nilai CK hingga diperoleh nilai yang stabil. Dari banyak kasus, pasien dengan terapi kombinasi fibrat dan rosuvastatin selalu dipantau khususnya pada dosis rendah rosuvastatin (5-10 mg). Fenofibrat diglukoronidasi oleh enzim yang tidak melibatkan glukoronidasi statin, akibatnya kombinasi fenofibrat-statin lebih mungkin menyebabkan miopati daripada kombinasi terapi dengan gemfibrozil dan statin.
59
disertai gangguan ginjal. Fibrat sebaiknya tidak digunakan pada anak-anak dan wanita hamil.
d. Interaksi obat
Tabel 2.15Interaksi obat golongan fibrat Golongan
Fibrat
Kelompok obat Interaksi obat
agen antidiabetik Meningkatkan efek hipoglikemik siklosporin Meningkatkan resiko kerusakan ginjal
kolestiramin/kolestipol Mengurangi bioavailabilitas klofibrat dan fenofibrat, mengurangi absorpsi gemfibrozil statin Meningkatkan resiko miopati dan rabdomiolisis
warfarin Meningkatkan efek antikoagulan
diuretik Mendorong terjadinya diuresis berat dan gejala kelumpuhan otot pada pasien kombinasi furosemid+klofibrat, resiko rabdomiolisis pada pasien kombinasi furosemid+bezafibrat
ezetimibe Mengurangi bioavailabilitas fenofibrat dan gemfibrozil, meningkatkan kadar ezetimibe, meningkatkan resiko pembentukan batu empedu rifampisin Menurunkan kadar metabolit aktif klofibrat
dalam plasma, tetapi kombinasi
rifampisin+gemfibrozil tidak ada interaksi
ibuprofen Resiko gagal ginjal akut dan rabdomiolisis pada pasien kombinasi ciprofibrat+ibuprofen
kontrasepsi oral Meningkatkan hilangnya klofibrat dari tubuh probenecid Kadar klofibrat dalam plasma naik 2 kali lipat
antasida Menurunkan absorpsi gemfibrozil
psyllium Menurunkan absorpsi gemfibrozil
e. Penggunaan terapetik
60
Gemfibrozil (LOPID) biasa diberikan dalam dosis 600 mg diberikan dua kali sehari, diberikan 30 menit sebelum makan pagi dan makan malam. Fenofibrat (TRICOR) tersedia dalam bentuk tablet 48 dan 145 mg. Dosis sehari adalah 145 mg. Generik dari fenofibrat (LOFIBRA) tersedia dalam bentuk kapsul yang berisi 67, 134, dan 200 mg. TRICOR 145 mg dan LOFIBRA 200 mg adalah dosis yang sama (ekuivalen).
Fibrat adalah terapi pilihan pada pasien hiperlipidemia dengan tipe hiperlipoproteinemia dan untuk pasien dengan hipertrigliserida berat (trigliserida > 1000 mg/dL) yang berisiko pankreatitis. Fibrat memiliki peran penting pada pasien dengan kadar trigliserida tinggi dan kadar HDL-C rendah yang dihubungkan dengan diabetes melitus tipe 2. Dalam terapi, kadar LDL sebaiknya dimonitor, jika kadar LDL naik maka penambahan dosis rendah statin mungkin diperlukan. Para dokter ahli umumnya memberikan terapi lini pertama dengan statin, dan selanjutnya ditambahkan fibrat. Jika kombinasi terapi ini digunakan, sebaiknya dilakukan monitor terhadap miopati.
Tabel 2.16Bentuk sediaan fibrat yang telah beredar
Obat Produsen/
Industri Farmasi
61 2.2.5 Probukol
Probukol adalah obat oral yang digunakan pada pengobatan hiperlipidemia. Dosis dewasa probukol adalah 500 mg diminum 2 kali sehari secara oral dengan makan pagi dan makan malam. Pengobatan probukol dilanjutkan jika tidak terjadi perubahan penurunan kolesterol setelah terapi 3-4 bulan atau jika jumlah trigliserida meningkat. Jika probukol efektif menurunkan serum kolesterol, obat akan dilanjutkan. Terapi probukol harus diikuti dengan pengaturan pola makan, penurunan berat badan dan pengobatan lanjut jika terdapat gangguan yang dapat menyebabkan hiperkolesterolemia. Probukol bersifat larut dalam lemak dan memiliki absorpsi kurang baik. Probukol digunakan jika obat antihiperlipidemia tidak efektif. Penurunan kadar kolesterol LDL yang diharapkan sebesar 15-20% lebih kecil dibandingkan dengan resin dan asam nikotinat. Probukol menurunkan LDL, tetapi tidak dengan trigliserida plasma (Nurchayaningtyas, 2012).
a. Mekanisme kerja
62
Gambar 2.25 Mekanisme kerja Probukol
Keterangan: LDL: low density lipoprotein, oxLDL: oksidasi LDL, H2O2: hidrogen peroksida
b. Farmakokinetik
Absorpsi : 7%, diabsorpsi di saluran cerna.
Waktu paruh : 12 jam sampai 500 jam terakumulasi dalam jaringan adiposa. Metabolisme : belum diketahui
Ekskresi : Feses dan ginjal.
c. Indikasi obat
Probukol digunakan untuk penderita hiperlipidemia dan berfungsi untuk menurunkan kolesterol.
d. Kontraindikasi dan Peringatan
Probukol memiliki kontraindikasi dengan pasien yang hipersensitif, interval QT panjang dan tidak normal, gangguan miokardial progresif, ventrikular aritmia, dan jantung.
e. Efek Samping
63
Terapi probukol dapat memperpanjang interval QT dan meningkatkan interval QT.
Terapi tunggal probukol atau dengan kolestipol menghasilkan perpanjangan interval QT diatas 440 ms pada 50% pasien penderita hiperlipidemia.
Penggunaan probukol pada penderita ventrikular aritmia akan menyebabkan
takikardia ventrikular dan fibrilasi ventrikular.
Dermatologi menyebabkan kemerahan, prupitus, ekimosis (memar atau bercak biru), pruritus (gatal), dan petekie (lesi perdarahan keunguan).
Diare, mual, muntah, nyeri perut dan kembung, perdarahan saluran cerna dan
anoreksia. f. Interaksi
Probukol memiliki interaksi obat dengan:
Antiaritmia dengan perpanjangan interval QT dapat meningkatkan risiko takikardia
ventrikular. Obat antiaritmia yaitu amiodaron, bretilium, disopiramid, enkainid, flekainid, lidokain, meksiletin, mirokizin, prokainamid, propafenon, kuinidin, sotalol dan tokainid.
Antidepresan trisikik dengan perpanjangan interval QT dapat meningkatkan risiko
takikardia ventrikular. Obat antidepresan trisiklik yaitu fenotiazin.
Pengambat beta adrenergik menyebabkan bradikardia dan memiliki risiko
takikardia ventrikular. Obat penghambat beta adrenergik yaitu digoksin. Senodiol atau ursodiol menyebabkan penurunan efek antihiperlipidemia. g. Dosis dan Cara Pemberian:
500 mg diminum 2 kali sehari secara oral dengan makan pagi dan makan malam.
64 2.2.6 Suplemen Minyak Ikan
Suplemen minyak ikan merupakan salah satu asam eikosapentanoat yang mengandung makanan tinggi omega-3 untuk pengobatan hiperlipidemia. Minyak ikan memiliki asam lemak panjang dan tidak jenuh (Sukandar, Andrajati, Sigit, Adnyana, Setiadi, dan Kusnandar 2008).
a. Mekanisme kerja
Pada tubuh, minyak ikan menurunkan kolesterol, trigliserida, LDL dan VLDL. Penurunan trigliserida akan menyebabkan berkurangnya produksi VLDL sehingga kadar LDL menurun. Kadar HDL juga mengalami peningkatan (Sukandar, Andrajati, Sigit, Adnyana, Setiadi, dan Kusnandar 2008).
b. Interaksi obat
Tabel 2.17Interaksi obat suplemen minyak ikan Golongan Obat Obat
Estrogen Hormon
Warfarin
Beta bloker Atenolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, propanolol, sotalol Diuretik Klorotiazid, hidroklorotiazid, klortalidon, indapamid, metolazon
c. Indikasi
Suplemen minyak ikan diindikasikan untuk hiperlipidemia d. Kontraindikasi: hipersensitif
e. Peringatan:
Diabetes, penyakit hati, gangguan pankreas, tiroid, konsumsi alkohol/hari, dan kehamilan kategori C.
f. Efek samping:
Demam, jerawat, gejala flu, sakit dada, dada berdebar Sakit belakang, ruam, sakit perut, sendawa.
65
Gambar 2.27Sediaan suplemen minyak ikan
2.2.7 Ezetimibe a. Mekanisme kerja
Ezetimibe adalah senyawa obat baru hasil modifikasi lipid yang bekerja menghambat absorpsi kolesterol dan fitosterol. Ezetimibe memiliki mekanisme aksi yang berbeda disbanding obat penurun kolesterol lain, seperti statin, resin asam empedu, asam fibrat, dan lainnya. Target dari obat ini adalah NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), yaitu sterol transporter yang berperan dalam absorpsi kolesterol dan fitosterol melalui membran fili pada usus halus. Hal ini mengakibatkan terhambatnya absorpsi kolesterol, menurunkan jumlah kolesterol yang dibawa ke hati untuk disimpan dan meningkatkan eliminasi kolesterol dari darah. Ezetimibe tidak mempengaruhi ekskresi asam empedu dan sintesis kolesterol pada hati.
