BAB II Tinjauan Pustaka
2.3 Jalur Molekular Kanker Prostat
2.3.2 Kanker Prostat Sporadis
2.3.2.2 Onkogen
Berasal dari proto-onkogen karena kerusakan genetik. Proto-onkogen berpartisipasi dalam pertumbuhan normal dan proliferasi sel. Jika terjadi perubahan genetik seperti mutasi, delesi, dan lain-lain, onkogen memiliki fungsi baru yang mengarah pada pertumbuhan sel abnormal dan sifat onkogenik. Onkogen berikut telah ditemukan berperan dalam kanker prostat:27 a. c-MYC: Proto-onkogen c-MYC adalah anggota dari kelompok faktor transkripsi
basichelix-loop-helix-leucine zipper (bHLHZ). Faktor transkripsi ini mengkodekan protein c-MYC, yang mendorong proliferasi dan transformasi sel. Amplifikasi dan overekspresinya diamati pada 8% kanker prostat primer dan pada sekitar 30% lesi metastasis. Ekspresi berlebih tersebut secara signifikan berkorelasi dengan derajat gleason dan prognosis buruk pada kanker prostat stadium lanjut.
b. c-ErbB2 (Her-2 neu): Ini termasuk dalam famili epidermal growth factor receptor (EGFR). Gen c-ErbB2 mengkodekan fosfoprotein transmembran. Ada kontroversi mengenai peran Her-2 neu dalam kanker prostat. Ada penelitian yang melaporkan ekspresi berlebih dari gen pada kanker prostat dan beberapa menyarankan bahwa ekspresi meningkat seiring dengan berkembangnya
kanker prostat androgen independece. Penelitian lain belum mengidentifikasi amplifikasi neu Her-2 atau overekspresi pada kanker prostat.
c. Bcl-2: Gen ini tidak diekspresikan dalam prostat normal, tetapi umumnya diekspresikan pada prostat dan kanker primer lainnya. Ini meningkatkan kelangsungan hidup sel melalui penghambatan jalur apoptosis. Bcl-2 juga telah terlibat dalam perkembangan kanker prostat androgen independent karena ekspresinya yang meningkat pada penyakit stadium lanjut. Disarankan bahwa mekanisme yang dimediasi androgen dapat bekerja melalui jalur apoptosis yang dimediasi Bcl-2. Overekspresi dari Bcl-2 pada kanker prostat melindungi sel tumor dari apoptosis.
d. Prostate stem cell antigen (PSCA): Telah ditemukan peningkatan ekspresi pada 80% spesimen prostat dalam penelitian terbaru termasuk highgradePIN. Ekspresi PSCA yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan skor Gleason, stadium penyakit, dan perkembangan menjadi androgen independence . Dalam penelitian pada hewan coba, pemberian antibodi monoklonal anti-PSCA menurunkan pertumbuhan tumor dan menghambat metastasis yang memberikan hasil yang menjanjikan untuk imunoterapi kanker prostat di masa depan.
e. ERG dan ETV1: Kedua gen ini termasuk dalam faktor transkripsi ETS dan telah ditemukan diekspresikan secara berlebihan dalam jaringan kanker prostat. Gen tersebut telah ditemukan pada tumor prostat primer dan metastasis. Gen tersebut diaktifkan oleh fusi ke TMPRSS2, yang merupakan prostatespecific cell-surface serine protease gene, menghasilkan androgen responsive fusion oncoprotein.
f. Hepsin: Protein ini adalah protease serum yang terikat membran dengan peran penting dalam pertumbuhan sel. Ekspresi protein hepsin pada kanker prostat telah ditemukan oleh mikroarray cDNA berkorelasi terbalik dengan prognosis pasien.
g. PIM1: Mengkode protein kinase yang juga ditemukan diregulasi dalam kanker prostat oleh mikroarray CDNA.
h. A-Methyl Coenzyme A racemase (AMACR): Produk gen ini terlibat dalam oksidasi asam lemak yang ditemukan dalam produk susu dan daging sapi, yang konsumsinya telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker prostat. Sekitar 88% kanker prostat dalam sebuah penelitian menunjukkan pewarnaan AMACR yang meningkat. Ini juga dapat digunakan oleh ahli patologi sebagai penanda jaringan kanker prostat dalam spesimen biopsi dengan sensitivitas 97% dan spesifisitas 100%.
i. Androgen Receptor (AR): Dalam prostat, AR terlokalisasi terutama ke inti sel epitel granular. Androgen reseptor (AR) termasuk dalam superfamili reseptor inti. Gen Ini merupakan anggota gen reseptor hormon steroid-tiroid dan dikodekan oleh gen yang terletak di X q11-q12. Reseptor inti adalah ligand-inducibel faktor transkripsi yang memediasi sinyal berbagai macam hormon yang larut dalam lemak, termasuk hormon steroid dan vitamin D3, hormon tiroid retinoid. AR dapat memodulasi ekspresi gen dengan cara berinteraksi langsung dengan elemen spesifik di wilayah regulasi gen target atau secara tidak langsung dengan mengaktifkan berbagai jalur pensinyalan faktor pertumbuhan. Reseptor inti mengerahkan aksinya dengan mengikat hormon sitoplasma dan berpindah ke nukleus di mana ia berinteraksi dengan basal
transcription machinery untuk memicu transkripsi gen target. Mutasi AR jarang terjadi pada kanker prostat yang tidak diobati. Kebanyakan kanker prostat metastatik androgen-independent mengekspresikan transkripsi gen reseptor androgen memiliki kadar yang tinggi. Taplin et al. menunjukkan pointmutation pada gen AR dalam sel metastatik. Nukleotida yang dihasilkan berasal dari perubahan yang sesuai dalam urutan asam amino. Contoh point mutation seperti CAA menjadi CGA atau GCC menjadi ACC terdeteksi secara sporadis pada gen AR di sel metastasis kanker prostat. Mutasi AR lebih sering terjadi pada pasien yang telah dirawat karena kanker prostat dengan anti-androgen. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa urutan polimorfisme CAGrepeat memiliki hubungan terbalik dengan aktivitas transkripsi AR. Urutan CAG yang pendek telah berkorelasi dengan kanker prostat metastasis highgrade dan stadium tinggi. Namun, studi epidemiologi terbaru oleh Zeegers et al menunjukkan bahwa korelasi urutan alel CAG dan kanker prostat kurang signifikan. Mutasi, amplifikasi dan delesi gen AR serta perubahan konformasi protein AR telah terlibat dalam pengembangan androgen insensitivity. Mutasi gen AR seperti itu telah diidentifikasi dalam garis sel LNCaP, yang telah dikaitkan dengan kekambuhan kanker prostat. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa dalam sel LNCaP interaksi dengan estrogen merangsang pertumbuhannya, dalam tingkat yang sebanding dengan testosteron atau DHT. Sebaliknya, estrogen memiliki efek penghambatan langsung pada jalur sel PC3 pada kanker prostat, yang dimediasi oleh TGF1β. Penelitian lain menunjukkan bahwa estradiol (E2) dapat langsung
mengikat AR dari garis sel DU145 sel kanker prostat dan meningkatkan aktivitas transkripsi AR.
j. CYP17: Alel CYP17 mengkode enzim sitokrom P-450c17α yang bertanggung jawab untuk sintesis testosteron. Mutasi alel CYP17 telah ditemukan pada kasus kanker prostat sporadis dan herediter.
k. SRD5A2: Di dalam sel prostat, testosteron diubah menjadi 5-dihidrotestosteron (DHT). Proses ini dimediasi oleh enzim 5α-redcktase, yang terletak terutama pada membran inti sel prostat. Enzim 5α-reductase dikodekan oleh alel SRD5A2, yang terletak pada kromosom 2. DHT adalah androgen utama dalam pertumbuhan prostat normal dan hiperplastik. Oleh karena itu polimorfisme alel SRD5A2 akan mempengaruhi fungsionalitas DHT. Alel yang mengkode enzim dengan peningkatan aktivitas telah terbukti terkait dengan peningkatan risiko kanker prostat.
l. CYP3A4: steroid hidroksilase CYP3A4 adalah enzim P-450 yang paling banyak di hati manusia dan membantu metabolisme sebagian besar obat. Gen ini terlibat dalam perkembangan karsinogenesis payudara dan prostat melalui modulasi tingkat metabolit hormon seks. Dua penelitian telah menunjukkan bahwa polimorfisme CYP3A4 meningkatkan risiko kanker prostat pada pria dengan benignprostatichyperplasia. Namun, penelitian lebih lanjut menunjukkan hasil yang tidak meyakinkan dan peran CYP3A4 masih belum dapat dijelaskan.
m. Vitamin-Dreceptor (VDR): Reseptor vitamin D3 (VDR) adalah reseptor hormon intraseluler yang secara spesifik mengikat bentuk aktif vitamin D (1, 25-dihidroksivitamin D3 atau kalsitriol), yang telah terbukti meningkatkan
diferensiasi dan menghambat proliferasi sel kanker prostat. Gen Ini berinteraksi dengan inti sel target untuk menghasilkan berbagai efek biologis. Telah dilaporkan bahwa ada hubungan antara polimorfisme yang paling umum dikenali dalam varian VDR seperti Cdx2, Fokl, Bsml, Apal, Taql, dan poly-A microsatellite dan kanker prostat. Studi terbaru menunjukkan bahwa hanya Fokl dan Apal yang dikaitkan dengan penyakit dan hanya Apal yang memiliki hubungan yang sangat lemah.
n. Growth factors: Reseptor untuk steroid dan hormon tiroid terletak di dalam sel target, di dalam sitoplasma atau nukleus, dan oleh karena itu semuanya memiliki fungsi yang sama sebagai faktor transkripsi yang bergantung pada ligan. Kompleks reseptor hormon kemudian mengikat daerah promotor gen responsif dan merangsang atau terkadang menghambat transkripsi dari gen tersebut. Hasil akhirnya adalah produksi polipeptida, di antaranya adalah growth factors. Growth factor yang paling umum adalah IL-6 (interleukin-6), EGF (epidermal growth factors), IGF I&II (insulin-like growth factors), vascular endothelial dan TGF-α, β (transforminggrowthfactors). Epidermal growth factors receptor (EGFR) memainkan peran penting dalam pertumbuhan dan perkembangan kanker prostat dan overekspresi dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup. Dengan perkembangan. Chan melaporkan hubungan positif kuat antara kadar IGF-I yang beredar dan risiko kanker prostat. Interleukin-6 (IL-6) adalah sitokin yang mengatur pertumbuhan, diferensiasi, dan apoptosis berbagai jenis tumor ganas, termasuk karsinoma prostat dengan mengaktifkan jalur pensinyalan STAT dan / atau mitogen activated protein kinase (MAPK). Kadar IL-6 meningkat dalam serum pasien
dengan kanker prostat metastatik. Pertumbuhan kanker prostat dipercepat dalam paparan jangka panjang terhadap IL-6. Transforminggrowth factorsβ (TGF-β) adalah peptida multifungsi yang mengontrol proliferasi, diferensiasi, dan fungsi lain di banyak jenis sel, termasuk sel kanker prostat. TGF-β bekerja secara sinergis dengan TGF-α dalam menginduksi transformasi seluler. TGF-β dan vascular endothelial growth factors juga merangsang angiogenesis di lokasi tumor. Transforming growth factor (TGF) -β1 adalah penghambat pertumbuhan potensial dari sel epitel prostat, dan fungsi menyimpang dari reseptor tipe I dan II berkorelasi dengan agresivitas tumor. Namun, kadar TGF-β1 intraseluler dan serum meningkat pada pasien kanker prostat dan selanjutnya meningkat pada pasien dengan karsinoma metastatik.
o. c-Kit / tyrosin kinase receptor: Ini adalah penggerak kuat dari famili Src tirosin kinase. Sebuah studi baru-baru ini mengungkapkan bahwa tr-Kit mRNA manusia dan protein yang dikodekannya diekspresikan dalam sel kanker prostat. Studi ini juga menunjukkan korelasi antara ekspresi tr-Kit dan aktivasi jalur Src pada penyakit stadium lanjut.
p. STAT5: Gen ini telah diidentifikasi sebagai faktor kelangsungan hidup penting untuk sel kanker prostat serta transduser sinyal dan aktivator transkripsi. Aktivasinya juga terkait dengan grade histologis kanker prostat yang tinggi.27,31-33.
2.4 Adenokarsinoma Prostat