TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Thalasemia .1 Definisi .1 Definisi
2.1.4 Patofisiologi Pada Thalasemia β Mayor
Berkurangnya produksi beta globin pada β Thalasemia mengakibatkan ketidakseimbangan rasio rantai alpha dan beta. Rantai alpha bebas tidak dapat berikatan dengan hemoglobin. Abnormalitas perkembangan kematangan sel darah merah terdapat pada dua fenomena , yaitu: .(Sorensen, 1990), (Yuan, 1994), (Advani, 1992)
- Eritropoesis yang inefektif
Eritropoesis yang inefektif disebabkan berkurangnya produksi sel darah merah di sumsum tulang akibat apoptosis sel dan hemolisis prekursor sel darah merah. Pada Thalasemia beta , hal ini disebabkan oleh hematopoesis ekstrameduler (produksi sel darah merah diluar sumsum tulang seperti hati dan limpa ).
- Hemolisis
Hemolisis sel darah merah pada Thalasemia beta terutama terjadi pada ekstravaskular, termasuk fagositosis sel darah merah abnormal di sistem retikuloendotelial.
Sel darah merah pada Thalasemia beta adalah mikrositik dan hipokromik akibat berkurangnya produksi hemoglobin. Bentuk abnormal sel darah merah dapat terlihat pada sediaan apus darah tepi, termasuk sel target, teardrop cell (datrocytes), bentuk fragmen (schistocytes), dan burr cells (echinocytes). Abnormalitas bentuk ini disebabkan oleh efek pada membran sel darah merah dan hematopoesis ekstrameduler. Sel darah merah berinti juga dapat ditemukan, terutama stelah splenektomi.(Sorensen, 1990), (Yuan, 1994), (Advani, 1992)
Nilai retikulosit dapat meningkat namun juga sering menurun tergantung derajat anemia, hal ini disebabkan meningkatnya destruksi sel darah merah dan menurunnya produksi sel darah merah yang efektif. .(Sorensen, 1990)
Ketidakseimbangan Sintesis rantai globin
Defek utama pada thalasemia β adalah penurunan atau ketiadaan produksi rantai globin β yang secara relatif menyebabkan kelebihan rantai globin . Konsekuensi langsung dari hal tersebut adalah berkurangnya produksi hemoglobin dan imbalans sintesa rantai-rantai globin. Penurunan produksi hemoglobin lebih jelas pada thalasemia β trait sehingga terjadi penurunan Hb dan MCV namun dengan efek klinis yang minimal. Sedangkan imbalans produksi rantai globin lebih menonjol terjadi pada thalasemia β mayor, dimana kondisi tersebut sangat mempengaruhi sel precursor eritorid yang mengakibatkan dektruksi premature di sumsum tulang maupun ekstramedula yang disebut sebagai eritropoesis inefektif dan menjadi kekhasan bagi thalasemia β mayor. (Cappellini, 2014)
Tingkat ketidakseimbangan rantai globin ditentukan oleh mutasi pada gen β. β0 diartikan sebagai ketiadaan produksi rantai globin β pada alel yang bersangkutan. Sedangkan β+ diartikan sebagai alel yang secara parsial masih memproduksi rantai globin β (kira-kira 10 %). Pada β++ penurunan produksi rantai globin β sangat minimal. Hingga saat ini, telah dilaporkan 200 jenis mutasi yang terjadi pada pasien thalasemia β. (Caocci, 2012)
Gambar 2.2. Patofisiologi Thalasemia β (Cappellini, 2014)
Kerusakan membran/ sitoskeletal dan dehidrasi sel
Prekursor sel darah merah yang normal meliputi spectrin, band 4.1, dan band 3.
Pada Thalasemia beta, susunan protein tersebut tidak teratur dan terputus, terutama pada area agregat rantai alpha dan tahap awal perkembangan eritroid. (Aljurf, 1996) Abnormalitas sitoskeletal ini diduga disebabkan oleh kerusakan oksidan, baik pada rantai globin yang terikat atau langsung pada protein membran sitoskeletal atau integral, dibuktikan dengan hilangnya thiols bebas pada rantai globin dan protein membran lainnya. (Advani, 1992) Oksidasi adalah proses normal pada sel darah merah ( hemoglobin teroksidasi menjadi methemoglobin sebanyak 0.5 sampai 3 % setiap hari). Pada Thalasemia , rantai alpha dan beta rentan mengalami oksidasi yang membentuk hemikrom yang termodifikasi.
Hemikrom ini dapat membentuk reactive oxygen species (ROS) yang dapat mengoksidasi protein membran dan lipid. (Filosa, 2005)
Abnormalitas pada prekursor eritroid mengakibatkan terjadinya apoptosis pada sumsum tulang, sedangkan abnormalitas pada sel darah merah mengakibatkan rigidity, meningkatnya ekpresi phosphatidylserine (PS), dan neoantigen. Hal ini menyebabkan meningkatnya hemolisis, terutama pada sistem retikuloendotelial.
(Olivieri, 1992)
Eritropoesis Inefektif
Eritropoesis inefektif pada Thalasemia beta disebabkan oleh berkembangnya simpanan prekursor eritroid dan destruksi prematur prekursor di sumsum tulang.
Pada Thalasemia beta mayor, kematian sel intrameduler prekursor sel darah merah adalah sebesar 60 sampai 75%. ( Centis, 2000)
Karakteristik eritropoesis inefektif meliputi ekspasi sel progenitor eritroid dan percepatan diferensiasi yang diikuti dengan berhentinya proses maturasi dan apoptosis pada tahap polychromatophilic erytroblast. Ekspansi eritroid bersamaan dengan meningkatnya kadar eritropoetin, dapat dilemahkan dengan adanya sitokin inflamasi GDF11. GDF11 adalah sitokin yang membantu ekspansi pada sel progenitor eritroid. (Centis, 2000) . Respon pertama terhadap eritropoesis inefektif dan anemia adalah peningkatan produksi eritropoetin yang menyebabkan hyperplasia eritroid yang jelas sehingga mengakibatkan munculnya kelainan bentuk tulang tengkorak kepala, tulang wajah dan tulang panjang (Rachmilewitz,
2011), osteoporosis, dan terkadang massa ekstramedular dan berkontribusi dalam menyebabkan splenomegali.
Mekanisme apoptosis prekursor eritroid meliputi heat shock protein yaitu HSP 70 oleh rantai alpha globin pada sitoplasma prekursor sel darah merah, yang mengakibatkan kematian sel dan kegagalan maturasi. Meningkatnya kerentanan prekursor eritroid Thalasemia beta terhadap fagositosis makrofag di sumsum tulang telah diteliti. (Centis, 2000)
Hemolisis
Mekanisme hemolisis berkaitan dengan rantai alpha yang berlebihan, yang akan mengagregasi dan presipitasi , dan merusak membran sel darah merah. Sel darah merah menjadi lebih rigid, membuat pergerakan di dalam pembuluh darah dan sistem RES menjadi tidak baik. (Schrier, 1989)
Deformabilitas
Deformabilitas ( fleksibilitas) merupakan hal penting agar sel darah merah dapat melewati sirkulasi kapiler dan sinusoid limpa dan hati. Deformabilitas bergantung kepada rasio permukaan dan volume sel darah merah, viskositas sitoplasmik yang rendah, dan viskoelastisitas membran. Sel darah merah yang deformabilitasnya tidak baik akan terperangkap dan dihancurkan oleh makrofag di limpa dan hati.
(Schrier, 1989)
Pada Thalasemia beta, sel darah merah lebih padat dan dehidrasi, terutama pada penderita yang telah splenektomi. Sel darah merah juga menjadi lebih rigid, walau rasio permukaan terhadap volume normal. (Schrier, 1989)
Usia sel darah merah berkurang
Usia sel darah merah ada Thalasemia beta lebih pendek dibandingkan dengan non-Thalasemia. Hal ini disebabkan oleh aktivitas makrofag dan fagositosis di sistem RES. Sinyal terhadap makrofag dalam mengidentifikasi sel darah merah pada Thalasemia telah banyak diteliti:
- Fosfolipid membran seperti phosphatidylserine (PS) dikenali makrofag sebagai sinyal untuk fagositosis. Pada Thalasemia, membran yang rusak akibat kerusakan oksidatif sehingga PS terekspos. (Allen, 1988)
- Anti-RBC autoantibodies juga dapat terbentuk akibat protein membran abnormal yang terekspos. Autoreactive IgG telah ditemukan pada permukaan sel darah merah Thalasemia. (Galili, 1983)
- Rantai alpha globin yang teroksidasi berikatan dengan membran dan mempengaruhi struktur serta deformabilitasnya. (Traeger, 1996)
- Meningkatnya produksi sitokin, terutama tumor necrosis factor, mengaktivasi monosit dan makrofag yang sehingga menjadi lebih phagocytic. (Meliconi, 1992) 2.1.5 Diagnosis Thalasemia-β
Diagnosis thalassemia ditegakkan berdasarkan : 1. Anamnese
Keluhan timbul karena anemia: pucat, gangguan nafsu makan, gangguan tumbuh kembang dan perut membesar karena pembesaran lien dan hati. Pada umumnya keluhan ini mulai timbul pada usia 6 bulan Dalam
mendiagnosa thalassemia sangat penting mengetahui tentang riwayat penderita dan keluarga, karena ada beberapa populasi dengan ras etnik tertentu memiliki frekuensi yang tinggi untuk jenis gen abnormal thalassemia. . ( Sacher, 2004 )