TINJAUAN PUSTAKA
2.3 Pengaruh Kortisol Terhadap Mortalitas Pneumonia
Kadar kortisol yang meningkat merefleksikan derajat stress pada tubuh yang tinggi. Efek langsung dari peningkatan kortisol adalah untuk persediaan akut energi, memberikan fungsi proteksi dalam melawan reaksi inflamasi yang berlebihan, dan perbaikan status hemodinamik. Untuk itu, aktivasi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) selama sakit penting dalam mekanisme survival tubuh yang berhubungan paralel dengan derajat stress tubuh. Banyak studi melaporkan peningkatan kadar kortisol pasien PK saat masuk rumah sakit dapat menjadi prediktor independen dalam menentukan keparahan dan mortalitas jangka pendek pada pasien PK ringan sampai berat. Aktivasi aksis HPA pada pasien penyakit kritis dikarakteristikkan dengan adanya peningkatan kadar kortisol bebas dan dapat disertai dengan peningkatan yang lebih kecil dari kadar kortisol total.
Kadar kortisol bebas lebih menggambarkan fungsi fisiologis dalam tubuh, sehingga dapat menunjukkan refleksi yang lebih baik terhadap derajat stress tubuh dan selanjutnya aktivasi aksis HPA pada pasien penyakit kritis dibandingkan dengan kadar kortisol yang terikat protein. Namun begitu apakah kadar kortisol bebas lebih berkaitan dengan keparahan PK masih belum dapat dijelaskan.43
Universitas Sumatera Utara
Fisiologi kortisol
Kortisol merupakan glukokortikoid utama yang diproduksi korteks adrenal manusia dan memiliki fungsi terintegrasi dalam mengendalikan sebagian besar sistem fisiolologis tubuh. Kontrol dari sekresi kortisol salah satunya ditunjukkan oleh pathway klasik oleh aksis HPA (Gambar 2.2). Input basal dan input stres yang diterima nukleus parvoselular hipotalamik menyebabkan peningkatan jumlah faktor neurokrin corticotrophin-releasing hormone (CRH) yang dilepaskan menuju sistem vena portal hipofisis.44 Secara patofisiologi, input basal yang paling penting untuk mensekresi CRH adalah yang berasal dari dari nukleus suprakiasma hipotalamus yang diketahui sebagai pengatur irama sirkardian. Pada individu dengan pola tidur yang normal pada malam hari dan terbangun pada siang hari, puncak konsentrasi kortisol dalam sirkulasi berada diantara 0600 - 0900 h dan nadir pada 2300 - 0100 h. Secara metabolik, peningkatan kortisol yang mulai sekitar 0400 h dapat membantu mempertahankan glukosa plasma (melalui peningkatan glukoneogenesis di hepar) sampai saat terbangun pagi hari, diikuti dengan adanya respon kortisol pada saat terbangun pagi hari walaupun fungsinya belum diteliti secara jelas namun berhubungan dengan reaktivitas stres pada tubuh.44
Input dari pengatur irama sirkadian yaitu nukleus suprakiasmatik dan input dari neural stress pathway di CNS berfungsi untuk mengkontrol aktivitas badan sel neuron CRH di nukleus paraventrikular. Neuron tersebut mensintesis arginine vasopressin (AVP) yang dapat meningkatkan respon pituitari terhadap CRH. CRH dan AVP dilepaskan ke sirkulasi portal menuju pituitari anterior yang selanjutnya akan menstimulasi pituitari untuk menghasilkan adrenocorticotropic hormone (ACTH) yang sudah terbentuk (stored ACTH) menuju pembuluh vena pituitari, melewati sinus petrosus hingga vena jugularis interna. CRH juga dapat menstimulasi sintesis ACTH yang baru dengan cara mengaktivasi trankripsi gen untuk precursor molecule propiomelanocortin (POMC) dan proses post-translasi menjadi ACTH.
Universitas Sumatera Utara
19
Gambar 2.2 Aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) 44
Selanjutnya ACTH menstimulasi zona fasikulata (ZF) dan zona retikularis (ZR) melalui MC2R (melanocortin 2 receptor atau diketahui juga sebagai reseptor ACTH). Reseptor ini akan meningkatkan pelepasan cAMP intraselular yang akan mengaktivasi transpor steroidogenic acute regulatory protein (StAR-mediated cholesterol) menuju mitokondria sebagai langkah untuk membatasi laju steroidogenesis. Setiap kolesterol mencapai membran dalam mitokondria, maka kolesterol akan bekerja pertama kali pada enzim steroidogenik, yang selanjutnya menuju enzim di smooth endoplasmic reticulum (SER) dengan hasil akhir berupa kortisol (Gambar 2.3).
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.3 Steroidogenic pathway 44
Dalam kondisi normal produk sekresi utama adrenal adalah kortisol, aldosteron, dehydroepiandrosterone (DHEA), dan androstenedion, sedangkan
estron, estradiol,
testosteron, dan adrenostenediol diproduksi dalam jumlah lebih kecil.
Kolesterol merupakan substrat dari sintesis dari semua hormon steroid. Sel-sel pada korteks adrenal dapat mengambil kolesterol dari sirkulasi ataupun mensistensi kolesterol secara denovo berasal dari asetat. Pada manusia, kolesterol dari adrenal steroidogenesis diambil dari peredaran darah sebagai, serum LDL, yang mana diantar ke sel-sel interior adrenocortical via reseptor spesifik LDL. HDL kolesterol juga merupakan suatu sumber penting dalam steroidogenesis pada adrenal manusia. Proses ini distimulasi atau secara postif diregulasi oleh aktivasi dari adenilyl cylase, faktor transkripsi, faktor steroidogenik, protein sterol regulatory, dan kofaktor seperti promoter-spesifik transkription. Proses ini
Universitas Sumatera Utara
21
disupresi oleh kadar intraselular dari kolesterol dan secara negatif diregulasi oleh hipoplasia adrenal oelh kromoso X, gen 1 (DAX-1) transkription factor.
Kortisol kemudian dilepaskan ke kompartemen plasma dimana ia akan berikatan secara reversibel dengan corticosteroid-binding globulin (CBG). Kortisol plasma yang berikatan dengan CBG masuk menuju kapiler-kapiler jaringan target, lalu mengalami disosiasi dari CBG dan berdifusi ke sel target. Di kelenjar pituitari dan hipotalamus, inhibisi negative feedback dilakukan dengan pengikatan kortisol ke reseptor glukokortikoid (GR) ataupun reseptor mineralokortikoid (MR).44
Di dalam darah kortisol dapat bersirkulasi dalam bentuk bebas (sekitar 5-6% dari total kortisol) atau berikatan terutama dengan dua protein. Seperti steroid lainnya, kortisol dapat secara signifikan berikatan dengan low affinity-high capacity protein albumin ketika terjadi peningkatan sekresi kortisol dalam darah. Selain itu kortisol juga memiliki carrier spesifik yaitu corticosteroid binding globulin (CBG) yang diproduksi oleh hepar. Protein ini memiliki peran lebih penting dalam regulasi fisiologis sekresi kortisol. Produksi CBG dan dimodulasi; terutama oleh estrogen yang dapat meningkatkan produksi CBG di hepar yang sering menjadi perancu pada beberapa uji pemeriksaan.
Mekanisme kerja kortisol sama seperti hormon steroid lainnya yang melibatkan reseptor intraselular dan menyebabkan perubahan pada transkripsi dan translasi gen. Dua reseptor utama adalah glucocorticoid receptor (GR) dan mineralocorticoid receptor (MR) namun beberapa studi menyatakan efek yang ditimbulkan lebih banyak oleh pengikatan kortisol dengan GR dibandingkan MR, walaupun kortisol memiliki afinitas yang signifikan dengan MR. Hal ini menjelaskan mengapa aldosteron yang merupakan mineralokortikoid adrenokortikal primer dapat mengkontrol reabsorbsi natrium dan kalium di nefron distal walaupun diketahui konsentrasi kortisol bebas dalam plasma lebih tinggi daripada aldosteron. Kondisi ini disebabkan MR pada tubulus distal ginjal diproteksi dari kortisol melalui enzim 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11BHSD2) yang mengkonversi kortisol aktif menjadi kortison inaktif. Sehingga
Universitas Sumatera Utara
pada konsentrasi fisiologis efek langsung kortisol terhadap natrium dan kalium minimal dibandingkan dengan aldosteron.44
Komponen akhir dan penting yang perlu dipahami dari aksis HPA adalah adanya glucocorticoid negative feedback. Kontrol negative feedback merupakan proses fundamental dalam homeostasis. Kortisol dapat menginhibisi transkripsi POMC dan sekresi ACTH secara langsung dan menginhibisi sekresi ACTH secara tidak langsung dengan menurunkan sekresi CRH. Glukokortikoid menhambat ekspresi POMC pituitari melalui pengikatan GR dengan promoter negatif pada gen POMC dan melalui aksi pada berbagai variasi faktor transkripsi. Negative feedback dapat muncul secara cepat (fast feedback) maupun delayed feedback yang membutuhkan waktu berkisar 30 menit sampai 2 jam untuk diekspresikan. Delayed feedback ini yang digunakan dalam tes supresi klinis fungsi aksis HPA. Sedangkan klirens metabolik atau pembersihan kortisol dalam plasma melibatkan proses yang kompleks. Kortisol mengalami konjugasi menjadi glukoronid di hepar yang kemudian dieksresikan melalui urin.43
Hubungan kortisol dengan keparahan PK
Pada pasien PK, kadar kortisol serum yang tinggi saat masuk ke rumah sakit dihubungkan dengan prognosis yang buruk. Penggunaan kadar kortisol sirkulasi sebagai prediktor prognostik telah banyak dilaporkan pada berbagai penyakit kritis.
Suatu studi kohort terhadap 64 pasien PK melaporkan hubungan signifikan antara kadar kortisol dengan skoring Pneumonia Patient Outcome Research Team (PORT) yang merupakan salah satu jenis skor keparahan pneumonia, dan risiko kematian serta lama rawatan di rumah sakit. Hasil temuan ini juga sesuai dengan studi kohort yang lebih besar yang mengidentifikasi kortisol basal total sebagai prediktor independen terbaik dalam memprediksi prognosis pasien PK ringan sampai berat.45 Untuk itu, kortisol dapat dijadikan sebagai penanda (biomarker) yang berguna dalam memprediksi pasien PK.46
Kortisol merupakan kortikosteroid predominan yang disekresi oleh korteks adrenal dan merupakan regulator endogen penting dalam reaksi inflamasi. Dalam
Universitas Sumatera Utara
23
suatu episode infeksi terjadi peningkatan produksi kortisol dan menyebabkan timbulnya aktivitas anti-inflamasi dan imunosupresif.46 Pelepasan kortisol pada fase akut penting dalam homeostasis kardiovaskular, metabolik, dan imunologi.44
Fungsi adrenokortikal endogen dapat memberikan gambaran prognostik pada fase akut maupun sepsis, dimana PK masih menjadi sumber utama dua kondisi tersebut. Sepsis akibat penyakit pulmonal dimulai ketika patogen menginvasi traktus respiratorik bagian bawah yang steril yang menyebabkan aktivasi respon imun innate dan menimbulkan inflamasi lokal dan sistemik. Jika inflamasi yang terjadi masih terlokalisir dan terbatas maka akan memberikan manfaat, namun jika terjadi inflamasi yang berlebihan atau menetap dalam waktu yang lama maka akan menyebabkan destruksi jaringan. Hal ini mendasari pada pasien PK yang berat terjadi peningkatan yang persisten dari jumlah sitokin inflamasi dalam plasma.
Kondisi ini terjadi karena disregulasi inflamasi sistemik dimana hal ini penting dalam menjelaskan patogenesis sepsis yang sering dihubungkan dengan morbiditas dan mortalitas.45
Aktivasi aksis HPA dan stimulasi central noradrenergic stress system oleh sitokin dan mediator inflamasi merupakan mekanisme adaptasi patofisiologi utama dalam respon terhadap infeksi dan inflamasi. Aktivasi aksis HPA selama sakit penting sebagai mekasime survival dan merefleksikan derajat stres tubuh. Semakin tinggi kadar sitokin inflamasi maka akan menyebabkan banyaknya pelepasan kortisol yang telah diketahui luas sebagai inhibitor natural inflamasi, dimana hal ini berkaitan dengan keparahan dan prognosis yang lebih buruk dari penyakit.46 Respon stres akut tubuh yang melibatkan aktivasi glucocorticoid pathway dan sistem adrenergik akan menimbulkan gejala takikardia, peningkatan konsumsi oksigen miokardium, dan risiko agregasi platelet yang dapat berkembang menjadi infark miokard akut, dimana keseluruhannya berpotensial meningkatkan mortalitas jangka pendek pada pasien PK.47
Namun, pada beberapa studi juga ditemukan kadar kortisol dan ACTH yang relatif rendah atau menurun pada hampir setengah dari jumlah pasien PK. Kondisi ini perlu dicurigai kemungkinan aktivasi aksis HPA yang terganggu akibat derajat
Universitas Sumatera Utara
penyakit yang sangat berat atau dan ditelusuri apakah pasien memenuhi kriteria critical illness-related corticosteroid insufficiency.45
Gambar 2.4 Hubungan antara sitokin dan aksis HPA 48
Aksis HPA yang intak dengan aktivitas anti inflamasi glukokortikoid intraselular yang efektif sangat dibutuhkan dalam pertahanan tubuh setelah paparan patogen infeksius. Studi molekuler biologi telah banyak menunjukkan aktivasi aksis HPA selama sepsis. Mekanisme yang mendasari dimulai dari serabut saraf autonomik aferen yang mendeteksi adanya ancaman pada tingkat jaringan membawa sinyal tersebut ke nukleus batang otak di hipotalamus. Secara simultan, sitokin-sitokin yang bersirkulasi dapat memasuki bagian otak yang memiliki sedikit blood-brain-barrier dan bermigrasi menuju hipotalamus. Di hipotalamus, sitokin secara langsung menstimulasi sintesis CRH. Selain itu, sitokin juga secara langsung menstimulasi kelenjar pituitari anterior untuk mensintesis ACTH dan sintesis
Universitas Sumatera Utara
25
kortisol dari korteks adrenal. Peningkatan kadar ACTH dan kortisol berbanding lurus dengan tingginya kadar interleukin-6 (IL-6), yang merupakan mediator penting pro-inflamatorik.45
Critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) didefinisikan sebagai keadaan disfungsi aksis HPA yang terjadi karena sepsis yang berhubungan dengan inflamasi sistemik maupun penyakit kritis lainnya. Keadaan ini ditandai dengan aktivitas glukokotikoid intraselular yang tidak adekuat dalam melawan keparahan penyakit. Secara sederhana, CIRCI dapat terjadi karena ketersediaan yang tidak mencukupi dari glukokortikoid atau akibat adanya resistensi/insensitivitas kortikosteroid meskipun terdapat peningkatan kadar kortisol dalam sirkulasi.45