HUBUNGAN KADAR KORTISOL SERUM DENGAN SKOR CURB-65 SAAT AWAL MASUK RUMAH SAKIT PADA PASIEN PNEUMONIA KOMUNITAS TESIS OLEH GUSTI NUGROHO

(1)

HUBUNGAN KADAR KORTISOL SERUM DENGAN SKOR CURB-65 SAAT AWAL MASUK RUMAH SAKIT

PADA PASIEN PNEUMONIA KOMUNITAS

TESIS OLEH

GUSTI NUGROHO 137041114

PROGRAM STUDI MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2018

Universitas Sumatera Utara

(2)

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik dan Spesialis Penyakit Dalam dalam Program Studi Ilmu Penyakit Dalam

pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

OLEH

GUSTI NUGROHO 137041114

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN

2018

(3)

i

LEMBAR PENGESAHAN

Judul Tesis : HUBUNGAN KADAR KORTISOL SERUM DENGAN SKOR CURB-65 SAAT AWAL MASUK RUMAH SAKIT PADA PASIEN PNEUMONIA KOMUNITAS

Nama Mahasiswa : Gusti Nugroho

NIM : 137041114

Program Studi Konsentrasi

: Magister Kedokteran Klinik : Ilmu Penyakit Dalam

Menyetujui, Komisi Pembimbing:

Pembimbing I Pembimbing II

dr. Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP dr. Santi Syafril, Sp.PD-KEMD NIP : 195104011977111001 NIP : 196909101999032001

Ketua Program Studi Dekan Magister Kedokteran Klinik

Dr. dr. R. Rahmawaty Lubis, M.Ked(Oph), Sp.M(K) Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K) NIP: 19760417 200501 2 002 NIP: 19660524 199203 1 002

(4)

ii Panitia Penguji Tesis

Ketua : dr. Alwi Thamrin Nasution, Sp.PD-KGH Anggota : dr. Armon Rahimi, Sp.PD-KPTI

(5)

iii

(6)

iv

(7)

v

PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk

telah penulis nyatakan dengan benar.

Nama : dr. Gusti Nugroho NIM : 137041114

Tanda Tangan:

(8)

vi tangan di bawah ini :

Nama : dr. Gusti Nugroho

NIM : 137041114

Program Studi : Magister Kedokteran Klinik – Ilmu Penyakit Dalam Jenis Karya : Tesis

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive

Royalty Free Right) atas tesis saya yang berjudul:

HUBUNGAN KADAR KORTISOL SERUM DENGAN SKOR CURB-65 SAAT AWAL MASUK RUMAH SAKIT PADA PASIEN PNEUMONIA

KOMUNITAS

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non- eksklusif ini, Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan,

mengalihmedia/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan tesis saya tanpa meminta izin dari saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya.

Dibuat di : Medan Pada : Oktober 2018 Yang menyatakan,

(Gusti Nugroho)

(9)

vii

Hubungan Kadar Kortisol Serum dengan Skor CURB-65 Saat Awal Masuk Rumah Sakit Pada

Pasien Pneumonia Komunitas

Gusti Nugroho, Alwinsyah Abidin, Santi Syafril Departemen Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ RSUP H Adam Malik Medan

ABSTRAK Latar Belakang:

Pneumonia komunitas (PK) adalah penyakit infeksi parenkim paru yang didapat dari komunitas. Angka mortalitas PK yang cukup tinggimasih menjadi permasalahan khususnya di negara berkembang. Salah satu faktor yang dikaitkan dengan tingginya mortalitas PK adalah ketidaktepatan saat melakukan penilaian awal pasien. Pentingnya penilaian awal pasien PK menyebabkan banyak peneliti tertarik untuk mencari parameter klinis maupun laboratorium yang berhubungan dengan prognosis pasien PK.

Tujuan:

Untuk mengetahui hubungan antara kadar kortisol serum dengan keparahan penyakit berdasarkan skor CURB-65 pasien pneumonia komunitas.

Metode:

Penelitian ini adalah penelitian analitik korelasi dengan pendekatan potong lintang.

Penelitian dilakukan sejak Desember 2017 hingga Mei 2018 di RSUP H Adam Malik Medan dengan mengikutsertakan 40 pasien pneumonia komunitas. Kadar kortisol serum diperiksa dengan metode enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Skor CURB-65 dihitung saat awal masuk setelah pasien ditegakkan diagnosis PK. Digunakan uji T independen untuk menilai perbedaan rerata kortisol antar kelompok dan dilanjutkan dengan uji korelasi Pearson untuk mengetahui korelasi antar variabel.

Hasil:

Didapatkan perbedaan signifikan dari kadar kortisol serum pada kelompok pasien derajat ringan dengan kelompok derajat berat (p < 0.001). Hubungan antara kortisol serum dengan skor CURB-65 adalah positif kuat, dengan nilai korelasi (r) 0.919 dan p < 0.001.

Kesimpulan:

Kadar kortisol serum saat awal masuk berhubungan dengan keparahan penyakit pneumonia komunitas.

Kata kunci: pneumonia komunitas, kortisol, CURB-65

(10)

viii ABSTRACT

Background:

Community-acquired pneumonia (CAP) is a lung parenchym infection disease that acquired from community. The mortality rate was still quite high, while remains problems especially in developing country. Assesment of severity of CAP patients is crucial in determinining the risk of mortality and the site of care. In recent years, it has been a matter of interest for researchersto identify the clinical and laboratory factors as it is thought to correlate with CAP severity and mortality.

Objective:

To establish the correlation between serum cortisol level with CURB-65 scores in community-acquired pneumonia patients.

Methods:

This is a cross-sectional correlation analytic study. This study was performed since December 2017 until May 2018 at Adam Malik General Hospital Medan, involving 40 CAP patients. The quantitative measurement of cortisol in serum was obtained from enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). CURB-65 score was assessed in CAP patients at hospital admission. T-independent test was used to evaluate the difference amount of serum cortisol between groups, followed by the Pearson’s correlation test to determine correlation between two variables.

Results:

There was significant difference of serum cortisol level between mild and high-risk CAP (p < 0.001).Serum cortisol level and CURB-65 score are strongly positive correlated with correlation coefficient (r) 0.919, p < 0.001.

Conclusion:

Serum cortisol level correlates to severity of CAP patients assessed by CURB-65 score.

Keywords:community-acquired pneumonia, cortisol, curb-65

(11)

ix

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis ucapkan kepada Allah SWT karena atas rahmat dan hidayah-Nya penulis dapat menyelesaikan tesis yang berjudul “Hubungan Kadar Kortisol Serum dengan Skor CURB-65 Saat Awal Masuk Rumah Sakit pada Pasien Pneumonia Komunitas” sebagai salah satu persyaratan untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

Dalam menyelesaikan tesis ini, berbagai pihak telah berperan serta sehingga tesis ini dapat terselesaikan dengan baik. Untuk itu penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada:

1. dr. Alwinsyah Abidin, Sp.PD-KP, selaku pembimbing pertama tesis penulis, yang telah bersedia meluangkan waktu serta dengan penuh kesabaran membimbing, memberi masukan, dan dorongan semangat kepada penulis selama proses penyusunan tesis ini.

2. dr. Santi Syafril, Sp.PD-KEMD, selaku pembimbing kedua tesis penulis, yang telah bersedia meluangkan waktu serta dengan penuh kesabaran membimbing, memberi masukan, dan dorongan semangat kepada penulis selama proses penyusunan tesis ini.

3. dr.Alwi Thamrin, SpPD-KGH, dan dr. Armon Rahimi, SpPD-KPTI , sebagai anggota tim penguji tesis penulis, yang telah banyak memberikan masukan, bimbingan, dan koreksi membangun atas penyempurnaan tesis ini.

4. dr. Refli Hasan, SpPD, K-KV, FINASIM, SpJP(K), selaku Kepala Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, yangtelah senantiasa membimbing dan memberikan dukungan kepada penulis selama menjalani pendidikan.

5.dr. Dairion Gatot, SpPD-KHOM , selaku Ketua Program Studi Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah senantiasa membimbing dan memberikan dukungan kepada penulis selama menjalani pendidikan.

6. Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K), selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di Departemen Ilmu Penyakit Dalam.

7. Para Guru Besar dan seluruh staf pengajar di Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, RSUP H Adam Malik Medan, RSUD Dr. Pirngadi, dan RS Universitas Sumatera Utara, yang telah membantu dam membimbing penulis selama menjalani pendidikan.

8. Staf laboratorium Patologi Klinik RSUP H Adam Malik atas bantuan, fasilitas, dan kerjasama yang baik dalam penyelesaian tesis ini.

(12)

x penulis dalam menjalani masa pendidikan ini.

Penulis menyadari tesis ini masih memiliki banyak kekurangan. Oleh karena itu penulis menerima kritik dan saran membangun untuk kesempurnaan tesis ini. Semoga tesis ini dapat memberikan manfaat bagi kita semua. Dengan penuh kerendahan hati, penulis meminta maaf atas segala kesalahan dan kekurangan yang telah dilakukan selama menjalani masa pendidikan dan dalam proses penyusunan tesis ini.

Medan, 30 Oktober 2018 Penulis

dr. Gusti Nugroho

(13)

xi DAFTAR ISI

LEMBAR PENGESAHAN ... i

PERSETUJUAN KOMISI ETIK... iv

PERNYATAAN ORISINALITAS... v

PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS... vi

ABSTRAK... vii

ABSTRACT... viii

KATA PENGANTAR ... ix

DAFTAR ISI ... xi

DAFTAR TABEL ... xiii

DAFTAR GAMBAR ... xiv

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG... xv

DAFTAR LAMPIRAN ... xvi

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Rumusan Masalah ... 3

1.3 Hipotesis ...3

1.4 Tujuan Penelitian ... 3

1.5 Manfaat Penelitian ... 3

1.6 Kerangka Konseptual ...4

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Pneumonia 2.1.1 Definisi ... 5

2.1.2 Klasifikasi ...5

2.2 Pneumonia Komunitas 2.2.1 Definisi ...6

2.2.2 Epidemiologi ...6

2.2.3 Faktor risiko ...6

2.2.4 Etiologi ...7

2.2.5 Patofisiologi ...8

2.2.6 Diagnosis ... 11

2.3 Pengaruh Kortisol Terhadap Mortalitas Pneumonia Komunitas...15

2.4 CURB-65 dan Mortalitas Pneumonia Komunitas...22

BAB 3 METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Desain penelitian ...27

3.2 Tempat dan waktu penelitian ... 27

3.3 Subjek penelitian ... 27

3.4 Besar sampel ...27

3.5 Kriteria inklusi dan eksklusi ...28

3.6 Cara kerja ...28

(14)

xii BAB 4 HASIL

4.1 Hasil penelitian ... 32

BAB 5 PEMBAHASAN 5.1 Karakteristik Subjek Penelitian... 43

5.2 Hubungan Kortisol Serum dengan CURB-65………. 44

5.3 Keterbatasan penelitian ... 46

BAB 6 KESIMPULAN DAN SARAN ... 47

6.1 Kesimpulan ... 47

6.2 Saran ...47

DAFTAR PUSTAKA ... 48 LAMPIRAN

(15)

xiii

DAFTAR TABEL

No. Judul Halaman

2.1 Mikroorganisme patogen PK di Asia pada tempat rawatan

berbeda... 8

2.2 Pola Penyebaran PK Berdasarkan Etiologi... 9

4.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian... 32

4.1.2 Karakteristik Patogen Berdasarkan Kultur Sputum ... 33

4.1.3 Distribusi dan Nilai Rerata Kortisol Serum Subjek Penelitian………... 34

4.1.4 Distribusi dan Nilai Rerata Skor CURB-65 Subjek Penelitian... 34

4.1.5 Distribusi Kadar Kortisol Berdasarkan Skor CURB- 65... 35

4.1.6 Rerata Kadar Kortisol Berdasarkan Skor CURB- 65... 35

4.1.7 Hubungan Kortisol Serum dengan Skor CURB- 65... 36

(16)

xiv

2.1 Respon inflamasi lokal pada patogenesis PK... 10

2.2 Aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA)... 17

2.3 Steroidogenic pathway... 18

2.4 Hubungan antara sitokin dan aksis HPA ... 21

2.5 Stratifikasi risiko mortalitas PK berdasarkan skor CURB-65... 23

2.6 Pengaruh inflamasi terhadap disfungsi neurobehaviour... 24

3.1 Kerangka operasional penelitian ... 31

4.1 Korelasi kortisol serum dengan skor CURB-65 ... 36

(17)

xv

DAFTAR SINGKATAN

ACTH : adrenocorticotropic hormone AVP : arginine vasopressin

CA-MRSA : community-associated methicillin-resistant staphylococcus aureus CAP : community-acquired pneumonia

CBG : corticosteroid-binding globulin

CIRCI : critical illness-related corticosteroid insufficiency CRH : corticotrophin-releasing hormone

DHEA : dehydroepiandrosterone

GCSF : granulocyte colony-stimulating factor GR : glucocorticoid receptor

HAP : hospital-acquired pneumonia

HPA : hypothalamus-pituitary-adrenal axis IL : interleukin

MC2R : melanocortin-2 receptor MR : mineralocorticoid receptor PK : pneumonia komunitas

POMC : precursor molecule propiomelanocortin PSI : pneumonia severity index

StAR : steroidogenic acute regulatory protein TNF : tumor necrosis factor

ZF : zona fasikulata ZR : zona retikularis

(18)

xvi

1. Lembar Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian 2. Lembar Persetujuan

3. Kertas Kerja Profil Peserta Penelitian 4. Jadwal Penelitian

5. Personalia Penelitian 6. Daftar Riwayat Hidup

(19)

1 BAB 1 PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Pneumonia merupakan penyakit infeksi pada parenkim paru yang disebabkan oleh mikroorganisme seperti bakteri, jamur, virus, atau parasit yang mengakibatkan reaksi inflamasi dan akumulasi eksudat pada jalan nafas.¹ Pneumonia pertama kali dijelaskan sekitar 2.500 tahun yang lalu oleh Hippocrates, bapak dari ilmu kedokteran. Dr William Osler, pendiri kedokteran modern yang mempelajari pneumonia sepanjang karirnya, menyebutkan pneumonia sebagai

”captain of the men of death" karena memberikan dampak yang besar terhadap angka mortalitas manusia.² Pada tahun 1930, sebelum munculnya antibiotik, pneumonia adalah penyebab ketiga kematian di Amerika Serikat dan saat ini masih tetap menjadi salah satu penyebab utama kematian. Pada tahun 2006, penumonia merupakan penyebab kematian kedelapan, terhitung dari sekitar 55.000 kematian yang dilaporkan.²

Pneumonia dapat terjadi dari komunitas (community-acquired pneumonia) atau dari rumah sakit (hospital-acquired pneumonia). Pneumonia komunitas (PK) merupakan jenis pneumonia yang sering menyebabkan kematian di negara berkembang.³ Diperkirakan 4 juta kasus pneumonia komunitas terjadi setiap tahun di Amerika Serikat, dimana sekitar 20-25% termasuk dalam kategori cukup berat sehingga memerlukan perawatan rawat inap.² Di Asia, PK diperkirakan telah menyebabkan hampir 1 juta kematian pada penderita dewasa setiap tahunnya.⁴ Berdasarkan data Riset Kesehatan Dasar tahun 2013, period prevalence seluruh pneumonia di Indonesia secara nasional adalah 1.8% dimana prevalensi tahun 2013 sebesar 4.5%. Prevalensi periode paling tinggi didapatkan pada kelompok umur 1- 4 tahun dan meningkat pada kelompok umur 45-54 tahun serta kelompok umur yang lebih tua.⁵ Suatu studi di Indonesia melaporkan bahwa didapatkan 988 kasus PK pada tiap 100.000 pasien yang telah keluar dari rawat inap rumah sakit di Indonesia dengan rata-rata lama rawatan adalah 6,1 hari.

(20)

Tingginya angka mortalitas pneumonia sering dihubungkan dengan pemberian terapi yang tidak tepat, tingkat virulensi mikroorganisme penyebab, resistensi terhadap antibiotik, ketidaktepatan diagnosis, serta kondisi penyakit penyerta yang dimiliki pasien.⁷ Selain itu, beberapa studi belakangan ini melaporkan adanya korelasi antara kadar kortisol total dalam serum dengan mortalitas PK.⁸ Banyak studi menyatakan peningkatan kadar kortisol pasien PK saat masuk rumah sakit dapat menjadi prediktor independen dalam menentukan keparahan dan mortalitas jangka pendek pada pasien PK ringan sampai berat. Hal ini dapat dijelaskan oleh adanya aktivasi aksis HPA dan stimulasi central noradrenergic stress system oleh sitokin dan mediator inflamasi lainnya dimana proses ini diketahui sebagai mekanisme adaptasi patofisiologi utama tubuh dalam memberikan respon terhadap infeksi dan inflamasi.Aktivasi aksis HPA ini penting sebagai mekasime survival dan merefleksikan derajat stres tubuh. Semakin tinggi kadar sitokin inflamasi maka akan menyebabkan banyaknya pelepasan kortisol yang telah diketahui luas sebagai inhibitor natural inflamasi, dimana hal ini juga dikaitkan dengan keparahan dan prognosis yang lebih buruk dari penyakit.⁹

Upaya dalam pencegahan, penegakan diagnosis, dan terapi dalam penanggulan PK terus berkembang, namun angka kesakitan dan kematian akibat PK tetap tinggi.¹⁰ Berbagai upaya telah dilakukan untuk menurunkan angka mortalitas PK. Salah satu pendekatan yang dilakukan adalah dengan menilai derajat penyakit pasien saat awal masuk segera setelah diagnosis PK ditegakkan. Penilaian awal saat pasien masuk sangat penting dalam menentukan prognosis pasien. Dokter sering menilai risiko mortalitas PK yang berlebihan sehingga menyebabkan pasien harus menjalani rawat inap yang sebenarnya tidak perlu, dan pada pasien lain gagal menyadari adanya tanda kegawatan penyakit.¹⁰ Penilaian klinis rutin terhadap derajat penyakit yang dilakukan secara subjektif saat awal masuk dapat menghasilkan terapi yang tidak tepat (under-estimate atau over-estimate) sehingga memberikan prognosis yang lebih buruk terhadap pasien.¹⁰

Pentingnya penilaian awal pasien PK menyebabkan dikembangkannya sistem penilaian prognostik pada pasien PK. Berbagai prediktor telah dikembangkan dan diuji di berbagai negara. PSI (Pneumonia severity index) dan

(21)

3

CURB-65 (Confusion, Blood urea nitrogen, Respiratory rate, Blood pressure, Age

≥ 65 years) merupakan prediktor yang telah divalidasi dan dikenal luas dalam menentukan derajat penyakit PK di berbagai negara. Kedua prediktor tersebut bertujuan untuk menstratifikasi pasien PK berdasarkan derajat penyakit yang didapat secara skoring melalui beberapa variabel klinis dan dihubungkan dengan tingkat risiko mortalitas selama 30 hari serta dapat digunakan untuk menentukan tempat rawatan pasien. Berbagai hasil penelitian menunjukkan perbedaan sensitivitas dan spesifisitas antara PSI dan CURB-65 dalam memprediksi prognosis pasien PK. Suatu hasil studi menunjukkan bahwa walaupun terdapat perbedaan sensitivitas dan spesifisitas diantara keduanya, CURB-65 lebih mudah diterapkan khususnya pada unit emergensi karena sistem ini menggunakan variabel klinis yang lebih sedikit.¹¹ Sedangkan di Indonesia, belum banyak didapatkannya data mengenai penerapan sistem penilaian prognosis pada pasien PK.

Di Indonesia, penelitian mengenai kadar kortisol serum dan nilai CURB-65 pada pasien PK belum banyak dilaporkan khususnya di RSUP H Adam Malik Medan. Berdasarkan uraian diatas, penulis tertarik untuk melakukan penelitian mengenai hubungan antara kadar kortisol serum dengan skor CURB-65 pada pasien pneumonia komunitas saat awal masuk rumah sakit di RSUP H Adam Malik Medan.

1.2 Perumusan Masalah

Apakah terdapat hubungan antara kadar kortisol serum dengan skor CURB- 65 saat awal masuk rumah sakit pada pasien pneumonia komunitas?

1.3 Hipotesis

Kadar kortisol serum berhubungan dengan skor CURB-65 saat awal masuk rumah sakit pada pasien pneumonia komunitas.

1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan umum

Untuk mengetahui apakah kadar kortisol serum berhubungan dengan skor CURB-65 saat awal masuk rumah sakit pada pasien pneumonia komunitas.

(22)

1.4.2 Tujuan khusus

1. Untuk mengetahui karakteristik pasien pneumonia komunitas di RSUP H Adam Malik Medan.

2. Untuk mengetahui gambaran pola kuman (mikroorganisme) pada pasien pneumonia komunitas di RSUP H Adam Malik Medan.

3. Untuk mengetahui gambaran tingkat keparahan pasien pneumonia komunitas yang masuk ke RSUP H Adam Malik Medan berdasarkan skoring CURB-65.

1.5 Manfaat Penelitian

1. Memprediksi keparahan penyakit dengan mudah berdasarkan kadar kortisol serum pada pasien pneumonia komunitas yang dirawat di rumah sakit.

2. Memfasilitasi pembuatan keputusan dan stratifikasi risiko untuk tatalaksana segera dan membentuk strategi jangka panjang sebagai tindakan preventif sekunder pada pasien pneumonia komunitas.

3. Sebagai data dasar bagi penelitian selanjutnya.

1.6 Kerangka Teori

Pasien terdiagnosis pneumonia komunitas saat awal masuk

Kadar kortisol serum 24 jam pertama

Keparahan penyakit berdasarkan skor CURB-65 (konfusio, kadar urea, frekuensi

nafas per menit, tekanan darah, dan usia)

(23)

5 BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Pneumonia 2.1.1 Definisi

Pneumonia merupakan suatu keadaan infeksi yang terjadi pada parenkim paru yang disebabkan oleh mikroorganisme seperti bakteri, jamur, virus, atau parasit yang mengakibatkan reaksi inflamasi dan akumulasi eksudat pada jalan nafas.¹

2.1.2 Klasifikasi

Klasifikasi pneumonia dapat dibagi berdasarkan beberapa karakteristik yaitu karakteristik klinis dan epidemiologi, karakteristik penyebab, serta lokasi atau predileksi infeksi.¹²

2.1.2.1 Berdasarkan klinis dan epidemiologis

a. Pneumonia komunitas (community-acquired pneumonia) b. Pneumonia nosokomial (hospital-acquired pneumonia) c. Pneumonia aspirasi

d. Pneumonia pada penderita immunocompromised 2.1.2.2 Berdasarkan penyebab

a. Pneumonia bakterial / tipikal b. Pneumonia atipikal

c. Pneumonia virus d. Pneumonia jamur

2.1.2.3 Berdasarkan predileksi infeksi a. Pneumonia lobaris

b. Bronkopneumonia c. Pneumonia interstisial

(24)

2.2 Pneumonia Komunitas 2.2.1 Definisi

Pneumonia komunitas adalah salah satu jenis pneumonia yang didefinisikan secara umum sebagai keadaan infeksi parenkim paru yang didapat dari komunitas dengan adanya gejala dan tanda infeksi akut disertai gambaran infiltrat pada foto toraks pada pasien yang tidak menjalani rawatan di rumah sakit selama 14 hari sebelumnya.^13,14

2.2.2 Epidemiologi

Angka kejadian PK banyak ditemukan baik di negara maju maupun yang sedang berkembang.¹³ Dahulu kematian akibat PK dikaitkan dengan higienitas lingkungan yang buruk dan nutrisi yang tidak adekuat yang sering didapatkan pada negara yang belum berkembang.¹⁵ Insidensi PK meningkat sekitar 14 per 1000 orang per tahun pada usia diatas 65 tahun dimana hal ini terjadi sebagai konsekuensi meningkatnya jumlah populasi usia lanjut.^16,17 Adanya penyakit komorbid juga meningkatkan insidensi PK. Suatu studi menunjukkan laki-laki lebih banyak menderita PK dibandingkan dengan perempuan.¹⁸ Presentasi klinis PK bervariasi mulai dari derajat ringan yang dapat ditangani sebagai pasien rawat jalan yaitu sekitar 50-80%, yang membutuhkan rawat inap sekitar 20-50% serta penanganan intensif/ICU yaitu sekitar 10% dari seluruh kasus PK.¹⁹

2.2.3 Faktor risiko

Adanya potensial hubungan antara faktor gaya hidup dengan risiko terjadinya PK telah diteliti pada beberapa studi.^20,21Beberapa hasil studi secara konsisten menunjukkan hubungan antara merokok dengan PK, baik pada perokok aktif saat ini maupun yang memiliki riwayat merokok.^22,23 Hal ini dapat dihubungkan dengan terganggunya fungsi epitel respiratorik dan mekanisme pembersihan (clearance) mikroorganisme dari saluran nafas. Pasien dengan riwayat konsumsi alkohol > 40gr/hari dapat mengganggu sistem imunitas innate dan adaptif. Selain itu berat badan yang kurang (underweight) yang dikaitkan dengan malnutrisi, jumlah orang di lingkungan tempat tinggal yang ramai atau > 10

(25)

7

orang, serta kontak reguler dengan anak-anak yang dihubungkan dengan tingginya bakteri streptococcus pneumonia pada anak-anak juga meningkatkan risiko PK.24,25,26,27

Kondisi komorbid pasien telah diteliti dan menunjukkan adanya hubungan dengan PK. Riwayat penyakit paru khususnya pada penyakit paru kronis seperti PPOK, bronkitis, atau asma dapat meningkatkan insidensi PK mencapai 2 sampai 4 kali. Pasien yang memiliki riwayat penyakit infeksi saluran pernafasan dalam 1 tahun terakhir juga berpengaruh dalam beberapa studi.^28,29 Penyakit kardiovaskular kronis meningkatkan risiko PK hingga 3 kali, penyakit serebrovaskular mencapai 2 kali, serta kondisi neurologis atau psikiatri yang lain seperti penyakit parkinson, sklerosis multipel, gangguan depresi atau bipolar juga mendukung pada beberapa studi.^30,31 Disfagia dan penderita gangguan fungsi imun seperti HIV menunjukkan hubungan yang kuat dengan terjadinya PK, serta diabetes mellitus (DM), kanker, penyakit liver kronis juga menunjukkan hubungan yang kuat pada beberapa studi.^32,33,34

Riwayat pengobatan yang lama dengan kortikosteroid inhalasi, proton pump inhibitors, anti depressan, dan antipsikotik juga telah banyak dihubungkan dengan PK pada beberapa studi.^14,35

2.2.4 Etiologi

Patogen penyebab PK jarang diketahui secara tepat walaupun pada pasien yang menjalani rawat inap di rumah sakit di negara maju sekalipun, yang menyebabkan hampir sebagian besar pasien tidak mendapatkan terapi yang tepat.

Pemilihan terapi empiris sangat bergantung pada patogen yang sering teridentifikasi pada studi-studi sebelumnya dan sudah mendapatkan uji terapi yang relevan.³⁶

Didapatkan sekitar 10 spesies bakteri yang telah teridentifikasi secara reguler pada pasien imunokompeten sebagai mikroorganisme penyebab PK yang telah diketahui secara luas di negara-negara maju (Eropa, Amerika Utara, Jepang, Australia). Berdasarkan review terhadap 41 studi yang dilakukan di Eropa menunjukkan Streptococcus pneumoniae menjadi penyebab utama PK, diikuti

(26)

dengan Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila, dan Haemophilus influenza.

Studi sistematik review terhadap penyebab patogen PK di Asia masih sedikit didapatkan sehingga tingginya mortalitas PK di Asia sering dikaitkan dengan penggunaan under-use dan over-use antibiotik kerja luas (broad spectrum) dan banyaknya kejadian resistensi terhadap antibiotik yang digunakan. Suatu studi sistematik review di Asia menunjukkan adanya perbedaan penyebab patogen PK dengan negara-negara di Amerika dan Eropa, yaitu ditemukannya bakteri gram negatif (Klebsiella pneumoniae) dan Staphylococcus aureus yang jarang ditemukan di negara barat dan umumnya juga menjadi penyebab hospital-acquired pneumonia (HAP), Mycobacterium tuberculosis yang sering didapatkan pada penyakit paru yang kronis, serta Burkholderia pseudomallei yang banyak ditemukan di negara Thailand, Malaysia dan Singapura terutama pada pasien PK yang dirawat di ICU.³⁶ (Tabel 2.1)

Tabel 2.1 Mikroorganisme patogen PK di Asia pada tempat rawatan berbeda³⁶

Mikroorganisme patogen Tempat rawatan

Rawat jalan Rawat inap Severe disease Streptococcus

pneumoniae

14% 12% 10%

Haemophilus influenzae 10% 7% 4%

Staphylococcus aureus 2% 4% 5%

Klebsiella pneumoniae 3% 6% 9%

Bakteri gram negatif lainnya

3% 4% 12%

Mycoplasma pneumoniae 23% 8% -

Chlamydophila pneumoniae

24% 7% -

Legionella spp. 4% 3% -

Virus 8% 10% -

Mycobacterium tuberculosis

- 7% -

(27)

9

2.2.5 Patofisiologi

Paparan yang konstan terhadap udara yang terkontaminasi dan kejadian aspirasi yang sering terjadi dapat mengganggu flora nasofaring sehingga dapat menyebabkan parenkim paru rentan terhadap invasi mikroorganisme yang memiliki virulensi. Sebagian besar mikroorganisme dapat mencapai traktus respitarorik bagian bawah melalui inhalasi mikro-droplet yang terkontaminasi. Terjadinya pneumonia membutuhkan interaksi kompleks antara virulensi dan jumlah dari mikroorganisme patogen yang melibatkan integritas dari sawar pertahanan (defence barriers) dan status imunitas individu.³⁷

Partikel dengan diameter lebih dari 100 µm dapat mengendap dengan mudah dan tidak diinhalasi. Partikel lebih dari 10 µm dapat terperangkap di sekret nasal. Hampir seluruh partikel yang masuk dapat mengalami perubahan ukuran menjadi lebih besar akibat proses humidifikasi di trakea dan terperangkap di bronkus. Hanya partikel dengan ukuran < 5 µm yang dapat mencapai alveolus.

Partikel-partikel tersebut dapat mentranspor inokulum bakteri hingga mencapai 100 mikroorganisme bergantung pada ukuran bakteri tersebut. Hampir seluruh bakteri memiliki diameter lebih atau sama dengan 1 µm, namun pada Mycoplasma, Chlamydophila, dan Coxiella memiliki ukuran 5 sampai 100 kali lebih kecil.³⁷

Pneumonia umumnya terjadi melalui inhalasi mikroorganisme yang memiliki (1) kemampuan untuk tetap tersuspensi di udara sehingga bisa diangkut lebih jauh, (2) dapat bertahan dalam waktu yang cukup panjang saat transit, (3) berukuran < 5 µm, (4) membawa inokulum patogen yang besar, dan (5) dapat menghindar dari mekanisme pertahanan tubuh lokal. Infeksi oleh bakteri intraselular seperti Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila, dan Coxiella burnetti terjadi melalui inhalasi aerosol yang terkontaminasi, sedangkan PK akibat Streptococcus pneumoniae, Haemophilus, dan bakteri gram negatif lebih sering terjadi melalui mikro-aspirasi.³⁷ (Tabel 2.2)

(28)

Tabel 2.2 Pola penyebaran PK berdasarkan etiologi ³⁷

Mekanisme penyebaran Etiologi

Sekresi orofaring Streptococcus pneumoniae

Inhalasi aerosol Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila, Legionella pneumophila

Aspirasi Haemophilus influenza, bakteri anaerob, bakteri gram negatif

Penyebaran hematogen Staphylococcus aureus

Reaktivasi mikroorganisme laten Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis jiroveci

Mekanisme imun dan non-imun yang efektif dari sistem respiratorik mencegah berperan penting untuk mencegah masuknya mikroorganisme ke saluran nafas terutama bagian bawah. PK dapat terjadi jika terdapat kegagalan atau gangguan dari mekanisme tersebut disertai adanya faktor predisposisi pada individu yang rentan mendapatkan infeksi.

Faktor mekanik seperti rambut-rambut halus, turbinasi udara di rongga hidung, struktur anatomis percabangan trakhea-bronkus, mekanisme pembersihan mukosiliaris dan adanya faktor antibakteri lokal merupakan faktor yang sangat penting untuk pertahanan tubuh dalam menangkap partikel maupun membunuh mikroorganisme patogen yang masuk ke saluran nafas.³⁸ Selain itu, adanya imunoglobulin lokal, terutama imunoglobulin A bersama dengan komplemen dan flora normal di orofaring ikut berperan dalam mencegah kolonisasi mikroorganisme patogen di saluran nafas.³⁷

Saat mikroorganisme mencapai ruang alveolus, pneumonia terjadi sebagai aktivasi mekanisme pertahanan terakhir pada paru, yaitu makrofag alveolus.

Makrofag alveolus akan memfagosit dan membunuh mikroorganisme tersebut. Hal ini menjelaskan mengapa walaupun jumlah mikroorganisme yang dapat mencapai alveolus sedikit namun manifestasi klinis pneumonia sering terjadi.³⁹ Pada kondisi ini, makrofag menginisiasi respon inflamasi dari tubuh yang merupakan proses

(29)

11

yang lebih dominan daripada proliferasi mikroorganisme itu sendiri sehingga memicu timbulnya gejala klinis pada pneumonia.³⁸ Jika makrofag alveolus tidak dapat mengendalikan atau melawan pertumbuhan mikroorganisme patogen, maka akan terjadi mekanisme perlindungan akhir pada paru dengan membentuk respon inflamasi lokal. Respon inflamasi ini ditandai dengan perpindahan leukosit, linfosit, dan monosit dari kapiler ke alveolus.³⁹ Rekrutmen sel-sel fagosit ke alveolus terutama dimediasi oleh interleukin (IL) 1 dan tumor necrosis factor (TNF) yang dihasilkan oleh makrofag alveolus. Sitokin lain yang penting adalah IL-6, IL-8, IL- 10, IL-12, monocyte chemotaxin protein-I dan granulocyte-colony stimulating factor (GCSF). Sitokin-sitokin tersebut dapat mencapai sirkulasi sistemik yang menghasilkan respon inflamasi sistemik. Terjadinya respon inflamasi lokal dan sistemik menjadi penyebab timbulnya gejala klinis, tanda, dan kelainan pada pemeriksaan penunjang yang khas pada PK.³⁹

Pelepasan mediator inflamasi lokal terutama IL-1 dan TNF menimbulkan demam, sitokin lain seperti IL-8 dan GCSF menstimulasi pelepasan neutrofil ke alveolus yang menghasilkan gambaran leukositosis perifer serta sekret yang purulen. Mediator-mediator inflamasi dan masuknya neutrofil menimbulkan kerusakan pembuluh kapiler alveolus sehingga dapat menghasilkan gambaran infiltrat pada pemeriksaan radiologi, suara ronkhi pada auskultasi, dan hipoksemia akibat terganggunya proses pertukaran gas di alveolus.³⁸

Gambar 2.1 Respon inflamasi lokal pada patogenesis PK. ³⁹

(30)

2.2.6 Diagnosis

Penegakan diagnosis pneumonia komunitas dibuat dengan tujuan sebagai pengarahan pada pemberian terapi, yaitu dengan cara mencakup bentuk dan luas penyakit, tingkat berat penyakit, dan perkiraan jenis kuman penyebab infeksi.

Dugaan mikroorganisme penyebab infeksi akan mengarahkan kepada pemilihan terapi empiris antibiotik yang tepat. Diagnosis pneumonia didasarkan pada riwayat penyakit yang lengkap, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang.⁴⁰

2.2.6.1 Anamnesis

Presentasi bervariasi tergantung etiologi, usia, dan keadaan klnis. Keluhan yang muncul pada pneumonia berupa demam, sesak nafas, batuk dengan sekret, dan nyeri dada pleuritik.^40,41 Gejala yang tidak khas dapat dijumpai pada PK sekunder (didahului penyakit dasar paru).⁴⁰ Pneumonia akibat virus dapat menghasilkan gejala mialgia, malaise, dan batuk non produktif. Awitan penyakit, warna, konsistensi, dan jumlah sputum penting diperhatikan. Evaluasi faktor predisposisi pasien juga dapat dilakukan untuk mencurigai penyebab seperti penderita PPOK (berhubungan dengan infeksi H.influenza), penyakit sistemik kronik, riwayat kejang atau penurunan kesadaran (bakteri gram negatif, anerob) dan penurunan fungsi imunitas (bakteri gram negatif, P.carinii, Legionella, jamur, Mycobacterium).⁴⁰

2.2.6.2 Pemeriksaan fisik

Tanda-tanda konsolidasi paru seperti perkusi paru yang pekak, suara nafas bronkhial dan adanya suara tambahan ronkhi merupakan temuan yang penting namun memiliki sensitivitas dan spesivisitas yang rendah dibandingkan dengan pemeriksaan radiologis dada (chest x-ray).⁴¹ Pemeriksaan fisik juga kurang representatif pada pasien usia lanjut. Dapat diperoleh bentuk manifestasi lanjut infeksi paru seperti tanda-tanda efusi pleura, pneumotoraks/ hidropneumotoraks.⁴⁰

2.2.6.3 Pemeriksaan penunjang

(31)

13

Chest x-ray

Pemeriksaan chest x-ray dibutuhkan sebagai evaluasi rutin pada pasien yang dicurigai dengan pneumonia. Pemeriksaan ini bertujuan untuk menegakkan diagnosis dan menyingkirkan kemungkinan penyebab lain selain PK seperti bronkitis.⁴¹ Gambaran chest x-ray terkadang bermanfaat untuk mencurigai agen penyebab, prognosis, membuat diagnosis alternatif, dan mengetahui kondisi lain yang mungkin berhubungan dengan PK. Pola radiologis yang ditemukan dapat bervariasi. Pneumonia alveolar dengan gambaran air bronchogram (airspace disease) misalnya oleh S.pneumoniae dan pada bronkopneumoniae. Segmental disease oleh antara lain Staphylococcus, virus, atau mikoplasma serta pneumonia interstisial (interstitial disease) yang juga dapat ditemukan pada virus dan mikoplasma.⁴⁰

Distribusi infiltrat pada segmen apikal lobus inferior sugestif untuk kuman penyebab aspirasi, namun pada pasien dengan penurunan kesadaran dapat ditemukan di lobus mana saja. Infiltrat di lobus atas sering ditimbulkan Klebsiella spp, tuberkulosis, atau amiloidosis. Pada lobus bawah bisa terjadi infiltrat akibat Staphylococcus atau bakteremia.

Bentuk lesi berupa kavitasi dengan air-fluid level sugestif terhadap abses paru, infeksi kuman anaerob, bakteri gram negatif, atau amiloidosis. Pembentukan kista bisa ditemukan pada pneumonia nekrotik/supuratif, abses dan fibrosis akibat terjadinya nekrosis jaringan paru oleh kuman S.aureus, K.pneumoniae, dan kuman- kuman anaerob. Ulangan foto perlu dilakukan untuk melihat kemungkinan adanya infeksi sekunder/tambahan, efusi pleura penyerta yang terinfeksi atau pembentukan abses. Pada pasien yang mengalami perbaikan klinis ulangan foto dapat ditunda karena resolusi pneumonia berlangsung selama 4-12 minggu.⁴⁰

Pola Mikroorganisme dan Kultur Sputum

Kebutuhan untuk melakukan uji diagnosis dalam menentukan etiologi PK dapat dibenarkan dari beberapa perpektif. Alasan utama adalah bahwa hasil uji tersebut akan mengubah terapi antibiotik yang diberikan. Perubahan terapi yang potensial bermanfaat pada pasien dapat berupa penambahan atau penggantian

(32)

regimen empiris yang biasa dipakai karena dicurigai adanya infeksi patogen yang tidak umum pada PK seperti fungi endemis atau Mycobacterium tuberculosis, maupun adanya isu resistensi antibiotik. Penambahan atau pengurangan antibiotik tidak begitu menurunkan risiko mortalitas, namun dapat menurunkan biaya kesehatan, efek samping obat, dan kejadian resistensi antibiotik.⁴¹

Kultur Sputum sebelum pemberian terapi menghasilkan hasil positif pada patogen yang dicurigai pada 5-14% pasien PK yang menjalani rawat inap. Dalam hal ini hasil kultur darah menunjukkan relatif rendah dan saat dilakukan analisa terhadap manajemen keputusan terapi, dampak kultur darah positif memberikan dampak yang minor. Mikroorganisme yang sering terisolasi pada hasil kultur darah pasien PK adalah S.pneumoniae. Walaupun bakteri ini hampir selalu dicurigai sebagai patogen penyebab PK, kultur darah yang positif tidak dapat secara jelas memberikan prognosis yang lebih baik ataupun mengarahkan pemilihan antibiotik.

Hasil false-positive bisa terjadi dan sering dikaitkan dengan rawatan pasien di rumah sakit yang lama yang dihubungkan dengan perubahan terapi, contohnya pada hasil kultur pertama menunjukkan infeksi kokus gram positif, yang akhirnya berubah menjadi coagulase-negative staphylococci.

Oleh karena alasan tersebut, kultur darah menjadi pemeriksaan opsional yang dapat dilakukan pada pasien PK yang menjalani rawat inap, namun harus dilakukan secara selektif pada kasus tertentu. Hasil kultur darah negatif didapatkan pada setengah dari jumlah pasien PK yang sudah mendapatkan antibiotik sehingga umumnya pengambilan sampel darah untuk kultur harus dilakukan sebelum pemberian antibiotik. Namun begitu, jika terdapat faktor risiko multipel untuk bakteremia pada pasien PK, hasil kultur darah setelah inisiasi antibiotik masih dapat menunjukkan hasil positif pada hampir 15% kasus, sehingga pemeriksaan kultur darah masih dapat digunakan pada kasus ini.

Indikasi paling kuat untuk dilakukan kultur darah pada pasien PK adalah pada pasien yang memiliki gejala berat yang memungkinkan pasien untuk terinfeksi selain S.pneumoniae, seperti S.aureus, P.aeruginosa, dan basil gram negatif lainnya. Hal ini berkaitan dengan regimen empiris yang tidak dapat melawan patogen tersebut. Indikasi lainnya yaitu pada pasien yang memiliki defek imunitas

(33)

15

sehingga tidak bisa melawan bakteremia, contohnya pada asplenia atau defisiensi komplemen. Pasien PK dengan penyakit liver kronik maupun leukopenia memiliki risiko lebih tinggi untuk mengalami bakteremia.⁴¹

Hasil kultur sputum bervariasi dan sangat dipengaruhi oleh kualitas dari keseluruhan proses termasuk pengambilan spesimen, transpor, proses yang cepat, kriteria sitologi, penggunaan antibiotik sebelumnya, dan keahlian dalam interpretasi hasil. Saat dilakukan eksklusi terhadap pasien yang telah mendapat terapi antibiotik >24 jam, pewarnaan gram menunjukkan infeksi pneumococcus pada 63% spesimen sputum, dan hasil kultur sputum positif pada 93% kasus. Studi meta-analisis menunjukkan hasil kultur kurang representatif atau tidak menunjukkan hasil definitif pada sampel dengan jumlah yang tidak adekuat.

Meskipun begitu pewarnaan gram merupakan pemeriksaan yang paling banyak digunakan di seluruh dunia.⁴¹

Terdapat 2 manfaat utama pewarnaan gram sputum, yaitu memperluas cakupan regimen empiris inisial terhadap etiologi yang lebih jarang seperti basil gram negatif serta dapat memvalidasi hasil akhir kultur sputum. Namun pemeriksaan ini sulit dilakukan pada pasien yang tidak dapat mengeluarkan sputum.

Pemeriksaan ini juga tidak dapat digunakan pada pasien yang sudah mendapatkan antibiotik. Suatu studi menunjukkan pewarnaan gram dan kultur aspirat endotrakea pada pasien PK yang terintubasi menunjukkan hasil pemeriksaan yang berbeda dengan sputum pada pasien PK yang lain (non-ICU). Banyak studi merekomendasikan pemeriksaan ini paling baik dilakukan pada pasien PK derajat berat. Pemeriksaan kultur secara rutin dapat dilakukan namun pada kasus selektif seperti adanya kecurigaan infeksi endemik oleh spesies Legionella necrotizing atau cavitary pneumonia yang merupakan faktor risiko infeksi CA-MRSA, maka sampel sputum harus diambil pada semua kasus. Penderita PPOK berat dan alkoholik juga menjadi faktor risiko utama mendapatkan infeksi P.aeruginosa dan patogen gram negatif lainnya.

Hasil kultur yang negatif bukan berarti tidak memberikan informasi yang signifikan. Kegagalan mendeteksi S.aureus atau basil gram negatif dari spesimen dengan kualitas yang baik tidak menutup kemungkinan adanya patogen ini. Inhibisi

(34)

pertumbuhan bakteri karena pemberian antibiotik lebih dicurigai pada infeksi S.pneumoniae daripada S.aureus, walaupun begitu spesimen yang didapat setelah inisiasi antibiotik lebih sulit untuk diinterpretasi karena adanya kemungkinan kolonisasi.

Interpretasi hasil kultur semakin membaik seiring dengan bertambahnya kuantitas sampel kultur, dimana bahan sampel dapat diambil dari lokasi dimanapun dari traktus respiratorik (sputum, aspirasi trakea, aspirasi saat bronkoskopi) atau berdasarkan hasil kultur semikuantitatif.⁴¹

Beberapa studi menyatakan untuk mendapatkan hasil kultur yang adekuat pada sampel sputum harus terdapat > 25 neutrofil dan < 10 sel epitel skuamous per lapangan pandang. Akurasi pewarnaan gram sangat bergantung pada kualitas sampel maupun observer.⁴²

Uji antigen dalam urin

Tes antigen urin tersedia secara komersial dan telah dijelaskan oleh Food and drug administration (FDA) untuk mendeteksi serogrup S.pneumoniae dan L.pneumophila. Tes antigen ini dapat memberikan hasil diagnostik lebih baik pada pasien yang memiliki lebih dari satu penyakit berat. Isu utama pada tes ini yaitu apakah uji antigen dalam urin dapat mempersempit regimen empiris antibiotik yang diberikan menjadi spesifik terhadap satu patogen. Tes ini dapat dipilih pada saat sampel kultur tidak dapat diperoleh atau pasien sudah mendapatkan antibiotik.⁴¹

Pada pneumonia pneumokokus, manfaat mendasar dari uji ini adalah hasil yang cepat (sekitar 15 menit), mudah dilakukan, bersifat spesifik pada dewasa, dan mampu mendeteksi pneumokokus walaupun pemberian antibiotik telah dimulai.

Beberapa studi pada pasien PK dewasa didapatkan sensitivitas 50-80% dan spesifisitas >90%. Kekurangan dari pemeriksaan ini adalah biaya yang lebih mahal dan kemungkinan false-positive pada pasien yang memiliki satu episode PK dalam 3 bulan terakhir, namun kondisi ini tidak menjadi masalah yang signifikan.

Sedangkan pada infeksi Leigonella, beberapa tes antigen urin telah tersedia, namun hanya mampu mendeteksi L.pneumophila serogrup 1. Tes ini memberikan hasil

(35)

17

positif pada urin mulai hari pertama terinfeksi dan bertahan sampai beberapa minggu.⁴¹

Uji serologis fase akut

Standar diagnosis terhadap infeksi patogen atipikal seperti Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, spesies Legionella lain selain L.pneumophila sangat bergantung dari uji serologis fase akut dan konvalesens.

Banyak studi melakukan identifikasi patogen atipikal dengan uji serologi mikroimunofluoresens namun tes ini menunjukkan reproduksibilitas yang buruk.

Walaupun begitu, manajemen pasien PK atipikal yang hanya berdasarkan uji tunggal serologis fase akut tidak direkomendasikan, dan pemberian antibiotik insial harus selesai sebelum dilakukan pemeriksaan terhadap spesimen fase konvalesens.⁴¹

2.3 Pengaruh Kortisol Terhadap Mortalitas Pneumonia

Kadar kortisol yang meningkat merefleksikan derajat stress pada tubuh yang tinggi. Efek langsung dari peningkatan kortisol adalah untuk persediaan akut energi, memberikan fungsi proteksi dalam melawan reaksi inflamasi yang berlebihan, dan perbaikan status hemodinamik. Untuk itu, aktivasi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) selama sakit penting dalam mekanisme survival tubuh yang berhubungan paralel dengan derajat stress tubuh. Banyak studi melaporkan peningkatan kadar kortisol pasien PK saat masuk rumah sakit dapat menjadi prediktor independen dalam menentukan keparahan dan mortalitas jangka pendek pada pasien PK ringan sampai berat. Aktivasi aksis HPA pada pasien penyakit kritis dikarakteristikkan dengan adanya peningkatan kadar kortisol bebas dan dapat disertai dengan peningkatan yang lebih kecil dari kadar kortisol total.

Kadar kortisol bebas lebih menggambarkan fungsi fisiologis dalam tubuh, sehingga dapat menunjukkan refleksi yang lebih baik terhadap derajat stress tubuh dan selanjutnya aktivasi aksis HPA pada pasien penyakit kritis dibandingkan dengan kadar kortisol yang terikat protein. Namun begitu apakah kadar kortisol bebas lebih berkaitan dengan keparahan PK masih belum dapat dijelaskan.⁴³

(36)

Fisiologi kortisol

Kortisol merupakan glukokortikoid utama yang diproduksi korteks adrenal manusia dan memiliki fungsi terintegrasi dalam mengendalikan sebagian besar sistem fisiolologis tubuh. Kontrol dari sekresi kortisol salah satunya ditunjukkan oleh pathway klasik oleh aksis HPA (Gambar 2.2). Input basal dan input stres yang diterima nukleus parvoselular hipotalamik menyebabkan peningkatan jumlah faktor neurokrin corticotrophin-releasing hormone (CRH) yang dilepaskan menuju sistem vena portal hipofisis.⁴⁴ Secara patofisiologi, input basal yang paling penting untuk mensekresi CRH adalah yang berasal dari dari nukleus suprakiasma hipotalamus yang diketahui sebagai pengatur irama sirkardian. Pada individu dengan pola tidur yang normal pada malam hari dan terbangun pada siang hari, puncak konsentrasi kortisol dalam sirkulasi berada diantara 0600 - 0900 h dan nadir pada 2300 - 0100 h. Secara metabolik, peningkatan kortisol yang mulai sekitar 0400 h dapat membantu mempertahankan glukosa plasma (melalui peningkatan glukoneogenesis di hepar) sampai saat terbangun pagi hari, diikuti dengan adanya respon kortisol pada saat terbangun pagi hari walaupun fungsinya belum diteliti secara jelas namun berhubungan dengan reaktivitas stres pada tubuh.⁴⁴

Input dari pengatur irama sirkadian yaitu nukleus suprakiasmatik dan input dari neural stress pathway di CNS berfungsi untuk mengkontrol aktivitas badan sel neuron CRH di nukleus paraventrikular. Neuron tersebut mensintesis arginine vasopressin (AVP) yang dapat meningkatkan respon pituitari terhadap CRH. CRH dan AVP dilepaskan ke sirkulasi portal menuju pituitari anterior yang selanjutnya akan menstimulasi pituitari untuk menghasilkan adrenocorticotropic hormone (ACTH) yang sudah terbentuk (stored ACTH) menuju pembuluh vena pituitari, melewati sinus petrosus hingga vena jugularis interna. CRH juga dapat menstimulasi sintesis ACTH yang baru dengan cara mengaktivasi trankripsi gen untuk precursor molecule propiomelanocortin (POMC) dan proses post-translasi menjadi ACTH.

(37)

19

Gambar 2.2 Aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) ⁴⁴

Selanjutnya ACTH menstimulasi zona fasikulata (ZF) dan zona retikularis (ZR) melalui MC2R (melanocortin 2 receptor atau diketahui juga sebagai reseptor ACTH). Reseptor ini akan meningkatkan pelepasan cAMP intraselular yang akan mengaktivasi transpor steroidogenic acute regulatory protein (StAR-mediated cholesterol) menuju mitokondria sebagai langkah untuk membatasi laju steroidogenesis. Setiap kolesterol mencapai membran dalam mitokondria, maka kolesterol akan bekerja pertama kali pada enzim steroidogenik, yang selanjutnya menuju enzim di smooth endoplasmic reticulum (SER) dengan hasil akhir berupa kortisol (Gambar 2.3).

(38)

Gambar 2.3 Steroidogenic pathway ⁴⁴

Dalam kondisi normal produk sekresi utama adrenal adalah kortisol, aldosteron, dehydroepiandrosterone (DHEA), dan androstenedion, sedangkan

estron, estradiol,

testosteron, dan adrenostenediol diproduksi dalam jumlah lebih kecil.

Kolesterol merupakan substrat dari sintesis dari semua hormon steroid. Sel- sel pada korteks adrenal dapat mengambil kolesterol dari sirkulasi ataupun mensistensi kolesterol secara denovo berasal dari asetat. Pada manusia, kolesterol dari adrenal steroidogenesis diambil dari peredaran darah sebagai, serum LDL, yang mana diantar ke sel-sel interior adrenocortical via reseptor spesifik LDL. HDL kolesterol juga merupakan suatu sumber penting dalam steroidogenesis pada adrenal manusia. Proses ini distimulasi atau secara postif diregulasi oleh aktivasi dari adenilyl cylase, faktor transkripsi, faktor steroidogenik, protein sterol regulatory, dan kofaktor seperti promoter-spesifik transkription. Proses ini

(39)

21

disupresi oleh kadar intraselular dari kolesterol dan secara negatif diregulasi oleh hipoplasia adrenal oelh kromoso X, gen 1 (DAX-1) transkription factor.

Kortisol kemudian dilepaskan ke kompartemen plasma dimana ia akan berikatan secara reversibel dengan corticosteroid-binding globulin (CBG). Kortisol plasma yang berikatan dengan CBG masuk menuju kapiler-kapiler jaringan target, lalu mengalami disosiasi dari CBG dan berdifusi ke sel target. Di kelenjar pituitari dan hipotalamus, inhibisi negative feedback dilakukan dengan pengikatan kortisol ke reseptor glukokortikoid (GR) ataupun reseptor mineralokortikoid (MR).⁴⁴

Di dalam darah kortisol dapat bersirkulasi dalam bentuk bebas (sekitar 5- 6% dari total kortisol) atau berikatan terutama dengan dua protein. Seperti steroid lainnya, kortisol dapat secara signifikan berikatan dengan low affinity-high capacity protein albumin ketika terjadi peningkatan sekresi kortisol dalam darah. Selain itu kortisol juga memiliki carrier spesifik yaitu corticosteroid binding globulin (CBG) yang diproduksi oleh hepar. Protein ini memiliki peran lebih penting dalam regulasi fisiologis sekresi kortisol. Produksi CBG dan dimodulasi; terutama oleh estrogen yang dapat meningkatkan produksi CBG di hepar yang sering menjadi perancu pada beberapa uji pemeriksaan.

Mekanisme kerja kortisol sama seperti hormon steroid lainnya yang melibatkan reseptor intraselular dan menyebabkan perubahan pada transkripsi dan translasi gen. Dua reseptor utama adalah glucocorticoid receptor (GR) dan mineralocorticoid receptor (MR) namun beberapa studi menyatakan efek yang ditimbulkan lebih banyak oleh pengikatan kortisol dengan GR dibandingkan MR, walaupun kortisol memiliki afinitas yang signifikan dengan MR. Hal ini menjelaskan mengapa aldosteron yang merupakan mineralokortikoid adrenokortikal primer dapat mengkontrol reabsorbsi natrium dan kalium di nefron distal walaupun diketahui konsentrasi kortisol bebas dalam plasma lebih tinggi daripada aldosteron. Kondisi ini disebabkan MR pada tubulus distal ginjal diproteksi dari kortisol melalui enzim 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11BHSD2) yang mengkonversi kortisol aktif menjadi kortison inaktif. Sehingga

(40)

pada konsentrasi fisiologis efek langsung kortisol terhadap natrium dan kalium minimal dibandingkan dengan aldosteron.⁴⁴

Komponen akhir dan penting yang perlu dipahami dari aksis HPA adalah adanya glucocorticoid negative feedback. Kontrol negative feedback merupakan proses fundamental dalam homeostasis. Kortisol dapat menginhibisi transkripsi POMC dan sekresi ACTH secara langsung dan menginhibisi sekresi ACTH secara tidak langsung dengan menurunkan sekresi CRH. Glukokortikoid menhambat ekspresi POMC pituitari melalui pengikatan GR dengan promoter negatif pada gen POMC dan melalui aksi pada berbagai variasi faktor transkripsi. Negative feedback dapat muncul secara cepat (fast feedback) maupun delayed feedback yang membutuhkan waktu berkisar 30 menit sampai 2 jam untuk diekspresikan. Delayed feedback ini yang digunakan dalam tes supresi klinis fungsi aksis HPA. Sedangkan klirens metabolik atau pembersihan kortisol dalam plasma melibatkan proses yang kompleks. Kortisol mengalami konjugasi menjadi glukoronid di hepar yang kemudian dieksresikan melalui urin.⁴³

Hubungan kortisol dengan keparahan PK

Pada pasien PK, kadar kortisol serum yang tinggi saat masuk ke rumah sakit dihubungkan dengan prognosis yang buruk. Penggunaan kadar kortisol sirkulasi sebagai prediktor prognostik telah banyak dilaporkan pada berbagai penyakit kritis.

Suatu studi kohort terhadap 64 pasien PK melaporkan hubungan signifikan antara kadar kortisol dengan skoring Pneumonia Patient Outcome Research Team (PORT) yang merupakan salah satu jenis skor keparahan pneumonia, dan risiko kematian serta lama rawatan di rumah sakit. Hasil temuan ini juga sesuai dengan studi kohort yang lebih besar yang mengidentifikasi kortisol basal total sebagai prediktor independen terbaik dalam memprediksi prognosis pasien PK ringan sampai berat.⁴⁵ Untuk itu, kortisol dapat dijadikan sebagai penanda (biomarker) yang berguna dalam memprediksi pasien PK.⁴⁶

Kortisol merupakan kortikosteroid predominan yang disekresi oleh korteks adrenal dan merupakan regulator endogen penting dalam reaksi inflamasi. Dalam

(41)

23

suatu episode infeksi terjadi peningkatan produksi kortisol dan menyebabkan timbulnya aktivitas anti-inflamasi dan imunosupresif.⁴⁶Pelepasan kortisol pada fase akut penting dalam homeostasis kardiovaskular, metabolik, dan imunologi.⁴⁴

Fungsi adrenokortikal endogen dapat memberikan gambaran prognostik pada fase akut maupun sepsis, dimana PK masih menjadi sumber utama dua kondisi tersebut. Sepsis akibat penyakit pulmonal dimulai ketika patogen menginvasi traktus respiratorik bagian bawah yang steril yang menyebabkan aktivasi respon imun innate dan menimbulkan inflamasi lokal dan sistemik. Jika inflamasi yang terjadi masih terlokalisir dan terbatas maka akan memberikan manfaat, namun jika terjadi inflamasi yang berlebihan atau menetap dalam waktu yang lama maka akan menyebabkan destruksi jaringan. Hal ini mendasari pada pasien PK yang berat terjadi peningkatan yang persisten dari jumlah sitokin inflamasi dalam plasma.

Kondisi ini terjadi karena disregulasi inflamasi sistemik dimana hal ini penting dalam menjelaskan patogenesis sepsis yang sering dihubungkan dengan morbiditas dan mortalitas.⁴⁵

Aktivasi aksis HPA dan stimulasi central noradrenergic stress system oleh sitokin dan mediator inflamasi merupakan mekanisme adaptasi patofisiologi utama dalam respon terhadap infeksi dan inflamasi. Aktivasi aksis HPA selama sakit penting sebagai mekasime survival dan merefleksikan derajat stres tubuh. Semakin tinggi kadar sitokin inflamasi maka akan menyebabkan banyaknya pelepasan kortisol yang telah diketahui luas sebagai inhibitor natural inflamasi, dimana hal ini berkaitan dengan keparahan dan prognosis yang lebih buruk dari penyakit.⁴⁶ Respon stres akut tubuh yang melibatkan aktivasi glucocorticoid pathway dan sistem adrenergik akan menimbulkan gejala takikardia, peningkatan konsumsi oksigen miokardium, dan risiko agregasi platelet yang dapat berkembang menjadi infark miokard akut, dimana keseluruhannya berpotensial meningkatkan mortalitas jangka pendek pada pasien PK.⁴⁷

Namun, pada beberapa studi juga ditemukan kadar kortisol dan ACTH yang relatif rendah atau menurun pada hampir setengah dari jumlah pasien PK. Kondisi ini perlu dicurigai kemungkinan aktivasi aksis HPA yang terganggu akibat derajat

(42)

penyakit yang sangat berat atau dan ditelusuri apakah pasien memenuhi kriteria critical illness-related corticosteroid insufficiency.⁴⁵

Gambar 2.4 Hubungan antara sitokin dan aksis HPA ⁴⁸

Aksis HPA yang intak dengan aktivitas anti inflamasi glukokortikoid intraselular yang efektif sangat dibutuhkan dalam pertahanan tubuh setelah paparan patogen infeksius. Studi molekuler biologi telah banyak menunjukkan aktivasi aksis HPA selama sepsis. Mekanisme yang mendasari dimulai dari serabut saraf autonomik aferen yang mendeteksi adanya ancaman pada tingkat jaringan membawa sinyal tersebut ke nukleus batang otak di hipotalamus. Secara simultan, sitokin-sitokin yang bersirkulasi dapat memasuki bagian otak yang memiliki sedikit blood-brain-barrier dan bermigrasi menuju hipotalamus. Di hipotalamus, sitokin secara langsung menstimulasi sintesis CRH. Selain itu, sitokin juga secara langsung menstimulasi kelenjar pituitari anterior untuk mensintesis ACTH dan sintesis

(43)

25

kortisol dari korteks adrenal. Peningkatan kadar ACTH dan kortisol berbanding lurus dengan tingginya kadar interleukin-6 (IL-6), yang merupakan mediator penting pro-inflamatorik.⁴⁵

Critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) didefinisikan sebagai keadaan disfungsi aksis HPA yang terjadi karena sepsis yang berhubungan dengan inflamasi sistemik maupun penyakit kritis lainnya. Keadaan ini ditandai dengan aktivitas glukokotikoid intraselular yang tidak adekuat dalam melawan keparahan penyakit. Secara sederhana, CIRCI dapat terjadi karena ketersediaan yang tidak mencukupi dari glukokortikoid atau akibat adanya resistensi/insensitivitas kortikosteroid meskipun terdapat peningkatan kadar kortisol dalam sirkulasi.⁴⁵

2.4 CURB-65 score dan Mortalitas PK

Pasien PK yang datang ke rumah sakit memberikan gambaran klinis yang luas mulai dari ringan hingga berat. Hal ini menyebabkan jumlah angka mortalitas PK yang dilaporkan bervariasi dari tempat rawatan yang berbeda. Keputusan dalam menentukan tempat rawatan merupakan keputusan pertama dan paling penting dalam penanganan PK yang akan menentukan pilihan terapi dan biaya kesehatan yang akan dikeluarkan.

Penilaian awal terhadap derajat penyakit yang hanya berdasarkan gambaran klinis rutin dapat memberikan gambaran yang tidak tepat terhadap kondisi pasien yang sebenarnya. Tidak ada faktor prognostik tunggal yang memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi dalam menentukan prognosis sehingga dibuat beberapa sistem penilaian secara skoring yang diharapkan dapat membantu dokter dalam menangani pasien PK. Sistem penilaian secara skoring juga memiliki keterbatasan, sehingga sistem ini tidak ditujukan untuk menggantikan penilaian rutin melalui gambaran klinis pasien. Idealnya, penilaian melalui skoring dan gambaran klinis dilakukan secara bersama. Penilaian melalui skoring yang sudah divalidasi dan dikenal luas menurut IDSA/ATS adalah PSI dan CURB-65.

(44)

Terdapat beberapa perbedaan penting diantara keduanya, PSI sudah diuji luas pada populasi yang berbeda, namun sistem penilaian ini menggunakan 20 variabel klinis sehingga sulit untuk diterapkan di unit emergensi. Sedangkan CURB-65, belum dilakukan pengujian prospektif seluas PSI namun penggunaannya lebih mudah oleh karena variabel yang digunakan lebih sedikit dan mudah diingat sehingga dapat diterapkan di unit emergensi. Beberapa hasil penelitian sebelumnya menunjukkan adanya perbedaan sensitivitas dan spesifitas antara PSI dan CURB-65 dalam menentukan prognosis pasien PK. Pada penelitian ini sistem penilaian yang digunakan adalah dengan menggunakan CURB-65, sesuai dengan hasil penelitian sebelumnya bahwa sistem penilaian ini menggunakan variabel yang lebih sedikit sehingga dapat lebih mudah diterapkan baik di pelayanan kesehatan primer maupun sekunder.

CURB-65 dikembangkan berdasarkan penelitian prospektif terhadap 1000 pasien PK dari 3 negara: UK, New Zealand, dan Belanda. Penilaian awal derajat penyakit dengan CURB-65 menggunakan 5 variabel klinis, yaitu : Confusion, Blood urea nitrogen > 7 mmol/L (> 20 mg/dL), respiratory rate > 30/menit, tekanan darah (blood pressure) sistolik (<90 mmHg) atau diastolik (<60mmHg), serta usia

≥ 65 tahun. Masing-masing variabel diberi nilai 1 jika positif, dan 0 jika negatif, yang selanjutnya dilakukan skoring terhadap jumlah nilai dari seluruh variabel.

(45)

27

Gambar 2.5 Stratifikasi risiko mortalitas PK berdasarkan skor CURB-65^49,50 CURB-65 akan menstratifikasi pasien ke dalam kelompok derajat penyakit berdasarkan jumlah nilai yang didapatkan dan dihubungkan dengan kejadian mortalitas selama 30 hari. Berdasarkan studi kohort oleh IDSA/ATS (2007) resiko mortalitas berurutan mulai skor 0 = 0.7% , skor 1 = 2.1%, skor 2 = 9.2%, dan skor 3-5 = 15-40%. Hal ini menunjukkan bahwa resiko mortalitas semakin meningkat pada pasien PK dengan skor CURB-65 yang semakin tinggi. Selain untuk memprediksi kejadian mortalitas, sistem penilaian ini juga menentukan tempat rawatan pasien berdasarkan kelompok derajat penyakit seperti terlihat pada gambar berikut.(Gambar 2.5) ⁴⁹

2.4.1 Hubungan status mental dengan pneumonia

Sitokin-sitokin proinflamasi seperti interleukin (IL)-1B, IL-6, TNF-α yang dihasilkan sistem imun perifer dapat berinteraksi dengan otak. Integritas dari blood brain barrier (BBB) yang merupakan jaringan kompleks, heterogen, dan dinamis dipertahankan oleh protein-protein tight junction, sel-sel endotel mikrovaskular otak, microvaskular serebral, dan cellular transport pathway. Proses degeneratif, penyakit sistemik, dan iskemik dapat mengganggu keseluruhan proses tersebut yang menyebabkan terganggunya keseluruhan fungsi dan integritas BBB.⁵¹

Pneumonia dapat menyebabkan distrupsi BBB dan aktivasi kaskade yang sering menghasilkan gejala delirium. Infeksi akan mengaktivasi mediator-mediator inflamasi yang secara terus-menerus menstimulasi mediator lainnya pada lokasi

Jumlah skor dari variabel CURB-65:

Confusion

Urea > 7mmol/L (20mg/dl), Respiratory rate >30/menit,

Blood pressure (SBP<90 mmHg atau DBP<60 mmHg), Age > 65

0-1 Risiko mortalitas

rendah

2

Risiko mortalitas sedang

3-5 Risiko mortalitas

tinggi

Tidak rawat inap

(outpatient) Rawat inap