BAB II KAJIAN PUSTAKA, KERANGKA PEMIKIRAN, DAN HIPOTESIS
2.1 Kajian Pustaka
2.1.5 Peranan Agen Farmakologis Terhadap Resolusi Cedera Saraf
Peningkatan tekanan endoneurial akan menyebabkan perineurium meregang dan menekan pembuluh darah kecil di sekitar endoneurium dan perineurium sehingga mengakibatkan terjadinya iskemik saraf. Kondisi iskemik akan meningkatkan produksi mediator inflamasi seperti IL-1β, IL-6, TNFα, dan chemokine ligand-3 oleh makrofag dan menyebabkan proses demielinisasi saraf.
Studi oleh Lim dkk menunjukkan bahwa proliferasi sel Schwann dan aktivasi makrofag akan meningkatkan konsumsi oksigen dalam saraf yang mengalami cedera. Hal ini akan memperburuk kondisi iskemik yang ada akibat penumpukan asam laktat yang disebabkan oleh metabolisme anaerob yang terjadi. Kondisi iskemik yang kronis bahkan dapat menyebabkan kerusakan yang lebih hebat berupa degenerasi akson dan memperlama waktu penyembuhan saraf.12,18,19,24,35
2.1.5 Peranan Agen Farmakologis Terhadap Resolusi Cedera Saraf Perifer
meningkatkan produksi brain-derived neurotrophic factor (BDNF) yang berperan dalam proses regenerasi saraf. 15,17,36
Sitikolin pertama kali diperkenalkan oleh Kennedy dkk pada tahun 1955 dan merupakan substansi endogen yang penting untuk pembentukan fosfolipid membran sel dan neurotransmitter asetilkolin. Sitikolin sudah sering digunakan pada kasus iskemik serebri akibat stroke dan kondisi lainnya. Sitikolin memiliki kemampuan sebagai antioksidan dengan mengurangi produksi fosfolipase A2 dan meningkatkan sintesis glutation yang akan mencegah timbulnya kerusakan oksidatif sel akibat radikal bebas. Sitikolin juga berperan dalam pembentukan fosfatidilkolin yang penting dalam pembentukan membrane sel, meningkatkan sintesis asetilkolin, dan meningkatkan sintesis fosfolipid termasuk fosfatidiletanolamin dan fosfatidilserin yang dapat memperbaiki akson dan sinaps.
Studi oleh Ozay dkk belum mampu menyimpulkan apakah kemampuan sitikolin tersebut sama bila digunakan pada cedera saraf perifer. Ozay dkk menyimpulkan bahwa sitikolin mampu mengurangi pembentukan jaringan ikat pada proses regenerasi akson yang terjadi pada cedera saraf perifer.15,37,38
Kortikosteroid sudah digunakan secara luas sebagai terapi untuk berbagai penyakit saraf. Salah satunya yaitu pada kasus paralisis nervus okular motor yang disebabkan oleh trauma maupun tumor. Namun, belum ada yang melaporkan penggunaan kortikosteroid sebagai pilihan terapi pada kasus paralisis nervus okular motor akibat iskemik mikrovaskular. Penggunaan kortikosteroid pada kasus-kasus yang melibatkan sistem saraf pusat tampaknya masih memberikan efek yang bervariasi bila dibandingkan dengan efeknya pada sistem saraf perifer.
Hal yang paling berpengaruh adalah adanya perbedaan karakteristik sel penyusun kedua sistem saraf. Akson pada sistem saraf pusat akan dilapisi oleh mielin yang diproduksi oleh sel oligodendrosit berbeda mielin pada sistem saraf perifer yang diproduksi oleh sel Schwann. Kehadiran sel astrosit dan sel mikroglia juga menjadi pembeda dari kedua sistem saraf ini.14,15,21,39
Adanya kerusakan pada sistem saraf pusat akan memicu ekspresi chondroitin sulfate proteoglycans oleh sel astrosit secara berlebihan. Hal ini yang kemudian akan menghambat regenerasi dari akson. Alasan inilah yang menjadi dasar mengapa sistem saraf perifer memiliki tingkat regenerasi saraf yang lebih baik bila dibandingkan sistem saraf pusat. Berdasarkan strukturnya, nervus okular motor sendiri termasuk dalam sistem saraf perifer. Berbeda dengan nervus optikus yang merupakan bagian dari sistem saraf pusat. Kortikosteroid memiliki kemampuan antiinflamasi yang kuat. Kortikosteroid akan berikatan dengan reseptor glukokortikoid pada sel Schwann dan kemudian akan menghambat pelepasan mediator inflamasi akibat peningkatan aktivitas enzim aldose reduktase serta membantu menstabilkan sawar darah saraf. Kortikosteroid juga mampu mengikat reactive oxygen species (ROS) yang dihasilkan akibat disfungsi mitokondria pada sel Schwann dan menghambat pelepasan NF-kB yang memperberat proses neurodegenerasi. Hal ini tentunya akan mengurangi edema pada ruang endoneurial.15,32,33,39
Secara umum mekanisme edema terbagi menjadi dua yaitu edema vasogenik dan edema sitotoksik. Kedua istilah ini umumnya dipakai untuk edema yang terjadi di otak. Edema vasogenik terjadi akibat adanya kerusakan sawar darah otak
yang menyebabkan ekstravasasi dan akumulasi cairan ekstraseluler pada jaringan parenkim otak. Sebaliknya edema sitotoksik ditandai dengan adanya akumulasi cairan dan natrium intraseluler akibat adanya gangguan pompa natrium pada sel.
Pada kasus stroke iskemik akan timbul edema sitotoksik dalam beberapa jam yang kemudian akan diikuti dengan timbulnya edema vasogenik pada dua sampai tiga hari berikutnya. Penggunaan kortikosteroid dikatakan lebih efektif pada kasus dengan edema vasogenik dibandingkan dengan edema sitotoksik. Studi oleh Michinaga dkk menujukkan bahwa penggunaan deksametason dapat menekan produksi mediator inflamasi dan dapat mengurangi edema vasogenik pada otak dengan cara meningkatkan kestabilan tight junctions pada sawar darah otak. Hal yang perlu dicermati adalah adanya kemungkinan edema yang sama yang terjadi pada paralisis nervus okular motor akibat iskemik mikrovaskular yaitu adanya edema sitotoksik pada sel Schwann yang diikuti dengan edema vasogenik akibat kerusakan sawar darah saraf.15,21,34,39
Kortikosteroid juga memiliki peran sebagai agen neuroprotektif pada proses neurodegenerasi. Kortikosteroid akan menghambat pelepasan fosfolipase A2 pada saraf yang mengalami iskemik. Fosfolipase A2 akan menghidrolisis fosfatidilkolin pada membran sel menjadi lisofosfatidilkolin yang akan menyebabkan degradasi mielin. Kortikosteroid juga akan menghambat penurunan kadar BDNF bahkan mampu meningkatkan kadar BDNF pada sel Schwann.
BDNF merupakan faktor neurotropik yang berfungsi untuk mencegah terjadinya apoptosis sel neuronal sehingga kerusakan permanen dapat dicegah.14,15,31,40,41
Selain berperan sebagai antiinflamasi dan neuroprotektor, kortikosteroid juga mampu menstimulasi aktivitas peripheral myelin protein-22 (PMP22), myelin binding protein (MBP), dan gen myelin protein zero (P0) pada sel Schwann yang berefek meningkatkan potensi proliferasi sel Schwann. Mekanisme kerja kortikosteroid pada sistem saraf sangat bergantung pada dosis yang diberikan.
Kortikosteroid dosis tinggi (15-30 mg/kg) merupakan pilihan terapi untuk kasus trauma medulla spinalis. Namun hal tersebut tidak berlaku pada kasus cedera saraf perifer. Studi oleh Morisaki dkk menunjukkan bahwa dosis kortikosteroid 1mg/kg menyebabkan perbaikan mielin yang lebih signifikan dengan meningkatkan kadar MBP dibandingkan kelompok yang diberikan dosis 10 mg/kg. Hal ini ditunjukkan dengan diameter mielin yang lebih tebal pada kelompok yang diberikan dosis kortikosteroid 1 mg/kg. Efek antiinflamasi dari kortikosteroid dosis tinggi akan menghambat makrofag dalam membersihkan debris mielin selama proses degenerasi Wallerian. Proses remielinisasi dimulai segera setelah proses degenerasi Wallerian berakhir. Adanya keterlambatan dalam proses degenerasi Wallerian akan menunda dimulainya proses remielinisasi. Hal ini menunjukkan bahwa dosis kortikosteroid harus disesuaikan dengan kasus yang sedang ditangani apakah melibatkan sistem saraf pusat atau sistem saraf perifer.14,5,42
Pada kerusakan saraf yang berat akan terjadi proses inflamasi yang hebat dan memicu proliferasi sel fibroblas secara berlebihan. Pembentukan jaringan ikat pada saraf merupakan faktor penting yang akan menghambat proses penyembuhan saraf. Berbagai variasi obat dan teknik sudah dicoba untuk menstimulasi proses regenerasi pada saraf yang sudah terbentuk jaringan ikat,
namun hasilnya belum memuaskan. Oleh karena itu, penelitian kini difokuskan untuk mencegah hiperplasia dari jaringan ikat. Studi oleh Li Q dkk menunjukkan pemberian metilprednisolon dapat menekan pembentukan jaringan ikat pada cedera saraf perifer.14-16