TINJAUAN PUSTAKA
II. Modifiable risk factors
II.5.1. Peranan Diabetes dan Hiperglikemia pada Stroke Akut
Diabetes mellitus adalah gangguan metabolik dengan banyak penyebab yang ditandai dengan hiperglikemia kronik dengan gangguan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein yang disebabkan oleh gangguan sekresi insulin, kerja insulin, atau kombinasi keduanya (Ryden dkk, 2007).
Patogenesis terjadinya kelainan vaskular pada diabetes mellitus meliputi terjadinya imbalans metabolik maupun hormonal. Pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah maupun sel mesangial , keduanya distimulasi oleh sitokin. Kedua macam sel tersebut juga berespon terhadap berbagai substansi vasoaktif dalam darah terutama angiotensin II. Di pihak lain adanya hiperinsulinemia seperti yang tampak pada diabetes tipe 2 ataupun juga pemberian insulin eksogen ternyata akan memberikan stimulus mitogenik yang akan menambah perubahan yang terjadi akibat pengaruh angiotensin pada sel otot pembuluh darah maupun sel mesangial. Jelas
baik faktor hormonal maupun faktor metabolik berperan dalam patogenesis terjadinya kelainan vaskular diabetes (Waspadji, 2006).
Jaringan kardiovaskular, demikian juga jaringan lain yang rentan terhadap terjadinya komplikasi kronik diabetes (jaringan saraf, sel endotel pembuluh darah dan sel retina serta lensa) mempunyai kemampuan untuk memasukkan glukosa dari lingkungan sekitar tanpa harus memerlukan insulin (insulin independent), agar dengan demikian jaringan yang sangat penting tersebut akan diyakinkan mendapat cukup pasokan glukosa sebelum glukosa tersebut dipakai untuk energi di otot maupun untuk kemudian disimpan sebagai cadangan lemak. Tetapi dalam keadaan hiperglikemia kronik, tidak cukup terjadi down regulation dari sistim transportasi glukosa yang non-insulin dependent ini, sehingga sel akan kebanjiran masuknya glukosa; suatu keadaan yang disebut sebagai hiperglisolia. Selanjutnya keadaan hiperglisolia krinik ini akan mengubah homeostasis biokimiawi sel tersebut yang kemuadian berpotensi untuk terjadinya perubahan dasar terbentuknya komplikasi kronik diabetes, yang meliputi beberapa jalur biokimiawi seperti jalur reduktase aldosa, jalur stres oksidatif sitoplasmik, jalur pleotropik protein kinase C dan terbentuknya spesien glikosilasi lanjut intraseluler. Proses-proses lain yang juga berperan dalam dalam pembentukan komplikasi kronik diabetes adalah proses patobiologik seperti proses inflamasi, peran peptida vasoaktif, prokoagulasi dan sistim renin angiotensin (Waspadji, 2006).
Diabetes berhubungan dengan peningkatan resiko stroke, dengan relative risk berkisar antara 1,5 dan 6,0 tergantung pada studi populasi dan tipe dan beratnya diabetes. Kontrol gula darah yang ketat tidak terbukti mengurangi resiko stroke pada pasien diabetes, walaupun kontrol hiperglikemia yang agresif dapat mengurangi komplikasi mikrovaskular yang lain, seperti diabetic nephropathy, retinopathy dan peripheral neuropathy. Pasien dengan diabetes sering berkembang penyakit yang lain yaitu hipertensi dan penyakit jantung yang mana akan meningkatkan resiko stroke. Hipertensi dijumpai 40 – 60% pada penderita DM tipe 2 dewasa dan beberapa penelitian telah menunjukkan adanya pengurangan komplikasi kardiovaskuler dan stroke dengan pengurangan tekanan darah secara agresif pada pasien-pasien ini (Fitzsimmons, 2007).
Hiperglikemia setelah puasa dan peningkatan yang berlebihan konsentrasi glukosa setelah pemberian glukosa oral merupakan kriteria untuk diagnosa Diabetes Mellitus tipe 2. Pada kedua keadaan ini dijumpai tiga kerusakan penting yang telah dilihat pada subjek dengan diabetes
mellitus tipe 2 yaitu: (1) kerusakan sekresi insulin dalam keadaan basal dan stimulasi, (2) peningkatan kecepatan pelepasan glukosa endogen hati, dan (3) penggunaan glukosa jaringan perifer yang tidak efisien. Lingkaran umpan balik yang terdiri dari islet pankreas, hati, dan jaringan perifer secara bersama-sama bertanggung jawab terhadap pengaturan glukosa plasma (Khan dan Porte, 2005).
Penyebab utama kematian dan besarnya persentasi morbiditas pada pasien-pasien dengan diabetes (tipe 1 atau tipe 2) adalah penyakit pembuluh darah. Diabetes tipe 2 mengenai pembuluh darah kecil (microangipathy) atau pembuluh darah besar (macroangiopathy). Penyakit pembuluh darah kecil ditandai dengan retinopathy, neuropathy, dan nephropathy, sementara macroangiopathy pada diabetes dimanifestasikan dengan kecepatan terjadinya atherosclerosis, yang mengenai organ-organ vital (jantung dan otak). Atherosclerosis pada pasien-pasien dengan diabetes tipe 2 adalah multifaktor dan meliputi intereaksi yang sangat kompleks antara hiperglikemia, hiperlipidemia, stress oksidatif, pertambahan umur, hiperinsulinemia, dan/atau hiperproinsulinemia, dan perubahan dalam koagulasi dan fibrinolisis (Calles-Escandon dan Cipolla, 2001).
Keadaan metabolik yang abnormal yang menyertai diabetes menyebabkan disfungsi arteri. Faktor-faktor ini menyebabkan arteri mudah mengalami atherosklerosis. Diabetes merubah banyak tipe sel, termasuk endothelium, smooth muscle cells, dan platelets, yang mengindikasikan luasnya kerusakan pada penyakit ini (Beckman dkk, 2002).
Disfungsi endothel dapat dijumpai pada pasen-pasien dengan diabetes tipe 2 dan juga pada individu dengan diabetes tipe 1 khususnya jika secara klinis dijumpai mikroalbuminuria. Disfungsi endothel dapat juga dijumpai pada individu yang mengalami resistensi insulin, atau pada mereka dengan resiko tinggi terjadinya diabetes tipe 2 (impaired glucose tolerance, metabolic syndrome), dan pada pasien-pasien yang sebelumnya adalah diabetes gestasional (Calles- Escandon dan Cipolla, 2001). Penderita dengan diabetes dan impaired glucose tolerance mengalami gangguan vasodilatasi pembuluh darah akibat kerusakan endothel yang disebabkan oleh berkurangnya produksi nitric oxide atau kerusakan metabolisme nitric oxide. Nitric oxide dalam keadaan normal mempunyai efek proteksi terhadap agregasi platelet dan memainkan peranan penting dalam respon terhadap keadaan iskemia otak (Air dan Kissela, 2007).
Telah diperlihatkan sebelumnya pada model binatang bahwa selama iskemia fokal dan global akut, terapi insulin mengurangi kerusakan otak yang iskemik dan dapat bersifat neuroprotektif dimana insulin menurunkan kadar glukosa sehingga mengurangi efek merusak dari glukosa tersebut (Garg dkk, 2006). Pada keadaan iskemia fokal, glukosa darah harus dinormalkan dengan insulin, tetapi tetap menghindari terjadinya hipoglikemia, untuk memperkecil daerah infark otak. Batas kadar gula darah yang dianggap masih aman pada fase akut stroke iskemik non lakuner adalah 100 – 200 mg%. Batas tertinggi kadar gula darah paling optimal dengan keluaran terbaik pada fase akut stroke non lakunar adalah 150 mg% (Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia, 2004).
Kadar glukosa darah yang sebenarnya yang membutuhkan intervensi segera tidak diketahui. Satu pendekatan yang beralasan adalah memulai pengobatan pasien-pasien dengan kadar gula darah > 200 mg/dL. Secara umum, kadar glukosa darah yang diinginkan adalah berkisar antara 80 sampai 140 mg/dL. Sering memonitor kadar glukosa darah dan penyesuaian dengan dosis insulin adalah dibutuhkan. Beberapa studi mengenai hal ini telah memperlihatakan pengurangan angka kematian dan komplikasi penting, meliputi infeksi dan gagal ginjal, dengan penatalaksananan agresif hiperglikemia (Adam dkk, 2007).
Gangguan metabolik yang timbul pada fase akut stroke dapat memperburuk keadaan penderita stroke terutama stroke berat. Keadaan ini harus segera diatasi karena akan mempengaruhi prognosis dan kembalinya fungsi neurologis. Salah satu gangguan metabolik tersebut adalah hiperglikemia dan hipoglikemia dimana kenaikan kadar glukosa darah ditemukan pada 43% penderita stroke akut dimana kebanyakan pasien mengalami peningkatan kadar glukosa yang sedang dan 25% diantaranya adalah penderita diabetes dan jumlah yang sama (25%) ditemukan kenaikan Hemoglobin A1c pada serum. Setengahnya lagi (50%) yaitu penderita nondiabetes dengan respon hiperglikemia akibat stroke. Riwayat menderita diabetes melitus juga berhubungan dengan outcome yang lebih buruk setelah stroke (Misbach, 1999; Adam dkk, 2007).
Hiperglikemia selama fase akut stroke terjadi pada kira-kira sepertiga pasien-pasien tanpa diagnosa diabetes mellitus sebelumnya. Sementara diabetes mellitus jelas adalah faktor resiko untuk terjadinya stroke dengan prognosisnya yang jelek, hiperglikemia tanpa riwayat diabetes melitus sebelumnya juga dihubungkan dengan meningkatnya morbiditas dan mortalitas
pasien-pasien stroke walaupun belum ada konsensus apakah hiperglikemia itu sendiri yang menyebabkan outcome stroke yang jelek. Walaupun demikian, 3 bulan setelah stroke akut, lebih dari 2/3 pasien yang sebelumnya tidak diketahui diabetes mengalami gangguan metebolisme glukosa. Pasien-pasien stroke tanpa diagnosa diabetes sebelumnya harus diperiksa adanya metabolisme glukosa yang abnormal sehingga dapat dilakukan terapi yang agresif untuk mencegah penyakit pembuluh darah otak dikemudian hari (Vancheri dkk, 2005; Garg dkk, 2006).
Kebanyakan penelitian pada manusia memperlihatkan bahwa pada stroke akut, keadaan hiperglikemia pada waktu masuk pada pasien-pasien dengan atau tanpa diabetes berhubungan dengan outcome klinis yang buruk dari pada pasien-pasien tanpa hiperglikemia. Efek hiperglikemia lebih jelas pada stroke nonlakunar daripada stroke lakunar. Pada suatu penelitian yang melibatkan 1259 pasien dengan stroke iskemik akut, hiperglikemia berhubungan dengan buruknya outcome klinis hanya pada stroke nonlakunar (Bruno dkk, 1999). Penelitian pada binatang percobaan mendukung penemuan ini dimana diperlihatkan bahwa baik pada model post iskemik global atau fokal, hiperglikemia menyebabkan proses kerusakan yang berlebihan sebagai berikut: intracellular acidosis, accumulation of extracellular glutamate, brain edema formation, blood-brain barrier disruption, dan tendency for hemorrhagic transformation (Kagansky dkk, 2001).
Gentile dkk pada satu penelitian retrospektif di Amerika selama periode 40 bulan yang bertujuan untuk menentukan pengaruh kontrol gula darah pada mortalitas setelah stroke akut pada pasien-pasien yang keluar dengan diagnosa stroke iskemik menemukan bahwa hiperglikemia yang terjadi pada waktu masuk rumah sakit berhubungan dengan buruknya outcome setelah stroke dibandingkan dengan keadaan euglycemia. Menormalkan kadar gula darah selama 48 jam pertama perawatan memberikan keuntungan harapan hidup yang lebih besar pada pasien- pasien dengan stroke thromboembolic (Gentile dkk, 2006).
Penelitian yang dilakukan oleh Capes dkk pada tahun 2001 mendapatkan bahwa pada pasien-pasien stroke iskemik tanpa riwayat diabetes sebelumnya, stres hiperglikemia dengan kadar glukosa masuk > 6,1 – 7,0 mmol/L (110 – 126 mg/dL) berhubungan dengan peningkatan resiko mortalitas sebesar 3 kali. Resiko yang lebih besar perbaikan fungsional yang jelek pada pasien yang hiperglikemia (Capes dkk, 2001).
Hiperglikemia yang terjadi setelah stroke akut mungkin berhubungan dengan beberapa mekanisme yang mendasari. Hal ini termasuk: reaksi nonspesifik terhadap stres akut; perubahan otomom, hormonal, dan metabolik sebagai hasil dari injury pada jaringan; ditemukannya diabetes yang tersembunyi dengan kejadian stroke akut; aktivasi hypothalamo-hypophyseal-adrenal axis sehubungan dengan efek langsung dari pada iskemik otak pada kelenjar pituitary; dan gangguan pusat pengaturan glukosa di otak oleh stroke. Keyakinan yang paling populer saat ini adalah bahwa stroke yang berhubungan dengan hiperglikemia adalah satu respon stres dengan aktivasi hypothalamo-hypophyseal-adrenal axis, yang menyebabkan peningkatan kortisol dan katekolamin. Walaupun data yang konsisten sehubungan dengan hal ini belum ada tetapi hiperglikemia pada stroke akut kemungkinan disebabkan oleh sejumlah faktor, termasuk cytokine yang menginduksi resistensi terhadap kerja insulin (Garg dkk, 2006).
Hiperglikemia yang menyertai stroke akut pada pasien-pasien yang nondiabetes disebabkan oleh peningkatan serum kortisol, katekolamin, hormon pertumbuhan, dan glukagon yang merupakan respon dari stres yang berat. Pelepasan hormon-hormon ini secara langsung berhubungan dengan ukuran infark, dan karena mereka menstimulasi neoglycogenesis, Hiperglikemia dapat terjadi, khususnya pada pasien-pasien sebelumnya dijumpai intoleransi glukosa. Efek merusak hiperglikemia belum begitu jelas diketahui tetapi peningkatan kadar glukosa berhubungan dengan asidosis laktat (penumpukan laktat, asidosis intraseluler) dan produksi radikal bebas sehingga menambah pada perluasan kerusakan otak (Blecic dan Devuyst, 2001; Adam dkk, 2007). Salah satu alasan yang paling kuat yang mendukung hipotesis asidosis laktat pada iskemia serebral adalah penemuan oleh Myers dan Yamaguchi dimana hiperglikemia preiskemik akan memperburuk outcome post iskemik. Penemuan ini, yang telah berulang kali diujikan pada model binatang dengan iskemia, telah menjadi landasan bagi hipotesis asidosis laktat untuk menjadi penghubung langsung antara kadar laktat pada otak yang iskemik dan derajat kerusakan iskemia. Sehingga, kadar glukosa yang lebih tinggi pada otak sebelum iskemik akan menyebabkan kadar laktat saat iskemia lebih tinggi sehingga menyebabkan kerusakan otak post iskemik yang lebih luas (Schurr, 2002).