BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA
2.4. Faktor Antiangiogenik
2.4.2. Plasenta Endoglin
Endoglin (Eng) adalah glikoprotein transmembrane dengan berat molekul sEng sebesar 180 kDa, mempunyai dua varian yang teridentifikasi, yaitu Endoglin- L yang teridiri dari 633 asam amino dengan 47 asam amino sitoplasmik dan Endoglin-S yang terdiri dari 600 asam amino dan 14 asam amino sitoplasmik. Eng merupakan suatu koreseptor homodimerik untuk golongan transforming growth factor (TGF-β) yang berikatan dengan TGF- β1, TGF- β3, activin, BMP-2, dan BMP-7(Chen 2009). Eng memodulasi signal TGFβ dengan cara berinteraksi
dengan reseptor TGFβ-1 dan 2. Eng merupakan protein terkait proliferasi dan hipoksia yang diekspresikan dalam jumlah besar pada sel endotel angiogenik (Lopez, 2007). Eng terdapat pada endotel vaskuler manusia pada pembuluh darah besar dan kecil, diekspresikan secara konstitusif pada sel endotel kapiler, vena, arteri dan pada sel kontraktil misalnya sel otot polos vaskuler. Kadar Eng yang
24 IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
tinggi berperan dalam proses angiogenesis, efek diperantarai oleh regulasi endothelial Nitrit Oxide Syntesis (eNOS) dan sintesis NO (Perez, 2014)
Endoglin merupakan molekul yang di ekspresikan dengan kadar tinggi di sinsitiotrofoblas plasenta pada trimester pertama. Kadar Endoglin muncul pada minggu keenam getasi dan akan bertahan selama kehamilan, Endoglin pada vili timbul saat usia kehamilan 11 minggu dan meningkat secara bermaksan pada ibu hamil dengan preeklampsia.
Endoglin merupakan komponen kompleks reseptor transforming growth factor (TGF)– β1 dan β3. Endoglin memodulasi TGF– β1 yang berperan dalam pengaturan proliferasi dan invasi trophoblast melalui interaksinya dengan reseptor, sehingga menjelaskan bahwa penurunan kadar endoglin akan mengganggu pembuluh darah (Jerkic, 2006).
Endoglin mengatur vasodilatasi bersama Nitrit Oxide Syntase (NOS) dan merupakan proangiogenic yang melindungi apoptosis sel endotel akibar hipoksia. Endoglin berikatan dengan TGF-β1 dan TGF-β3 dengan afinitas tinggi, TGF-β1 berperan dalam proloferasi dan invasi trophoblast serta pathogenesis preeklampsia. TGF-β1 ditemukan dalam plasenta dan desidua sejak trimester pertama sampai akhir kehamilan. TGF-β1 menginduksi vasodilatasi melalui mekanisme aktivasi endothelial Nitrit Oxyde (eNOS) melalui defosforilasi asam amino treonin 495. Secara umum TGF-β1 merupakan polipeptida multifungsional yang terlibat
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
dalam pengaturan proiferasi, differensiasi, anfiogenesis dan pengaturan matriks ekstraseluler. Efek biologis TGF-β1 mulai dari pengaturan aktivasi target gen dan fungsi sel sampai pada pertumbuhan dan differensiasi sel. Molekul ini berkerja melalui sinyal Smads dan Phosphorylated-Smads (P-Smads) yang merupakan bentuk aktif Smads. Protein ini berlokasi di nucleus dan mengaktifasi faktor transkrip yang akan mengaktivasi caspase dan protein pengatur lainnya (Gambar 2.7)(Luft, 2006).
Gambar 2.6 Jalur signalling sEng, Eng, TGF-β1 dan Smads (Luft, 2006) Kemampuan vaskoloprotektif dari TGF-β1 meliputi penghambatan adhesi neutrophil dan sel T ke endothelium, transmigrasi netrofil menuju endothelium, dan produksi molekul adhesi proinflamasi di sel endotel yang terjadi pada kondisi dengan atau tanpa kehadiran sitokin proinflamasi berfungsi penting di dinding arteri
26 IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
dalam upaya menjaga integritasnya. TGF-β1 mempunyai beberapa fungsi dalam kehamilan, yaitu memodulasi adhesi sel-sel, migrasi sel, dan remodelling jaringan. Fungsi lain berupa pengaturan pertumbugan janin dan menekan respon imun maternal. TGF-β1 merupakn salah satu penghambat pertumbuhan sel yang sangat poten, produksi dan aktivasi local TGF-β1 dan ekspresi dari system reseptor dapat mempertahankan status fungsional dan non-proliferatif sinsitiotrofoblas selama kehamilan. TGF-β1 menghambat aktivasi invasi trofoblas terisolasi da secara tidak langsung membantu pembentukan sinsitiotrofoblas (Whitman, 2006).
Di sel endotel, TGF-β1 mempunyai efek bifungsional yaitu dapat merangsang dan menghambat proliferasi sel endotel. Secara ekperimental TGF-β1 pada kadar rendah cenderung menstimulasi dan pada kadar tinggi bersifat sebagai inhibitor proliferasi. TGF-β1 mengatur ekspresi dana tau aktivasi matriks metalloproteinase -2 dan 9. Enzim ini terlibat dalam degradasi matriks ekstraseluler dan memicu angiogenesis. Activin receptor – like kinase (ALK1) dan (ALK5) penting terhadap sinyal angiogenesis. Di sel endotel, ALK1 dan ALK5 diekspresikan dan berikatan dengan TGF-β1. Jalur ALK1-Smad1/5 mengaktivasi dan menginduksi ekspresi gen proangiogenic termasuk Eng. Jalur ALK5-Smad2/3 mengekspresikan gen spesifik untuk matuasi. Dengan demikian, jalur ALK1- Smad1/5 terlibat spesifik dalam aktivasi sinyal Eng (Gambar 2.6) (Luft, 2006).
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
Gambar 2.7 Peran TGF-β pada sel endotel (Lebrine, 2005)
Isoform TGF-β merupakan regulator poten terhadap sitokin dengan bermacam – macam fungsi pada sel vaskuler. Sinyal terjadi melalui komplek reseptor heteromeric tipe 1 dan 2, aktivasi bergantung sinyal pada “sons – mothers
– against – decapetaplegic” (SMAD) dan tidak bergantung pada sinyal yang mengatur perkembangan, remodelling, dan fungsi praktis pada vaskuler.
Salah satu molekul sinyal transmembrane adalah Eng yang mengikat TGF-
β1 dan TGF-β3 dengan afinitas tinggi dan membentuk hubungan heteromeric dengan reseptor TGF-β tipe 1 dan 2. Dengan demikian Eng penting untuk sinyal TGF-β dan sEng akan mengganggu sinyal tersebut. Hal ini mirip dengan peranan sFlt-1 terhadap VEGF dan PlGF (Luft, 2006).
28 IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z
sEng analog dengan sFlt-1 pada serum ibu preeklampsia, yaitu bersifat sebagai anti angiogenik. sEng akan meningkat pada ibu preeklampsia dan Bersama dengan sFlt-1 memicu disfungsi endotel in vitro dan in vivo. sEng menghambat sinyal TGF-β1 di sel endotel dan menghambat aktivitas Nitrit Oxide Syntase (NOS) yang dimediasi oleh TGF-β1. Hal ini mengindikasikan sinyal TGF-β1 dan mekanisme terkait nitrit oksida pada sindroma preeklampsia (Luft, 2006; Stepan, 2006; Ahmed, 2014).
Soluble Endoglin (sEng) adalah bentuk pecahan sekresi endoglin yang beredar di sirkulasi yang dihasilkan plasenta dengan berat molekul 180 kD. sEng mempunyai efek antiangiogenik dan merupakan faktor antiangiogenik pada manusia. sEng dapat menggangu ikatan TGF-β1 yang berefek pada penghambatan aktivasi NOS sehingga menghambat proses vasodilatasi. Produksi berlebihan sEng dari plasenta akan menggangu bioaktivitas TGF-β1 sehingga menggangu fungsi endotel vaskuler maternal dan akan menginduksi endoteliosis pada preeklampsia. Efek negative akibat produksi sEng merupakan komponen dari patogenesis preeklampsia (Omar, 2010).