TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN VEGF 121 PADA MENCIT MUS MUSCULUS GALUR BALB-C SEBAGAI MODEL PREEKLAMPSIA DENGAN MENENTUKAN EKSPRESI ENDOGLIN PLASENTA DAN PENGUKURAN DIAMETER ARTERI SPIRALIS

(1)

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Sampul

TESIS

UJI KLINIK PEMBERIAN VEGF 121 PADA MENCIT MUS MUSCULUS

GALUR BALB-C SEBAGAI MODEL PREEKLAMPSIA DENGAN

MENENTUKAN EKSPRESI ENDOGLIN PLASENTA DAN

PENGUKURAN DIAMETER ARTERI SPIRALIS

M Reza Zulkarnain, dr.

011228086307

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK

JENJANG MAGISTER

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYA

(2)

IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

ii

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Prasyarat Gelar

HALAMAN PRASYARAT GELAR MAGISTER

TESIS

Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik

dalam

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK JENJANG MAGISTER FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS AIRLANGGA

Oleh :

M Reza Zulkarnain, dr.

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK JENJANG MAGISTER

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYA

(3)

iii

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Pernyataan Orisinalitas

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS

Tesis ini adalah hasil karya saya sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah saya nyatakan dengan benar.

Nama : M Reza Zulkarnain, dr.

NIM : 011228086307

Tanda Tangan

(4)

iv

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z

Lembar Pengesahan

HALAMAN PERSETUJUAN

(5)

v

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Penetapan Panitia

Tesis ini diajukan oleh

Nama : M Reza Zulkarnain, dr. NIM : 011228086307

Program Studi : Ilmu Kedokteran Klinik Jenjang Magister

Judul : UJI KLINIK PEMBERIAN VEGF 121 PADA MENCIT MUS

MUSCULUS GALUR BALB-C SEBAGAI MODEL

PREEKLAMPSIA DENGAN MENENTUKAN EKSPRESI ENDOGLIN PLASENTA DAN PENGUKURAN DIAMETER ARTERI SPIRALIS

Tesis ini telah diuji dan dinilai oleh panitia penguji pada

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN KLINIK JENJANG MAGISTER Universitas Airlangga

Pada Tanggal 21 Juli 2017

Panitia penguji

1 Ketua : Prof. Dikman Angsar, dr., SpOG (K)

2 Anggota : Jimmy Yanuar Anas, dr., SpOG (K)

3 Penguji I : Dr. Sulistiawati, dr., M. Kes.

4 Penguji II : Budi Wicaksono, dr., SpOG(K)

(6)

vi

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Kata Pengantar

KATA PENGANTAR

Puji syukur Alhamdulillah saya panjatkan kehadirat Allah SWT, yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya, serta shalawat dan salam saya sampaikan kepada Nabi Muhammad SAW sebagai Rasul-Nya, atas segala ridha- Nya, kemudahan dan kelancaran yang telah diberikan kepada saya selama ini sehingga saya dapat menyelesaikan laporan penelitian dengan judul “UJI KLINIK

PEMBERIAN VEGF 121 PADA MENCIT MUS MUSCULUS GALUR

BALB-C SEBAGAI MODEL PREEKLAMPSIA DENGAN MENENTUKAN EKSPRESI ENDOGLIN PLASENTA DAN PENGUKURAN DIAMETER

ARTERI SPIRALIS” yang merupakan salah satu tugas akhir dalam menempuh Program Pendidikan Dokter Spesialis I Bidang Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr.Soetomo Surabaya.

Pada kesempatan ini, perkenankan saya menyampaikan ucapan terima kasih serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada :

1. Budi Wicaksono, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga-RSUD Dr. Soetomo, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

2. Dr. Widjiati, drh., MSi., staf pengajar Departemen Anatomi Veteriner Laboratorium Embriologi Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Airlangga sebagai pembimbing dalam penelitian ini, atas segala nasihat serta bimbingan selama saya membuat penelitian ini serta mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

(7)

vii

Airlangga, atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya

4. Prof. Dr. dr. Soetojo, Sp.U., selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya dan Prof. Dr. Agung Pranoto, dr., MSc, SpPD, KEMD, FINASIM, selaku mantan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk menempuh program pendidikan dokter spesialis di Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya

5. Harsono, dr., selaku Direktur RSUD Dr. Soetomo Surabaya dan Dodo Anondo, dr., MPH selaku mantan Direktur RSUD Dr. Soetomo Surabaya atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk menempuh program pendidikan dokter spesialis di RSUD Dr. Soetomo Surabaya.

6. Dr. H. Hendy Hendarto, dr., SpOG(K), Ketua Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

7. Dr. Brahmana Askandar T., dr., SpOG(K), Koordinator Penelitian dan Pengembangan, Kepala Divisi Onkologi dan staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

(8)

viii

9. Dr. Poedji Rochjati, dr., SpOG(K), staf senior Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis. 10.Prof. H. Muh. Dikman Angsar, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF

Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

11.Prof. H. Lila Dewata Azinar, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat, panutan serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

12.Prof. Dr. Samsulhadi, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan khususnya selama saya menyelesaikan penelitian ini dan selama mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

13.Alm. Prof. Dr. H. Agus Abadi, dr., SpOG(K) (Alm), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat, serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

14.Prof. H. Suhatno, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat, dorongan serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

(9)

ix

Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

16.Alm. Prof. H. Heru Santoso, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr.Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

17.Nadir Abdullah, dr., SpOG(K), staf senior Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

18.Sunjoto, dr., SpOG(K), staf senior Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

19.Prof. Dr. Erry Gumilar Dachlan, dr., SpOG(K), guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat, dorongan, bimbingan, motivasi, teladan dan petunjuk selama saya menjalani program pendidikan dokter spesialis.

20.Dr. Poedjo Hartono, dr., SpOG(K), staf senior Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat, rekomendasi serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

(10)

x

nasihat, rekomendasi serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

22.Bangun Trapsila Purwaka, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

23.Bambang Trijanto, dr., SpOG(K), Kepala Divisi Obstetri Sosial dan staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis. 24.Dr. Aditiawarman, dr., SpOG(K), Sekretaris Departemen dan staf pengajar

Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

25.Dr. Hermanto Tri Joewono, dr., SpOG(K), sebagai pembimbing dalam penelitian ini, atas segala nasihat serta bimbingan selama saya membuat penelitian ini serta mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

26.Baksono Winardi, dr., SpOG(K), staf senior Ilmu Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

27.Prof. Dr. Budi Santoso, dr., SpOG(K)., Wakil Dekan II dan guru besar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama mengikuti program pendidikan dokter spesialis

(11)

xi

Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

29.Dr. Agus Sulistyono, dr., SpOG(K), ketua Program Studi dan staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

30.Wita Saraswati, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

31.Indra Yuliati, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. SoetomoSurabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

32.Dr. Brahmana Askandar T, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. SoetomoSurabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

33.Sri Ratna Dwiningsih, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

(12)

xii

35.Gatut Hardianto, dr.,SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

36.Dr. Budi Prasetyo, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

37.Dr. Ernawati, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

38.Eighty Mardiyan, dr., SpOG(K), Sekretaris Program Studi dan staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya dan sekaligus sebagai pembimbing dalam penelitian ini, atas segala nasihat serta bimbingan selama saya membuat penelitian ini serta mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

39.Jimmy Yanuar Annas, dr., SpOG(K), staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

40.M. Ardian Cahya Laksana, dr., SpOG, M.Kes staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

(13)

xiii

Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

42.Pungky Mulawardana, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga-RSUD Dr. Soetomo, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

43.M. Ilham Aldika Akbar, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

44.Hari Nugroho, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. SoetomoSurabaya, atas segala nasihat ilmu, serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

45.Azami Denas Azinar, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

46.Muhammad Yusuf, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

(14)

xiv

48.Hanifa Erlin, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

49.Rizky Pranadyan, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

50.Khanisyah Erza Gumillar, dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

51.Manggala Pasca W., dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

52.Arif Tunjungseto dr., SpOG, staf pengajar Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Surabaya, atas segala ilmu, nasihat serta bimbingan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

53.Seluruh rekan sejawat peserta PPDS-1 Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo atas segala bantuan dan kerjasama yang baik selama saya mengikuti pendidikan dokter spesialis. 54.Seluruh karyawan dan karyawati (paramedis maupun non paramedis)

(15)

xv

55.Seluruh karyawan dan karyawati (paramedis maupun non paramedis) SMF Obstetri dan Ginekologi di rumah sakit jejaring atas segala bantuan dan kerjasamanya selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis. 56.Seluruh penderita dan keluarganya yang pernah dirawat di RSUD Dr.Soetomo

khususnya Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi atas kesempatan merawat, memberikan pengobatan dan tindakan serta sebagai guru atas ilmu yang diberikan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis. 57.Seluruh penderita dan keluarganya yang pernah dirawat di rumah sakit jejaring

khususnya di bagian Obstetri dan Ginekologi atas kesempatan merawat, memberikan pengobatan dan tindakan serta sebagai guru atas ilmu yang diberikan selama saya mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

Rasa hormat, penghargaan dan ucapan terima kasih yang tak terhingga kepada kedua orang tua saya tercinta, Dr. Ir. Zainal Abidin, MM dan Ernawati

(16)

xvi

penelitian ini dapat memberikan manfaat dan dapat digunakan sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya. Akhirnya, perkenankan kami menyampaikan permohonan maaf yang sebesar-besarnya atas segala tingkah laku dan sikap kami yang kurang berkenan selama menempuh pendidikan doker spesialis ini. Semoga Allah SWT senantiasa membalas segala budi baik yang telah diberikan kepada kami dan menjadikan ilmu yang kami peroleh menjadi ilmu yang bermanfaat dan berkah bagi orang lain. Amin.

Surabaya, 21 Juli 2018 Peneliti

(17)

xvii

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Abstrak

UJI KLINIK PEMBERIAN VEGF 121 PADA MENCIT MUS MUSCULUS

GALUR BALB-C SEBAGAI MODEL PREEKLAMPSIA DENGAN MENENTUKAN EKSPRESI ENDOGLIN PLASENTA DAN

PENGUKURAN DIAMETER ARTERI SPIRALIS

M Reza Zulkarnain*, Budi Wicaksono*,Widjiati**

*Departemen/SMF Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, RSUD Dr. Soetomo, Surabaya

**Departemen Embriologi, Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Airlangga, Surabaya

ABSTRAK

Latar belakang: Patogenesis PE adalah “disease of theory” salah satunya ada ketidakseimbangan antara faktor proangiogenik dan antiangiogenik, endoglin (Eng) dikenal sebagai marker disfungsi endothelial, Eng merupakan protein antiangiogenik yang dianggap mengganggu TGF-β1 dan mengurangi sinyal nitrit oxide endothelial.

Tujuan: Menganalisa perbedaan ekspresi plasenta Eng dan diameter lumen arteri spiralis mencit bunting normal, mencit model preeklampsia dan mencit model preeklampsia diberikan VEGF 121.

Metode: Penelitian eksperimental laboratorium. Terdiri tiga kelompok mencit bunting normal, mencit model preeklampsia, dan mencit model preeklampsia yang diberikan VEGF 121.

Hasil penelitian: Didapatkan perbedaan bermakna ekpresi endoglin plasenta mencit model preeklampsia dibandingkan mencit bunting normal dan model preeklampsia diberikan VEGF 121. Didapatkan perbedaan bermakna diameter lumen arteri spiralis mencit model preeklampsia dibandingkan mencit bunting normal dan mencit model preeklampsia diberikan VEGF 121. Didapatkan hubungan yang bermakna dengan korelasi negatif yang kuat (r = -,0450) antara ekspresi endoglin plasenta dan diameter lumen arteri spiralis.

Kesimpulan: Ekspresi plasenta endoglin dan diameter lumen arteri spiralis pada mencit model preeklampsia lebih tinggi daripada mencit bunting normal dan mencit model preeklampsia diberi VEGF 121. Didapatkan korelasi negatif kuat antara ekspresi endoglin plasenta dan diameter lumen arteri spiralis.

Kata Kunci: Endoglin, Solubel Endoglin, VEGF, Preeklampsia, Mus musculus.

(18)

xviii

Abstract

CLINICAL TEST OF VEGF 121 ON MUS MUSCULUS GALUR BALB-C AS A PREECLAMPSIA MODEL BY DETERMINING THE EXPRESSION

OF ENDOGLIN PLASENTA AND MEASUREMENT OF DIAMETER SPIRALIS ARTERI

M Reza Zulkarnain*, Budi Wicaksono*,Widjiati**

*Obstetry and Ginecology Department, Faculty of Medicine Airlangga University, Dr. Soetomo Hospital, Surabaya

**Embriologi Department, Faculty of Veterinary Medicine Airlangga University, Surabaya

ABSTRACT

Background: The pathogenesis of PE is "disease of theory" one of which is an imbalance between proangiogenic and antiangiogenic factors, endoglin (Eng) known as endothelial dysfunction marker, Eng is an antiangiogenic protein that is thought to interfere with TGF-β1 and reduce endothelial nitric oxide signaling.

Objective: Analyzing the difference of placenta endoglin expression and lumen diameter of the spiral artery of normal bunting mice, the preeclampsia model and the preeclampsia model were given VEGF 121.

Methods : Laboratory experimental research. It consists of three groups of normal pregnant mice, preeclampsia model, and preeclampsia model given VEGF 121.

Results: There were significant differences of placental endoglin placenta expression of preeclampsia model compared with normal pregnant mice and the preeclampsia model was given VEGF 121. The mean differences of lumen diameter of the spiral artery of preeklampsia model were compared with normal pregnant mice and the preeclampsia model was given VEGF 121. There was a significant correlation with strong negative correlation (r = -, 0450) between expression of placental endoglins and spiral artery lumen diameter.

Conclusions: The expression of endoglin placenta and lumen diameter of artery spiralis in preeklampsia model mice was higher than that of normal and preeclampsia model were given VEGF 121. There was a strong negative correlation between endoglin expression placenta and lumen diameter of the spiral artery.

Keywords: Endoglin, Solubel Endoglin, VEGF, Preeclampsia, Mus musculus, Anti Qa-2.

(19)

xix

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Daftar Isi

DAFTAR ISI

Halaman

Sampul ... i

Prasyarat Gelar ... ii

Pernyataan Orisinalitas... iii

Lembar Pengesahan ... iv

Penetapan Panitia ... v

Kata Pengantar ... vi

Abstrak ... xvii

Abstract ... xviii

Daftar Isi... xix

Daftar Gambar ... xxiv

Daftar Tabel ... xxv

Daftar Lampiran ... xxvi

Daftar Singkatan... xxvii

BAB 1 PENDAHULUAN ... 1

1.1. Latar belakang ... 1

1.2. Rumusan Masalah ... 3

1.3. Tujuan Penelitian ... 4

1.3.1. Tujuan Umum ... 4

1.3.2. Tujuan Khusus ... 4

(20)

xx

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 6

2.1. Preeklampsia ... 6

2.1.1. Definisi ... 6

2.1.2. Epidemologi ... 8

2.1.3. Faktor Resiko ... 9

2.2. Patogenesis Preeklampsia ... 10

2.2.1. Kegagalan Invasi Trofoblast ... 13

2.2.2. Teori Imun ... 14

2.3. Faktor Proangiogenik ... 15

2.3.1. Vasculer Endhotelial Growth Factor (VEGF) ... 16

2.4. Faktor Antiangiogenik ... 21

2.4.1. Soluble Fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) ... 21

2.4.2. Plasenta Endoglin ... 23

2.5. Soluble Endoglin (sEng) pada preeklampsia ... 28

2.6. Peran VEGF Pada Remodelling Arteri Spiralis ... 32

2.7. Mencit ... 33

2.8. Protein Qa-2 ... 35

BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS ... 37

3.1. Kerangka Konsep ... 37

3.2. Narasi Kerangka ... 39

3.3. Hipotesis Penelitian ... 41

(21)

xxi

4.1. Jenis dan Rancangan Penelitian ... 42

4.2. Waktu Penelitian ... 42

4.3. Tempat / Lokasi Penelitian ... 42

4.4. Populasi, Besar Sampel dan Teknik Pengambilan Sampel ... 43

4.5. Kriteria Subyek Penelitian ... 44

4.6. Variabel Penelitian ... 44

4.6.1. Variabel Bebas ... 44

4.6.2. Varibel Tergantung ... 44

4.6.3. Variabel Terkendali ... 44

4.7. Instrumen Penelitian ... 45

4.7.1. Kandang ... 45

4.7.2. Pakan ... 45

4.7.3. Alat dan Bahan Penelitian ... 45

4.8. Tahapan Penelitian ... 46

4.8.1. Persiapan Kebuntingan Mencit ... 46

4.8.2. Kerangka Operasional ... 48

4.9. Batasan Operasional ... 48

4.10.Pengelolaan Data ... 50

4.11.Anggaran ... 50

4.12.Kelayakan Etik ... 50

BAB 5 HASIL PENELITIAN ... 51

(22)

xxii

5.2 Pemeriksaan Ekpresi Plasenta Endoglin (Eng) ... 54 5.3 Perbandingan Diameter Lumen Arteri Spiralis Antar Kelompok

Mencit Bunting Normal, Kelompok Mencit Bunting Model Preeklampsia dan Kelompok Mencit Bunting Model Preeklampsia

yang Diberikan VEGF 121 ... 58 5.4 Korelasi Antara Ekspresi Endoglin Plasenta dengan Diameter

Lumen Arteri Spiralis ... 62 BAB 6 PEMBAHASAN ... 63 6.1 Karakteristik Sampel Sebagai Model Preeklampsia ... 63 6.2. Perbandingan Ekspresi Endoglin Plasenta Antara Kelompok Mencit

Bunting Normal, Kelompok Mencit Model Preeklampsia, dan Kelompok Mencit Model Preeklampsia Yang Diberikan

Rekombinan VEGF 121 ... 67 6.3 Perbandingan Diameter Lumen Arteri Spiralis Antar Kelompok

Mencit Bunting Normal, Kelompok Mencit Model Preeklampsia, dan Kelompok Mencit Model Preeklampsia Yang Diberikan

Rekombinan VEGF 121 ... 71 6.4 Korelasi Antara Ekspresi Endoglin Plasenta Dengan Diameter

(23)

xxiii

(24)

Gambar 2.1 Invasi trofoblas (Zarate, 2014) ...11

Gambar 2.2 Patogenesis Preeklampsia (Young, 2010; Karumanchi, 2013)

...12

Gambar 2.3 Kegagalan Invasi tropoblas(Wang, 2009) ...14

Gambar 2.4 Keseimbangan Th1/Th2 (Ali, 2015) ...15

Gambar 2.5 Keseimbangan angiogenik faktor (Karumanchi 2007) ...16

Gambar 2.6 Jalur signalling sEng, Eng, TGF-β1 dan Smads (Luft, 2006) ...25

Gambar 2.7 Peran TGF-β pada sel endotel (Lebrine, 2005) ...27

Gambar 2.8 Mekanisme pelepasan soluble Endoglin pada preeklampsia (Perez,2014) ...31

Gambar 5.1 Perbandingan ekpresi Endoglin (CD 105) pada sel – sel trofoblast plasenta mencit model preeklampsia dan model preeklampsia setelah pemberian VEGF 121. Sel trofoblast ditandai dengan adanya warna coklat chromogen (tanda panah). ...54

Gambar 5.2 Perbedaan ekspresi endoglin antar kelompok ...55

Gambar 5.3 Perbandingan dinding lumen arteri spiralis antara mencit bunting normal, mencit bunting model preeklampsia, dan mencit bunting preeklampsia yang mendapatkan rekombinan VEGF 121. ...58

(25)

xxv

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Daftar Tabel

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1 Revisi definisi preeklampsia 2014 (ISSHP, 2014) ... 6

Tabel 2.2 Perbandingan antara mencit dan manusia (Hartwell et al., 2011)... 34

Tabel 2.3 Perbandingan HLA-G dan Qa-2 (Comiskey et al., 2003) ... 36

Tabel 5.1 Perbandingan tekanan darah sistolik – diastolik antara kelompok mencit bunting model preeklampsia dan kelompok mencit bunting model preeklampsia yang di injeksi VEGF ... 52

Tabel 5.2 Uji Normalitas Ekspresi Endoglin ... 56

Tabel 5.3 Perbandingan ekspresi Endoglin ... 57

Tabel 5.4 Uji Normalitas Diameter Lumen Arteri Spiralis ... 60

Tabel 5.5 Perbandingan Diameter Lumen Arteri Spiralis Antar Kelompok ... 61

(26)

xxvi

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Daftar Lampiran

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

LAMPIRAN 1 Kelaikan Etik ... 85

LAMPIRAN 2 Ekspresi Plasenta Endoglin ... 88

LAMPIRAN 3 Diameter Lumen Arteri Spiralis ... 92

(27)

xxvii

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z Daftar Singkatan

DAFTAR SINGKATAN

ACOG : America College of Obstetricians and Gynecologists ALK : Activin receptor – like kinase

BMI : Body Mass Index

CSF : Colony Stimulating Factor DSC : Decidual Stroma Cell

ELISA : Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay EG VEGF : Endhotelial Growth Factor VEGF

Eng : Endoglin

ET : Endothelin

G-CSF : Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor GPI : Glycerophosphatidylinositol

HLA : Human Leukocyte Antigen HIF : Hypoxia Inducible Factor HRE : Hipoksia respon element H2O2 : Hidrogen Peroksida IL : Interleukin

IP : Intra Peritoneal

ILT : Immuno globulin Like Transcripts IUGR : Intra Uterine Growth Factor

ISSHP : International Society for the Study of Hypertension KDR : Kinase-insert Domain Region

KIR : Killer Immunoglobulin Like Receptors MHC : Major Histocompatibility Complex

(28)

xxviii

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z MMP : Matrix Metallo Proteinase

NFkB : Nuclear Factor Kappa B

NCR : Reseptor Natural Killer Cytotoxicity NK : Natural Killer

NOS : Nitrit Oxide Synthase PE : Preeklampsia

Ped : Preimplantation Embryo Development PGF/PlGF : Placental Growth Factor

PGI2 : Prostasiklin

PMNs : Polymorphonuclear Neutrophils P-Smads : Phosphorylated-Smads

PR : Progesteron Receptor ROS : Reactive Oxygen Species sEng : Soluble Endoglin

Sflt 1 : Soluble fms-like tyrosine Kinase-1 SLE : Systemic Lupus Erymatosus

Smads : Sphorylated Mothers Against Decapentaplegic SNPs : Single nucleotide polymorphisms

TGF : Transforming Growth Factor Th : T helper

tPA : Total plasminogen activator TXA2 : Tromboksan A2

(29)

1

BAB 1PENDAHULUAN

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1. Latar belakang

Preeklampsia adalah salah satu faktor morbiditas dan mortalitas maternal terutama di negara berkembang (Sibai, 2007). Secara umum, 10% kehamilan mengalami komplikasi preeklampsia (ACOG, 2013). Prevalensi di Indonesia sebesar 12,7% (Sirait, 2012). Angka kematian ibu yang disebabkan oleh preeklampsia – eclampsia di provinsi jawa timur dilaporkan sebesar 34,88% pada tahun 2012, meningkat dari sebelumnya 27,27% tahun 2011. Dari data divisi Fetomaternal, Obstetri dan Ginekologi – Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) dr Soetomo, sebagai pusat rujukan pelayanan tersier di Indonesia timur, didapatkan prevalensi hipertensi dalam kehamilan meningkat hingga dua kali yaitu sebanyak 629 kasus (26%) di tahun 2013 (Wardhana et al., 2015).

(30)

2 IR-PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

dan vasculogenesis yang dibutuhkan dalam proses kehamilan. Endoglin (Eng) dikenal sebagai marker disfungsi endothelial, produksi berlebihan dari Eng mengganggu TGF-β1 yang mengikat reseptor permukaan sel dan untuk mengurangi sinyal nitrit oxide endothelial. Menurut penelitian Levine et al., dikatakan bahwa marker endoglin meningkat pada 2-3 bulan sebelum terjadi onset preeklampsia.

Tahun 2004 merupakan era baru bagi petanda serum dalam meramalkan terjadinya preeklampsia (Levine, 2006; Stepan, 2007). Endoglin adalah sebuah protein anti-angiogenik yang dikembangkan sebagai petanda baru pada preeklampsia. Endoglin sebagai salah satu marker yang berperan dalam disfungsi endotel, meningkat pada usia kehamilan 12-16 minggu dan ditemukan peningkatan ekspresi endoglin pada plasenta sebanyak 4% dibandingkan kehamilan normal. Penemuan petanda serum ini dapat meramalkan terjadinya preeklampsia dengan angka deteksi yang baik, hal ini diharapkan dapat memperkenalkan Endoglin sebagai uji rutin pada pemeriksaan kehamilan (Levine, 2006).

(31)

dalam proses kerusakan endotel, yang merupakan penyebab terjadinya preeklampsia (Karumanchi, 2007).

Peran VEGF pada remodeling arteri spiralis antara lain meningkatkan proses angiogenesis, meningkatkan produksi nitrit oxyde sintase, dan memperbaiki invasi trofoblast pada pembuluh darah arteri spiralis. Banyak studi tentang terapi pada preeklampsia, salah satunya tentang terapi VEGF. VEGF merupakan bagian penting dari proses angiogenesis, jika dikaitkan dengan preeklampsia maka terapi VEGF dapat mengatasi masalah kegagalan remodeling arteri spiralis pada preeklampsia dengan cara meningkatkan proses angiogenesis dan meningkatkan produksi NO, tetapi bagaimana regulasi VEGF berperan sebagai terapi terhadap sekresi Eng dan diameter arteri spiralis pada masih perlu banyak dilakukan penelitian lebih lanjut.

1.2. Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian latar belakang didapatkan permasalahan :

1. Apakah ada perbedaan ekspresi Eng pada plasenta mencit bunting normal, mencit bunting model preeklampsia dan mencit bunting model preeklampsia yang diberikan VEGF 121 ?

(32)

3. Apakah didapatkan korelasi antara ekspresi plasenta Eng dan diameter lumen arteri spiralis ?

1.3. Tujuan Penelitian

1.3.1. Tujuan Umum

Menganalisa perbedaan ekspresi plasenta Eng dan diameter lumen arteri spiralis antara mencit bunting normal, mencit bunting model preeklampsia dan mencit bunting model preeklampsia yang diberikan VEGF 121.

1.3.2. Tujuan Khusus

1. Membandingkan ekspresi plasenta Eng antara kelompok mencit bunting normal, kelompok mencit bunting model preeklampsia dan kelompok mencit bunting model preeklampsia yang diberikan VEGF 121.

2. Membandingkan diameter lumen arteri spiralis antara mencit bunting normal, mencit model preeclampsia dan mencit bunting model preeklampsia yang diberikan VEGF 121.

3. Mengetahui korelasi antara ekspresi plasenta Eng dan diameter lumen arteri spiralis.

1.4. Manfaat Penelitian

1.4.1. Manfaat Ilmu Pengetahuan

(33)

2. Menjadi aspek pengembangan lanjutan untuk mengetahui peran VEGF sebagai

terapi preeklampsia.

3. Menjadi aspek pengembangan lanjutan untuk mengetahui fungsi Endoglin dalam

mempengaruhi remodeling arteri spiralis.

1.4.2. Manfaat Klinis

1. Memberikan kemungkinan terapi baru pada kasus preeklampsia pada masa mendatang.

(34)

Preeklampsia didefinisikan sebagai hipertensi dan disertai dengan proteinurin (>300 mg/24 jam), trombositopeni (<100,000/mL), gangguan fungsi hati, gangguan fungsi ginjal (>1.1 mg/dL), edema paru atau gangguan cerebral atau visual. Early onset preeklampsia terjadi antara usia kehamilan 20-34 minggu. Late

onset preeklampsia terjadi setelah usia kehamilan 34 minggu. Meskipun

preeklampsia secara tradisional didefinisikan dengan gejala awal hipertensi dan proteinurin, sebagian wanita dengan preeklampsia menunjukkan gejala hipertensi dan gejala sistemik tanpa disertai proteinurin.(Dhariwal, 2016).

Tabel 2.1 Revisi definisi preeklampsia 2014 (ISSHP, 2014) : Hipertensi pada usia kehamilan 20 minggu disertai satu atau lebih gejala :

1. Proteinuri

2. Gangguan organ :

• Insufisiensi ginjal (kreatinin > 90 µmol/L

• Gangguan hati (peningkatan transaminase dan/atau pembesaran kuadran kanan atas atau nyeri epigastrium

• Komplikasi neurologis (seperti eklampsia, gangguan status mental, pandangan kabur, stroke, hiperrefleks, nyeri kepala hebat diikuti, gangguan penglihatan menetap.

• Komplikasi hematologi (trombositopeni, DIC, hemolisis) 3. Disfungsi uteroplasenta

(35)

Berdasarkan pengukuran tekanan darah preeklampsia dapat ditegakkan bila didapatkan tekanan darah > 140/90 dan minimal satu dari adanya proteinuri > 300 mg/24 jam, serum kreatinin > 1,1 mg/dl, edema paru, peningkatan fungsi liver (lebih dari dua kali), trombosit < 100.000 dan nyeri kepala dan gangguan penglihatan. Preeklampsia berat ditegakkan bila di dapatkan tekanan darah > 160/110, serum kreatinin > 1,1 mg/dl, peningkatan fungsi liver lebih dari dua kali, trombosit < 100.000, edema paru, nyeri kepala dan gangguan penglihatan (Tabel 2.1) (Dachlan, 2016; Peer, 2016).

Trias klasik preeklampsia meliputi hipertensi, proteinuria, dan edema. Namun, saat ini berdasarkan kesepakatan bahwa edema tidak harus dianggap bagian dari diagnosis preeklampsia. Adanya edema tidak dapat digunakan untuk diagnosis preeklampsia, karena edema dapat muncul pada kehamilan normal. Preeklampsia merupakan sindroma sistemik pada kehamilan yang ditandai dengan peningkatan tekanan darah dan proteinuria yang timbul setelah usia kehamilan 20 minggu (Sibai, 2005; Young et al., 2010).

(36)

paru, atau gangguan visual dan gangguan sereberal (ACOG, 2013; Cunningham et al., 2014).

2.1.2. Epidemologi

Dinegara berkembang, preeklampsia adalah salah satu faktor utama morbiditas dan mortalitas maternal. Bahkan dinegara dengan kematian maternal sedikit, proporsi kematian maternal tetap didominasi oleh penyakit hipertensi pada kehamilan terutama preeklampsia (Sibai, 2005). Di Indonesia sendiri prevalensi hipertensi pada ibu hamil di tahun 2007 sebesar 12,7%, terbanyak diprovinsi Sumatra Selatan sebesar 18% (Sirait, 2012). Data dari divisi Fetomaternal Obstetri dan Ginekologi – RSUD dr Soetomo menunjukkan prevalensi sebanyak 26% di tahun 2013.

Pada konsensus yang di sepakati pada kongres ke 12 International Society for the Study of hypertension (ISSHP) di Paris pada tahun 2000 mengenai klasifikasi dan definisi kegawatdaruratan gangguan hipertensi pada kehamilan (Sahai, 2016). Hipertensi dalam kehamilan dikategorikan menjadi : hipertensi kronis, hipertensi gestasional, preeclampsia/eklampsia atau hipertensi kronis superimposed preeklampsia dan preeklampsia white coat (ISSHP, 2014).

Preeklampsia dikenal sebagai “The Disease of Theories” karena

(37)

proses yang kompleks yang melibatkan banyak faktor yang berakhir dengan terjadinya disfungsi endotel, sehingga untuk menjelaskan penyebabnya tidak cukup dari satu segi saja (Lopez, 2007; Ahmed.A, 2014). Dari data divisi Fetomaternal, Obstetri dan Ginekologi – Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) dr Soetomo, sebagai pusat rujukan pelayanan tersier di Indonesia timur, didapatkan prevalensi hipertensi dalam kehamilan meningkat hingga dua kali yaitu sebanyak 629 kasus (26%) di tahun 2013 (Wardhana et al., 2015).

2.1.3. Faktor Resiko

Berdasarkan data tahun 2010, oleh Poon et al., didapatkan beberapa data mengenai faktor resiko pada ibu yang mempengaruhi terjadinya preeklampsia, antara lain :

A. National Institute for Health and Care Excellence

1. Resiko tinggi

- Riwayat kehamilan sebelumnya dengan tekanan darah tinggi - Ppenyakit ginjal kronis

- Penyakit autoimmune (contoh : SLE) - Diabetes mellitus tipe 1 dan 2

- Hipertensi kronis

(38)

TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z - Usia > 40 tahun

- BMI > 35 kg/m2 pada kunjungan pertama - Riwayat keluarga dengan preeklampsia - Kehamilan ganda (gemelli)

B. World Health Organization

1. Riwayat preeklampsia 2. Diabetes

3. Hipertensi kronis 4. Penyakit ginjal 5. Penyakit autoimmune 6. Kehamilan ganda

C. America College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)

1. Kehamilan sebelumnya dengan preeklampsia dan persalinan preterm sebelum usia kehamilan 34 minggu

2. Preeklampsia pada lebih dari satu kali kehamilan sebelumnya

3. Body Mass Index pada obesitas dan peningkatan berat badan berlebih saat kehamilan

2.2. Patogenesis Preeklampsia

(39)

arteri spiralis dan menyebabkan remodeling arteri dan merusak tunika media dan mengganti endotelium ibu. Pada awalnya sistem arteri uterina memiliki tahanan tinggi dan kapasitas rendah berubah menjadi tahanan rendah dan kapasitas tinggi, dan diikuti dengan peningkatan aliran darah, oksigen dan nutrien ke janin (gambar 2.2) (ACOG, 2013; Hariharan, 2017). Pada kehamilan normal, arteri spiralis menunjukkan lumen yang lebih besar, dinding tipis dan mengandung trofoblas sedangkan pada preeklampsia didapatkan lumen yang sempit, dinding tebal dan tidak didapatkan invasi trofoblas (Hirano, 2002).

Gambar 2.1 Invasi trofoblas (Zarate, 2014)

(40)

dihubungkan dengan peningkatan resistensi vaskuler sistemik, agregrasi trombosit, aktivasi sistem koagulasi, dan disfungsi endotel. Kelainan dari pertemuan jaringan maternal, paternal dan janin menyebabkan preeklampsia dikenal sebagai konsep two stage disorder. Pada stadium 1 terjadi kegagaln remodeling trophoblast endovaskuler yang berikutnya menyebabkan stadium 2, suatu gejala klinis. Stadium 2 dipengaruhi modifikasi dari kondisi maternal yang sudah ada dan berhubungan dengan aktivasi atau inflamasi sel endotel seperti penyakit kardiovaskular, ginjal, diabetes, obesitas, gangguan imunologi dan pengaruh herediter (Cunningham et al., 2014).

(41)

2.2.1. Kegagalan Invasi Trofoblast

Proses patofisiologi preeklampsia dimulai dengan invasi trofoblas abnormal pada awal kehamilan. Sehingga akan menghasilkan stress oksidatif yang menyebabkan disfungsi endotel, yang selanjutnya berkembang menjadi sindroma preeklampsia. Pada preeklampsia aliran darah uteroplasenta berada dalam kondisi resistensi tinggi yang menyebabkan hipoksia plasenta. Menurunnya aliran darah uteroplasenta akibat plasentasi abnormal yang disebabkan oleh kegagalan proses invasi trofoblas merupakan pemicu terjadinya preeklampsia. Secara histopatologis telah dibuktikan bahwa sekitar 80-100% penderita preeklampsia mengalami defek pada invasi arteri spiralis (Cunningham, 2014).

(42)

diteliti. Banyak hasil riset membuktikan bahwa invasi sel sitotrofoblas pada kehamilan preeclampsia tidak efektif (Lam et al., 2005; Levinne 2006).

Gambar 2.3 Kegagalan Invasi tropoblas(Wang, 2009)

2.2.2. Teori Imun

(43)

Aspek imunologi lain yang berkaitan dengan preeklampsia adalah ketidakseimbangan Th1/Th2 (gambar 2.3). Kehamilan normal merupakan kondisi predominan Th2 yang memiliki respon immunotoleran untuk mencegah terjadinya reaksi penolakan janin. Di sisi lain, preeklampsia merupakan kondisi pro inflamasi, Th1 predominan ditandai dengan peningkatan sitokin-sitokin pro inflamasi (Perez SA, 2014).

Gambar 2.4 Keseimbangan Th1/Th2 (Ali, 2015)

2.3. Faktor Proangiogenik

(44)

Sehingga apapun proswes yang menghambat kerja protein VEGF dan PIGF akan menimbulkan gangguan selama kehamilan. Keadaan ini dibuktikan pada hamil preeclampsia dimana terbukti telah beredar dalam sirkulasi maternal dan plasenta semacam protein yang menghambat VEGF & PIGF (Tsatsaris 2003). Beberapa publikasi penelitian menunjukkan ketidakseimbangan antara faktor proangiogenik dan antiangiogenik akan beresiko terjadinya preeklampsia. Adanya ketidakseimbangan antara faktor proangiogenik dan faktor antiangiogenik akan memicu kehamilan menjadi preeclampsia (Richard 2004, Bdolah 2004, Karumanchi 2007).

Gambar 2.5 Keseimbangan angiogenik faktor (Karumanchi, 2007)

2.3.1. Vasculer Endhotelial Growth Factor (VEGF)

(45)

Bm34-46-TESIS UJI KLINIK PEMBERIAN... M REZA Z

kDa . Berbagai macam VEGF, adalah VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D dan VEGF-E.Splicing alternatif gen VEGF menghasilkan empat asam amino isoform 121, 165, 189 dan 206 serta varian lain yang lebih jarang.VEGF-165, adalah bentuk dominan dan sebagian terikat heparin dan disekresi oleh matriks. VEGF-189 dan VEGF-206 merupakan dasar, dengan afinitas tinggi terhadap heparin dan tetap terkucil dalam matriks ekstra-selular, terikat pada proteoglikan heparin sulfat. VEGF-121 bersifat asam, tidak mengikat heparin dan disekresikan dalam bentuk matriks sekuester (Sela Shay, 2008).

Ekspresi VEGF diatur oleh berbagai hormon faktor pertumbuhan dan sitokin. Ekspresi mRNA VEGF meningkat pada kultur sel yang dirangsang dengan Interleukin-6 (IL-6), PDGF,EGF,TGF,prostaglandin E2, thyroid stimulating hormone (TSH) dan luteotrophic hormone.Sebagai tambahan,nitrit oxide dan produk-produk onkogen v-Has-ras/v-raf juga merangsang ekspresi VEGF. Hipoksia merupakan rangsangan terkuat ekspresi VEGF baik pada in vitro maupun in vivo.VEGF gene promoters, mempunyai elemen cis-acting enhancer yang akan berikatan dengan hypoxiainducible factor (HIF),suatu faktor transkripsi.

(46)

intraseluler dan diduga meningkatkan afinitas VEGF pada reseptor primer. Reseptor transmembran vascular epithelial growth factor (VEGF) meliputi : VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1), and VEGFR-3 (Flt-4), neuropilin-1 & Neurophilin2. Ekspresi reseptor VEGF pada sel endotel berbeda diantara 3 jenis reseptor VEGFR-1, VEGFR-2 dan VEGF-3.VEGF-2 diekspresikan hampir pada semua sel endotel, sedangkan VEGFR-1 dan VEGFR-3 hanya diekspresikan pada pembuluh darah tertentu. (Shibuya, 2001). VEGFR-1 adalah glikoprotein transmembran berukuran 180 kDa, dan dapat terdeteksi ekspresinya pada hampir semua sel endotel. VEGFR-1 berperan sebagai reseptor dari VEGF, PlGF dan VEGF-B.VEGFR-1 adalah sinyal kunci untuk angiogenesis,terutama pada fase embriogenesis, tapi tidak banyak berperan pada angiogenesis patologis, misalnya pada pertumbuhan tumor (Tsatsaris, 2003).

(47)

VEGF menstimulasi migrasi dan proliferasi sel endotel pada arteri, vena dan kapiler dan merangsang angiogenesis baikin vitro ataupu in vivo.VEGF juga memicu migrasi sel monosit dan makrofag yang mempunyai reseptor VEGFR-1 di permukaanya. VEGF juga bersifat pro-survival factor yang memicu ekspresi protein antiapoptosis Bcl-2 dan A1 pada sel endotel manusia, peningkatan permeabilitas kapiler. VEGF dimediasi melalui pengikatan kepada dua reseptor tirosin kinase yaitu VEGFR-1 (Flt-1) dan VEGFR-2 (KDR; bentuk murin-nya dikenal sebagai Flk-1).Reseptor-reseptor tersebut diaktivasi oleh VEGF dengan mencetuskan fosforilasi berbagai protein aktif dalam kaskade transduksi sinyal. Anggota lain dari keluarga VEGF menunjukkan spesifisitas pengikatan reseptor yang berbeda, dimana VEGF-B dan Placental Growth Factor (PlGF) hanya mengikat dan mengaktivasi VEGFR-1. VEGFR-1 dan 2 ditemukan pada permukaan sel-sel endotelial. VEGFR-1 berafinitas lebih tinggi dan dipercaya bekerja sebagai reseptor umpan, mempengaruhi modulasi availabilitas VEGF terhadap VEGFR-2, reseptor utama sinyal VEGF.Kerja modulator lebih lanjut diperluas dengan adanya bentuk larut air dari VEGFR-1 (sFlt1), yang mengikat VEGF dan dapat menghambat mitogenesis yang diinduksi VEGF.

(48)

dan angiogenesismelalui sel endothel sangat bermanfaat pada tahap awal pembentukan dan implantasi plasenta. VEGF memiliki banyak reseptor, dan yang paling berperan dalam plasentasi adalah VEGF Reseptor 1 (VEGFR-1) atau Fms-like tyrosine kinase 1 (Flt-1) dan VEGF Reseptor 2 (kinase-insert domain region

(KDR)) (Krysiak, 2005).

VEGF dapat ditemukan pada sel yang berbeda, contohnya seperti otot polos, sel endotel, monosit/makrofag, dan polymorphonuclear neutrophils (PMNs) (Krysiak 2005). Meskipun VEGF total menunjukkan peningkatan ringan pada preeklampsia, namun pada preeklampsia VEGF terikat oleh sFlt-1. sFlt-1 mempunyai afinitas yang lebih kuat terhadap VEGF daripada PlGF sehingga menyebabkan VEGF bebas jumlahnya menurun di sirkulasi maternal. Penurunan VEGF ini biasanya terjadi hingga < 30 pg/mL dan kebanyakan tidak dapat terdeteksi karena konsentrasinya di bawah batas deteksi ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay). Meskipun terdapat penelitian yang menyatakan bahwa

(49)

2.4. Faktor Antiangiogenik

Pada preeklampsia, ketidakseimbangan antara faktor pro dan antiangiogenik telah lama diteliti.Faktor angiogenik yang berperan yaitu PlGF dan VEGF sedangkan faktor antiangiogenik yaitu sFlt-1 dan sEng.sEng merupakan ko-reseptor untuk TGF-β yang terdapat pada sitotrofoblas selama trimester pertama. sFlt-1 merupakan inhibitor kuat terhadap PlGF dan VEGF, karena ikatannya terhadap kedua faktor proangiogenik pada sirkulasi maternal, menyebabkan terhalangnya efek angiogenik. Keadaan dimana kadar oksigen yang rendah menyebabkan rangsangan untuk melepaskan sEng dan sFlt-1 dari plasenta. Dengan demikian, tingginya kadar sFlt-1 dan rendahnya kadar PlGF dapat memprediksi kemungkinan berkembang menjadi preeklampsia, perbandingan antara sFlt-1 dengan PlGF ini dapat dideteksi 5 minggu sebelum onset preeklampsia. Lebih lanjut, bersamaan dengan pengukuran sFlt-1, PlGF dan perfusi uterus pada kehamilan dapat menolong memprediksi onset awal preeklampsia dengan sensitivitas sebesar 83% dan spesifisitas 96% (Servitje, 2012).

2.4.1. Soluble Fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1)

Soluble Fms-like tyrosine kinase-1 adalah protein antiangiogenik yang

(50)

sampai akhir trimester II sebaliknya kadar PlGF tinggi. Tidak demikian halnya pada kehamilan preklampsia, saat usia kehamilan preeklampsia bertambah, tingkat sFlt-1 secara bertahap akan meningkat sehingga keseimbangan akan bergeser menjadi melemahkan PlGF. Peningkatan produksi sFlt-1 oleh plasenta preeklamsi menyebabkan konsentrasi PlGF dan VEGF bebas dalam sirkulasi menjadi rendahafinitas sFlt1 untuk mengikat VEGF dan PIGF lebih kuat daripada reseptor keduanya di permukaan endothel. Hal ini menyebabkan proses angiogenesis & migrasi sel trophoblast terganggu (Davidson, 2004).

Produksi Flt-1 melalui sekresi trofoblas secara endogen menghasilkan potongan Flt-1 yang bersifat larut air sehingga disebut dengan soluble Flt-1 (sFlt-1) yang kemudian dilepaskan ke sirkulasi maternal.sFlt-1 merupakan bentuk Flt-1 yang kehilangan domain sitoplasmik dan transmembran, tetapi masih memiliki domain ligand-binding (Krysiak, 2005).

Pada preeklampsia sFlt-1 berfungsi sebagai umpan selama perkembangan plasenta dan mencegah VEGF berikatan dengan reseptornya. Percobaan pada mencit hamil yang diinjeksi adenoviral yang kuat mengekspresikan sFlt-1, ternyata menyebabkan mencit mengalami hipertensi, proteinuria, dan endoteliosis glomerular (Levine, 2006).

(51)

diagnostik yang penting.Konsentrasi mulai meningkat mendekari akhir trimester II pada wanita yang nantinya mengalami preeklampsia.Empat sampai 5 minggu sebelum manifestasi klinis terdeteksi pertama kali.Seiring dengan berjalannya waktu, manifestasi preeklampsia nyata sebagai peningkatan sFlt-1 dengan konsentrasi meningkat 2-4 kali kehamilan normal dan terbesar pada preeklampsia berat. Konsentrasi sFlt-1 akan menurun secara dramatis setelah melahirkan, baik pada preeklampsia maupun pada kehamilan normal (Lam, 2005).

2.4.2. Plasenta Endoglin

Endoglin (Eng) adalah glikoprotein transmembrane dengan berat molekul sEng sebesar 180 kDa, mempunyai dua varian yang teridentifikasi, yaitu Endoglin-L yang teridiri dari 633 asam amino dengan 47 asam amino sitoplasmik dan Endoglin-S yang terdiri dari 600 asam amino dan 14 asam amino sitoplasmik. Eng merupakan suatu koreseptor homodimerik untuk golongan transforming growth factor (TGF-β) yang berikatan dengan TGF- β1, TGF- β3, activin, BMP-2, dan BMP-7(Chen 2009). Eng memodulasi signal TGFβ dengan cara berinteraksi

dengan reseptor TGFβ-1 dan 2. Eng merupakan protein terkait proliferasi dan

(52)

tinggi berperan dalam proses angiogenesis, efek diperantarai oleh regulasi endothelial Nitrit Oxide Syntesis (eNOS) dan sintesis NO (Perez, 2014)

Endoglin merupakan molekul yang di ekspresikan dengan kadar tinggi di sinsitiotrofoblas plasenta pada trimester pertama. Kadar Endoglin muncul pada minggu keenam getasi dan akan bertahan selama kehamilan, Endoglin pada vili timbul saat usia kehamilan 11 minggu dan meningkat secara bermaksan pada ibu hamil dengan preeklampsia.

Endoglin merupakan komponen kompleks reseptor transforming growth factor (TGF)– β1 dan β3. Endoglin memodulasi TGF– β1 yang berperan dalam pengaturan proliferasi dan invasi trophoblast melalui interaksinya dengan reseptor, sehingga menjelaskan bahwa penurunan kadar endoglin akan mengganggu pembuluh darah (Jerkic, 2006).

(53)

dalam pengaturan proiferasi, differensiasi, anfiogenesis dan pengaturan matriks ekstraseluler. Efek biologis TGF-β1 mulai dari pengaturan aktivasi target gen dan fungsi sel sampai pada pertumbuhan dan differensiasi sel. Molekul ini berkerja melalui sinyal Smads dan Phosphorylated-Smads (P-Smads) yang merupakan bentuk aktif Smads. Protein ini berlokasi di nucleus dan mengaktifasi faktor transkrip yang akan mengaktivasi caspase dan protein pengatur lainnya (Gambar 2.7)(Luft, 2006).

(54)

dalam upaya menjaga integritasnya. TGF-β1 mempunyai beberapa fungsi dalam kehamilan, yaitu memodulasi adhesi sel-sel, migrasi sel, dan remodelling jaringan. Fungsi lain berupa pengaturan pertumbugan janin dan menekan respon imun maternal. TGF-β1 merupakn salah satu penghambat pertumbuhan sel yang sangat poten, produksi dan aktivasi local TGF-β1 dan ekspresi dari system reseptor dapat mempertahankan status fungsional dan non-proliferatif sinsitiotrofoblas selama kehamilan. TGF-β1 menghambat aktivasi invasi trofoblas terisolasi da secara tidak langsung membantu pembentukan sinsitiotrofoblas (Whitman, 2006).

(55)

Gambar 2.7 Peran TGF-β pada sel endotel (Lebrine, 2005)

Isoform TGF-β merupakan regulator poten terhadap sitokin dengan bermacam – macam fungsi pada sel vaskuler. Sinyal terjadi melalui komplek reseptor heteromeric tipe 1 dan 2, aktivasi bergantung sinyal pada “sons – mothers

– against – decapetaplegic” (SMAD) dan tidak bergantung pada sinyal yang

mengatur perkembangan, remodelling, dan fungsi praktis pada vaskuler.

Salah satu molekul sinyal transmembrane adalah Eng yang mengikat

TGF-β1 dan TGF-β3 dengan afinitas tinggi dan membentuk hubungan heteromeric

(56)

sEng analog dengan sFlt-1 pada serum ibu preeklampsia, yaitu bersifat sebagai anti angiogenik. sEng akan meningkat pada ibu preeklampsia dan Bersama dengan sFlt-1 memicu disfungsi endotel in vitro dan in vivo. sEng menghambat sinyal TGF-β1 di sel endotel dan menghambat aktivitas Nitrit Oxide Syntase (NOS) yang dimediasi oleh TGF-β1. Hal ini mengindikasikan sinyal TGF-β1 dan mekanisme terkait nitrit oksida pada sindroma preeklampsia (Luft, 2006; Stepan, 2006; Ahmed, 2014).

Soluble Endoglin (sEng) adalah bentuk pecahan sekresi endoglin yang beredar di sirkulasi yang dihasilkan plasenta dengan berat molekul 180 kD. sEng mempunyai efek antiangiogenik dan merupakan faktor antiangiogenik pada manusia. sEng dapat menggangu ikatan TGF-β1 yang berefek pada penghambatan aktivasi NOS sehingga menghambat proses vasodilatasi. Produksi berlebihan sEng dari plasenta akan menggangu bioaktivitas TGF-β1 sehingga menggangu fungsi endotel vaskuler maternal dan akan menginduksi endoteliosis pada preeklampsia. Efek negative akibat produksi sEng merupakan komponen dari patogenesis preeklampsia (Omar, 2010).

2.5. Soluble Endoglin (sEng) pada preeklampsia

(57)

maupun perivaskuler yang diatur oleh TGF-β1, VEGF, dan PlGF sehingga arteri spiralis menjasi muskuloelastik. Penurunan kadar TGF-β1 akan menyebabkan kegagalan proliferasi dan invasi trofoblas kedalam arteri spiralis, yang selanjutkan akan menyebabkan abnormalitas remodelling vaskuler plasenta. Remodelling vaskuler plasenta yang abnormal ini dapat menyebabkan penurunan aliran darah dan hipoksia plasenta serta memicu terjadinya iskemia plasenta. Iskemia plasenta selanjutnya merangsang pelepasan faktor soluble antiangiogenik sFlt-1 dan sEng akibat mekanisme proteolitik yang terjadi pada reseptor VEGF dan koreseptor TGF-β1 (Endoglin). Soluble sFlt-1 akan mengikat VEGF bebas dan PlGF bebas dalam sirkulasi, sedangkan sEng akan mengganggu ikana TGF-β1 dengan reseptornya dipermukaan sel endotel. Pada preeklampsia, endoglin akan meingkat di plasenta sedangkan sEng akan dilepaskan ke dalam sirkulasi maternal. Penurunan kadar TGF-β1 dan peningkatan kadar sEng akan memicu disfungsi endotel (Omar, 2010).

(58)

Soluble Endoglin (sEng) adalah protein angiogenik yang mengganggu ikatan TGF-β1 di reseptornya pada permukaan sel dan menurunkan sinyal nitrit oxide endotel (Venkatesha, 2006). Beberapa penelitian mengatakan bahwa sEng yang berasal dari plasenta meningkat pada serum preeklampsia seiring dengan beratnya penyakit, dan menurun setelah persalinan. Pemberian sEng pada model hewan coba akan menghasilkan preeklampsia berat yang ditandai oleh hipertensi, proteinuria, endoteliosis glomelorus dan gambaran sindroma HELLP Syndrom (Levine, 2006; Venkathesa, 2006).

(59)

bisa mengubah membrane filtrasi glomelorus ginjal, sehingga menginduksi proteiunuria (Perez et al., 2014).

Selama perkembangan plasenta, Endoglin berperan penting pada proses proliferasi, migrasi serta invasi trofoblas. Pada preeklampsia, sEng dilepaskan kedalam sirkulasi maternal, soluble Endoglin (sEng) merupakan pecahan endoglin pada sel endotel plasenta yang disebabkan oleh proses proteolitik pada membrane sel akibat hipoksia. Soluble Endoglin (sEng) sebagai salah satu marker yang berperan dalam disfungsi endotel, meningkat pada usia kehamilan 12-16 minggu dan ditemukan peningkatan ekspresi sEng pada plasenta sebanyak 4% dibandingkan kehamilan normal, serta pada preeklampsia didapatkan peningkatan konsentrasi serum sEng 2% pada preterm dan 3% pada kehamilan aterm melalui pemeriksaan ELISA (Venkatesha et al., 2006).

(60)

2.6. Peran VEGF Pada Remodelling Arteri Spiralis

Pada kehamilan terjadi remodeling arteri spiralis yang memiliki peran penting. Remodeling yang inadekuat berhubungan dengan berbagai komplikasi kehamilan termasuk preeklampsia, pertumbuhan janin terhambat, persalinan preterm dan keguguran. Secara mikroskopis, remodeling ini ditandai dengan adanya dilatasi lumen, infiltrasi dinding pembuluh darah oleh trofoblast dan destruksi lapisan muskuloelastik (Robson et al., 2012). Penyebab preeklampsia sulit untuk dijelaskan namun sangat berhubungan dengan kegagalan total atau parsial remodeling arteri spiralis.

Beberapa peneliti membagi preeklampsia menjadi tiga kejadian, yaitu kegagalan toleransi imun maternal terhadap Extravillous Cytotrophoblast (EVT) yang menyebabkan penurunan remodeling arteri spiralis dan akhirnya terjadi disfungsi sirkulasi uteroplasenta dengan terjadinya suatu stres oksidatif (Lyall et al., 2013). Dibandingkan kehamilan normal, invasi trofoblast pada

pereeklampsia didapatkan lebih dangkal (Espinoza et al., 2006). Penelitian

Meekins pada placental bed menunjukkan terjadinya 100% invasi trofoblast

(61)

kegagalan remodeling arteri spiralis ini berhubungan dengan berbagai penyakit plasenta seperti preeklampsia. Pada preeklampsia akibat remobeling yang jelek, diameter pembuluh darah menjadi sempit (Perez-Sepulveda et al., 2014).

Peran VEGF dalam patogenesis, terapi dan prevensi dari preeklampsia masih banyak diteliti. Lebih lanjut peran VEGF dalam preeeklampsia tidak hanya dikenal sebagai promotor angiogenesis tetapi juga menginduksi sintesis nitrit oxide (NO) dan prostasiklin di sel endotel. VEGF berperan dalam migrasi extravillous trofoblast dan invasi arteri spiralis, dari beberapa penelitian in vitro penurunan VEGF menyebabkan extravillous migrasi dan invasi ke arteri spiralis terganggu (Thomas W Bonagura, 2008). Dari penelitian Chia-Yih Wang, mengatakan bahwa regulasi signaling VEGF memfasilitasi invasi trofoblast melalui jalur Ektracellular Signal Regulated Protein Kinase 1 (ERK1) dan Ektracellular Signal Regulated Protein Kinase 12 (ERK2) sehingga terjadi peningkatan regulasi matrixmetalloproteinase-2 (MMP-2) dan matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9). Peningkatan MMP2 dan MMP9 memiliki peran dalam membantu invasi trofoblast dan remodeling vaskuler (Robson et al., 2012).

2.7. Mencit

(62)

Lama kehamilan (dari fertilisasi hingga kelahiran) mencit sekitar hanya 21 hari dimana selama 8,9 bulan pada manusia. Beberapa peneliti membagi perkembangan mencit dengan periode preimplantasi (4-5 hari post coitus) dan periode postimplantasi (sekitar 16,5 hari) (Hartwell, 2011). Adanya alasan etik yang jelas, mahalnya biaya dan kemiripan antara plasentasi mencit dan manusia, maka penelitian eksperimental untuk mempelajari perkembangan dan fungsi plasenta pada mencit menjadi sumber yang penting. Struktur definitif plasenta sudah dapat dilihat pada hari ke 10,5-11,5 (Croy, 2014).

Eksperimen menggunakan mencit telah banyak dilakukan untuk mengetahui perkembangan plasenta baik secara genetik maupun lingkungannya. Didapatkan beberapa persamaan terhadap spesies ini dengan manusia yaitu menggunakan plasentasi hemokorial dengan gambaran penting adanya remodeling vaskuler yang ekstemsif dari arteri spiralis maternal sehingga dapat memfasilitasi aliran nutrisi untuk pertumbuhan janin yang baik (Soares, 2012).

Tabel 2.2 Perbandingan antara mencit dan manusia (Hartwell et al., 2011)

Trait Mice Humans

Average weight 30 g 77.000 (170 lb)

Average length 10 cm (without tail) 175 cm

Genome size -3.000.000.000 bp -3.000.000.000 bp

Gestation period 3 weeks Average, 38 weeks (8,9 moths)

Age at puberty 5-6 weeks Average, 624-728 weeks (12-14 years)

Estrus cycle 4 days Average, 28 days

(63)

2.8. Protein Qa-2

Protein Qa-2 adalah protein permukaan 40 kD yang mengandung Glycerophosphatidylinositol (GPI). Qa-2 homolog dengan HLA-G, merupakan suatu Major Histocompatibility Complex (MHC) klas Ib non klasik dan merupakan produk dari gen yang termasuk dalam preimplantation embryo development (Ped) mencit. Protein Qa-2 mempengaruhi perkembangan awal mencit dan ketahanan hidupnya. Protein ini diekspresikan di permukaan sel sejak embrio mencit preimplantasi dari sejak dua sel hingga menjadi blastokista. Embrio mencit yang mengekspresikan Qa-2 akan mengalami pembelahan sel lebih cepat dan memiliki ketahanan hidup yang lebih baik dari kontrolnya (Schjenken, 2012; Sulistyowati, 2010).

(64)

Tabel 2.3 Perbandingan HLA-G dan Qa-2 (Comiskey et al., 2003)

Feature HLA-G Qa-2

MHC class 1b molecule binding nonapeptide Yes Yes

Membrane-bound and soluble form Yes Yes

Expression by preimplantation embryos Yes Yes

Increases preimplantation growth rate Yes

Enhances fetal survival Yes yes

Increase birth weight Unknown Yes

Increase weaning wieght Unknown Yes

Short tail Yes Yes

GPI linkage of short tail to membrane No Yes