BAB I. PENGANTAR
C. Natrium Tiosulfat
6. Profil biokimia/farmakologi lain
a. Farmakokinetik
Ketika tiosulfat dosis tinggi disuntikkan pada mamalia, bagian yang lebih besar dikeluarkan tidak diubah oleh pengeluaran ginjal tapi jumlah tertentu dioksidasi menjadi sulfat. Bagian kecil terakhir meningkat karena dosis tiosulfat menurun. Oksidasi tiosulfat menjadi sulfat terjadi dalam hati dengan dua langkah jalan kecil enzim. Pembelajaran oleh Gilman dkk. (1946) membuktikan bahwa penyuntikan tiosulfat ke dalam pembuluh darah secepatnya disalurkan dalam tempat cairan extracellular dan bahwa pembuangan ginjalnya terjadi penyaringan syaraf ginjal. Percobaan hewan lebih lanjut telah menunjukkan bahwa sistem pengangkutan tabung mungkin juga terjadi (Sörbo, 1972).
Tiosulfat disimpan dan diserap kembali dalam manusia dan anjing, menurut Bucht (1949) dan Foulks dkk. (1952). Pembersihan tiosulfat rendah, tapi pada tingkat yang tinggi pembersihan sama dengan mutu penyaringan syaraf ginjal. Ini berarti bahwa pada tingakatan plasma tiosulfat yang tinggi, penyimpanan Tm (pengiriman maksimal) sama dengan penyerapan kembali Tm, sedangkan pada tingkat plasma yang rendah seluruh penyaringan dan penyimpanan tiosulfat diserap kembali sehingga ada sebuah pengurangan nilai pembersihan tiosulfat.
Volume penyaluran, seperti yang ditentukan pada berat anjing 8.5-14.4 kg, pada rata-rata, 3 1 (Cardozo & Edelman, 1952).
Rhodanase
Na2S2O3 + CN- SCN + Na2S2O3
Reaksi katalis sulfurtransferase dimana sulfur sulfan diikutkan, rhodanase adalah sulfurtransferase yang telah banyak dipelajari secara ekstensif. Rhodanase mengakatalis pengiriman sulfan.
Pembelajaran secara kinetik telah menunjukkan bahwa ada tempat kationik pada rhodanase untuk pemberi anionik sulfur (Westley dkk,1983) sebagian besar dosis tiosulfat yang disuntikkan dikeluarkan dan tidak mengalami perubahan. Tiosulfat dianggap menyebar secara perlahan melalui selaput sel (Himwich dan Saunders, 1948; Sorbo,1962).
Menurut Crompton dkk, (1974), tiosulfat bisa menggunakan pembawa dikarboksilat untuk memasuki mitokondria, seperti yang ditunjukkan pada percobaan dengan menggunakan mitokondria pada hati tikus. Sistem ini khusus pada senyawa anion valensi dua.
Telah ditunjukkan oleh Szczepkowski dkk,(1961) bahwa ketika menggunakan tiosulfat yang dilabeli 2 atom sulfur mempunyai keuntungan yang berbeda selama serangkaian proses metabolisme pada hewan. Pada tikus, atom sulfur dalam dihilangkan sangat cepat dihilangkan dalam bentuk sulfat ketika atom luar diubah menjadi sulfat lebih lambat, mungkin mulai melalui jumlah tingkat tahap tengah.
Ketika hewan percobaan disuntik dengan tiosulfat yang mengandung 35S pada posisi sulfannya secara ekslusif. Ini seluruhnya dapat ditemukan berlabel dalam plasma secepat sampel yang diperoleh (Schneider dan Westley, 1969).
Percobaan pada anjing (Michefelder dan Tinker,1977; Schulz dkk,1979b) telah menunjukkan bahwa kapasitas persediaan endogen tiosulfat untuk menghilangkan sianida dilebihkan jika natrium nitroprusside diatur sebagai infus yang terus menerus pada rata-rata lebih dari 0,5 mg/kg/jam ketika hewan percobaan menerima dosis yang lebih tinggi dari 0,5/mg/kg/jam, konsentrasi darah sianida mereka meningkat secara bertahap. Hewan percobaan yang menerima dosis yang sama mengalami kondisi yang sama tetapi dengan pemberian infus tiosulfat tambahan 6 x (b/b) dosis natrium nitroprusside tidak menunjukkan tanda yang tidak normal. Volume urin dalam anjing yang diberi tiosulfat diatas 48 jam periode kira-kira 2x hewan yang tidak diberi, barangkali berhubungan dengan peningkatan rata-rata formasi tiosianat dan penghasil osmotik diuresis. Hasil yang sama diperoleh dalam percobaan pada kelinci (Hobel dkk, 1978).
b. Farmakodinamik
Setelah induksi natrium nitroprusida (SNP) akut. Pemejanan pada kelinci secara injeksi bolus tiosulfat dan hidroksokbalamin (Vit B12a) pada SNP/ perbandingan konsentrasi molar penawar racun 1:5 sama efektifnya pada pengurangan tanda awal keburukan asidosis metabolik (Pill dkk,1980). Selama masa pengamatan berikutnya kelebihan dasar B12a sebagai penawar racun didapati lebih rendah daripada dengan tiosulfat, ketika 2 penawar racun diberikan secara paralel dengan dosis SNP tinggi natrium tiosulfat terbukti lebih bagus dari B12a. Pengarang menganjurkan bahwa untuk tujuan klinis SNP harus selalu diatur dalam kombinasi tiosulfat (1:5).
Sebuah molekul SNP mengandung 5 ion sianida, sehingga tiosulfat harus diberikan dalam pervandingan molar paling tidak 5 : 1, yang cocok untuk dosis 4 bagian oleh berat natrium tiosulfat terhadap salah satu SNP. Schulz dkk. (1979b) menganjurkan bahwa karena tiosulfat dimetabolis dan dihilangkan dengan cepat dari tubuh lebih baik untuk mengaturnya secara berlebih dengan infus yang berkala.
Chen dkk, (1934) menunjukkan bahwa natrium tiosulfat menghilangkan racun sianida sampai 3x dosis minimal yang mematikan (MLD), dosis tiosulfat yang berbeda secara i.p untuk tikus pada waktu yang berbeda setelah penyuntikkan sub lethal atau lethal dosis sianida (Schubert dan Brill, 1968). Ketika tiosulfat diberikan kepada tikus 5 menit setelah sianida, waktu setelah penyembuhan dari keracunan sianida sangat diperpendek, tikus diberi tioslufat 10 menit setelah sianida (ketika pencegahan oksidasi sitokrom hati maksimal) sembuh 5-10 menit kemudian sebagai pengganti 30-40 menit secara normal yang dibutuhkan tanpa perawatan.
c. Toksikologi
Penghilangan hasil sianida, tiosianat, dikeluarkan dalam air seni. Konsentrasi tiosianat normalnya 1-4 mg/l dalam plasma bukan perokok dan 3-12 mg/l pada perokok. Tiosianat plasma setengah hidup pada pasien dengan fungsi ginjal normal adalah 4 h (Blaschle & Melmon, 1980), tapi pada ginjal yang tidak normal ini secara jelas diperpanjang dan sehingga resiko keracunan pada para pasien meningkat (Schulz dkk., 1978). Tingkat tiosianat yang lebih dari 100 mg/l dianggap berkaitan dengan keracunan. Keracunan tiosianat dikenali dengan
lemahnya kekejangan otot, rasa muak, penyimpangan orientasi, sakit jiwa, gerak yang berlebihan, dan pingsan (Smith, 1973; Michenfelder & Tinker, 1977). Keracunan mematikan pada konsentrasi yang lebih besar dari 180 mg/l telah dilaporkan (Healy, 1931; Garvin, 1939; Russel & Stahl, 1942; Kessler & Hines, 1948; Domalski dkk., 1953). Haemodialysis dianjurkan sebagai sebuah cara yang efektif menghilangkan thicyanate (Marbury dkk., 1982). Dialysance yang berjumlah 82,8 ml/min (in vivo) dan 102,3 ml/min (in vitro) telah dicatat (Pahl & Vaziri, 1982). Sedikit diketahui tentang sifat pengikat protein tiosianat, dan haemoperfusion mungkin lebih efektif daripada haemodialisis.
Menurut NIOSH (1986) pemberian secara i.v dosis LD 50 pada tikus 250 mg/kg sedangkan pemberian secara i.v paling rendah mengeluarkan dosis yang mematikan (LDLO) pada anjing 3000 mg/kg (Dennis dan Feltchef, 1966). Ketika
anjing diberikan 3000 mg/kg Natrium tiosulfat pentahidrat secara i.v (Dennis dan Feltchef, 1966), efek berikut ini berkembang secara cepat. Metabolik asidosis hipoksemi, hipernatremia dan perubahan pada ECG dan dalam tekanan arteri dan vena. Dalam percobaan ini kenaikan cepat dan langsung pada konsentrasi serum natrium akan diharapkan karena isi natrium dalam natrium tiosulfat pentahidrat kira-kira 24 MEQ/3000 mg dan anjing yang bertahan terhadap suntikan menunjukkan tanda diuresis yang akan diperkirakan dari dosis osmotik besar yang dilakukan. Dianjurkan bahwa natrium tiosulfat pentahidrat (1500 mg/kg) diberikan secara i.v pada rata-rata konstan diatas 30 menit/periode ditahan dengan baik
Selama pelaksanaan SNP kronis infus simultan tiosulfat mungkin menunjukkan masalah karena akumulasi pembesaran plasma tiosianat dan bahaya hipofolaemia (Michen Felder dan Tinker, 1977). Fesey dkk. (1985) menganjurkan bahwa ini cukup untuk memberikan dosis bolus natrium tiosulfat jika hanya dosis SNP atau dosis rata-rata berlebihan. Disitu tampak tidak ada informasi yang cenderung pada teratogen dan mutagenesis natrium tiosulfat