2.4. Perjalanan Nyeri (Nociceptive Pathway)
2.4.1. Proses transduksi
19,27,28,29,
Proses dimana stimulus noxious diubah ke impuls elektrikal pada ujung nervus. Suatu stimuli kuat (noxion stimuli) seperti tekanan fisik kimia, suhu dirubah menjadi suatu aktifitas listrik yang akan diterima ujung-ujung saraf perifer (nerve ending) atau organ-organ tubuh (reseptor meisneri, merkel, corpusculum paccini,
golgi mazoni). Kerusakan jaringan karena trauma baik trauma pembedahan atau trauma lainnya menyebabkan sintesa prostaglandin, dimana prostaglandin inilah yang akan menyebabkan sensitisasi dari reseptor-reseptor nosiseptif dan dikeluarkan zat-zat mediator nyeri seperti histamin, serotonin yang akan menimbulkan sensasi nyeri. Keadaan ini dikenal sebagai sensitisasi perifer.
2.4.2. Proses transmisi 19,27,28,29,
Proses penyaluran impuls melalui saraf sensori sebagai lanjutan proses transduksi melalui serabut A-delta dan serabut C dari perifer ke medulla spinalis, dimana impuls tersebut mengalami modulasi sebelum diteruskan ke thalamus oleh tractus spinothalamicus dan sebagian ke traktus spinoretikularis. Traktus spinoretikularis terutama membawa rangsangan dari organ-organ yang lebih dalam dan visceral serta berhubungan dengan nyeri yang lebih difus dan melibatkan emosi. Selain itu juga serabut-serabut saraf disini mempunyai sinaps interneuron dengan saraf-saraf berdiameter besar dan bermielin. Selanjutnya impuls disalurkan ke thalamus dan somatosensoris di cortex cerebri dan dirasakan sebagai persepsi nyeri.
2.4.3. Proses modulasi
19,27,28,29,
Proses perubahan transmisi nyeri terjadi disusunan saraf pusat (medulla spinalis dan otak). Proses terjadinya interaksi antara sistem analgesik endogen yang dihasilkan oleh tubuh kita dengan input nyeri yang masuk ke kornu posterior medulla spinalis merupakan proses ascenden yang dikontrol oleh otak. Analgesik endogen (enkefalin, endorphin, serotonin, noradrenalin) dapat menekan impuls
nyeri pada kornu posterior medulla spinalis. Dimana kornu posterior sebagai pintu dapat terbuka dan tertutup untuk menyalurkan impuls nyeri untuk analgesik endogen tersebut. Inilah yang menyebabkan persepsi nyeri sangat subjektif pada setiap orang.
2.4.4. Persepsi 19,27,28,29,
Hasil akhir dari proses interaksi yang kompleks dari proses tranduksi, transmisi dan modulasi yang pada akhirnya akan menghasilkan suatu proses subjektif yang dikenal sebagai persepsi nyeri, yang diperkirakan terjadi pada thalamus dengan korteks sebagai diskriminasi dari sensorik
Gambar 2.1 Pain Pathway
2.5. Tramadol Hidrochloride
Tramadol Hidrochloride telah digunakan secara klinis di Jerman sejak 1970. Tramadol Hidrochloride adalah obat analgesi sintetik. Mekanisme pastinya tidak diketahui tetapi mirip dengan morpin. Seperti morpin, Tramadol Hidrochloride berikatan ke reseptor opioid di otak ,ini merupakan suatu yang penting untuk transmisi sensasi dari nyeri .
2.5.1. Farmakodinamik
Tramadol Hidrochloride adalah suatu analgesi sentral yang memiliki afinitas kuat terhadap mu reseptor dan memiliki afinitas yang lemah terhadap kappa dan delta reseptor.Tramadol meningkatkan fungsi dari spinal descending inhibitory pathway dengan menghambat reuptake neural dari norepinefrine dan 5- hydroxytryptamine (serotonin) dan merangsang pelepasan 5- hydroxytryptamine di presinap. Pada pasien dengan nyeri pasca operasi, pemberian tramadol secara iv atau i.m. memiliki keberhasilan yang hampir sama dengan meperidin. Analgesi dimulai dalam satu jam dan mencapai puncak dalam dua jam. Tramadol telah terbukti efektif pada beberapa eksperimen dan memiliki efek samping seperti mual, muntah,mulut kering. Tramadol telah berhasil dalam pengobatan nyeri pasca operasi pada dosis tertentu, baik secara intravena maupun intramuskular. Mual dan muntah adalah efek samping yang sering dilaporkan. Dua enantiomer dari rasemik tramadol secara komplementer meningkatkan efektivitas analgesi dan meningkatkan profil tolerabilitas dari tramadol. Pada beberapa studi perbandingan, pemberian tramadol parenteral dosis tertentu efektif untuk nyeri pasca operasi sedang sampai parah. Peristiwa-peristiwa buruk yang paling umum (sampai dengan 20-25%) adalah mual, pusing, mengantuk, berkeringat, muntah dan mulut kering. Yang penting, tidak seperti opioid lainnya, tramadol tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada parameter pernafasan atau jantung pada dosis yang telah dianjurkan pada orang dewasa.32
2.5.2. Farmakokinetik
Tramadol Hidrochloride memiliki bioavaibilitas 68 % dengan konsentrasi puncak serum dalm waktu 2 jam. Tramadol Hidrochloride memiliki waktu paruh 5- 8 jam dan di ekskresi melalui ginjal. Dosis yang di rekomendasisikan 2,5 mg/KgBB sampai 5 mg/KgBB tiap 4 – 6 jam per hari. Dosis maksimal yang direkomendasikan 400mg/KgBB.
2.6.
Gambar 2.2. Rumus bangun Tramadol hydrochloride
Klonidine
Klonidine adalah α2 adrenergik agonis yang diperkenalkan lebih dari dua decade sebagai obat anti hipertensi. Studi klinis telah menunjukkan bahwa Klonidine menurunkan pemakaian anestesi selama operasi dan meningkatkan analgesi setelah operasi. Klonidine dengan cepat dan hampir sepenuhnya terserap setelah pemberian dengan waktu max konsentrasi plasma 1,5-2 jam dan eliminasi dengan waktu paruh 8 jam sampai 12.
2.6.1.
33
Farmakodinamik
Klonidine dan agonis α 2 adrenergik lainnya bekerja dengan cara
melakukan aktivasi reseptor α pada dua sinaps yang lokasi,yaitu presinaptik dan
perifer (diluar SSP) yang jika dirangsang masing masing memberikan efek yang berbeda.34
Klonidine terutama bekerja pada sistem saraf pusat yang mengakibatkan berkurangnya pengaruh simpatis dan menurunnya tahanan perifer,tahanan vaskuler ginjal, denyut jantung dan tekanan darah. Yang penting adalah tidak adanya perubahan pada aliran darah ginjal dan kecepatan filtrasi glomerolus. Refleks postural yang normal tidak dipengaruhi, oleh karena itu gejala gejala ortostatiknya ringan dan jarang terjadi. Selama terapi jangka panjang, curah jantung akan kembali ke keadaan semula sedangkan tahanan perifer akan turun. Pada sebagian besar pasien yang diberikan klonidin akan terjadi penurunan denyut jantung , tetapi obat ini tidak mempengaruhi respon hemodinamik yang normal.35
Klonidine adalah agonis reseptor adrenergic α yang mempunyai afinitas
lebih besar terhadap α2 daripada α 1 dengan rasio seleksi α2 :α1 = 200:1. Struktur
agonis dari klonidin juga mengikat reseptor nonadrenergik lain yang dinyatakan sebagai reseptor klonidine, menghasilkan beberapa efek yang dianggap berasal
dari reseptor α2 adrenergik. Sehingga klonidine merupakan agonis α2 adrenergik
kerja langsung yang awalnya dikenal sebagai obat antihipertensi. Cara kerjanya
dengan merangsang reseptor α2 di otak yang akan menurunkan curah jantung dan
resistensi pembuluh darah perifer sehingga menurunkan tekanan darah.36
Klonidine mempunyai spesifisitas terhadap reseptor presinaptik α2 pada pusat vasomotor dibatang otak. Ikatan ini menurunkan kadar kalsium presinap dan menghambat pelepasan norepinefrin. Hasil akhirnya menurunkan tonus simpatetik. Selain itu lokus seruleus merupakan kelompok sel noradrenergic
terbesar di otak dan berperan penting untuk modulasi kesadaran dan tempat terbesar aksi hipnotik-sedatif dari agonis α2 adrenoreseptor dengan menstimulasi
α2 adrenoreseptor. Klonidine adalah analgesi yang bekerja sentral pada locus seruleus di brainstem dan di spinal cord. Sebagai non-opioid analgesi, klonidine sebagai analgesi tanpa efek samping opioid, seperti
2.6.2.
depresi pernafasan,mual dan muntah. klonidine juga memiliki efek sedasi, mengurangi salivasi, menurunkan kebutuhan anesthesi, stabilisasi haemodinamik.
Farmakokinetik
Formula klonidine C9H9C12N3 (N-2(2.6-dichlorophenyl)-4.5-dihydro- 1H-imidazol-2-amine) dengan masa molekul 230.093g/mol. Bioavailabilitas klonidine 75-95% dengan ikatan protein 20-40%. Waktu paruhnya 9-12 jam dengan ekskresi melalui urin.37,38
Gambar 2.3.Rumus bangun klonidine H N N NH Cl Cl
2.7. KerangkaTeori Tramadol • Afinitas kuat terhadap µ reseptor • Meningkatkan fungsi desending inhibitory pathway • Efek samping (+) Klonidin • Aktivasi α2 agonis • Meningkatkan pelepasan β Tramadol
Kerusakan jaringan, saraf perifer, inflamasi NYERI Transmisi Modulasi Persepsi Rangsangan Noksius Pembedahan Analgesik non preemtif Analgesik preemtif
2.8. Kerangka Konsep
VAS
Tramadol Tramadol
Klonidin
Nyeri pasca bedah
Analgesia
Pembedahan
Preemtif atau non Preemtif
BAB 3
METODOLOGI
3.1. Desain
Penelitian ini menggunakan desain uji klinis acak terkontrol secara tersamar ganda.